RO130546B1 - Unguent pentru tratamentul bolii hemoroidale - Google Patents

Description

Invenția se referă la un unguent pentru tratamentul bolii hemoroidale destinat în special tratării hemoroizilor interni, gradele I și II.

Patologia ano-perineală cuprinde afecțiuni cu o largă răspândire (adevărat caracter social), aparent banale, dar responsabile de suferințe importante și cu potențial de evoluție naturală spre complicații și sechele redutabile, chiar infirmizante.

Boala hemoroidală afectează deopotrivă ambele sexe, cu o ușoară predominanță pentru sexul masculin. Incidența maximă a bolii se înregistrează între 30...60 ani.

După cum se știe, mucoasa canalului anal este înconjurată de doi cilindri musculoși, plasați unul în celălalt. Primul cilindru - sfincterul intern - rezultă din îngroșarea și prelungirea inferioară a păturii musculare interne circulare netede a rectului; cilindrul extern este reprezentat de sfincterul extern, care este alcătuit tot din fibre musculare circulare, dar striate (fiind deci un mușchi voluntar) și conține fibrele mușchiului ridicător anal (puborectal) în porțiunea sa profundă, constituind în jos porțiunea superficială care înconjoară complet sfincterul intern și continuând cu porțiunea subcutanată, cea mai superficială, în raport direct cu orificiul anal.

Spațiul submucos este situat între mucoasa canalului anal și sfincterul intern, constituind spațiul în care se dezvoltă hemoroizii interni.

Circulația venoasă a canalului anal este reprezentată de plexuri venoase multianastomozate, submucoase, trans- și perisfincteriene, plexuri care realizează două fluxuri venoase, unul superior și altul inferior pectenului.

La nivelul plexului hemoroidal intern sau submucos, există în mod normal ectazii venoase denumite ampulele Duret și constituind „hemoroizii fiziologici, cu rol în etanșarea închiderii orificiului și canalului anal; aceste dilatații devin entitate patologică atunci când se manifestă clinic prin semne, simptome sau complicații.

Hemoroizii interni sunt cavități conținând sânge, de circa 2...15 mm diametru, delimitate de un endoteliu venos. La acest nivel se întâlnesc anastomoze arteriovenoase care determină apariția unor structuri de tip cavernos și anastomoze directe între vase și mucoasa canalului anal.

Aceste structuri vasculare sunt menținute în poziție prin intermediul ligamentului Parks și prin intermediul unor fibre musculoconjunctive care alcătuiesc un veritabil ligament suspensor conectat la mucoasa anală, la sfincterul intern și la stratul muscular longitudinal.

Țesutul hemoroidal (structuri vasculare-fibre musculoconjunctive) nu alcătuiește un inel continuu, fiind întrerupt pe alocuri de țesut conjunctiv și fiind aglomerat cu precădere în 3 zone principale: laterală stângă, dreaptă anterioară și dreaptă posterioară.

Rectul și canalul anal sunt irigate de 3 artere, între care există anastomoze extensive:

- rectală superioară, rectală medie și rectală inferioară.

Fluxul arterial din hemoroizii interni are origine esențială în submucoasă și provine din artera rectală superioară.

Hemoroizii interni drenează în:

- vena rectală superioară - tributară venei porte;

- vena rectală mijlocie - tributară venei cave inferioare.

Hemoroizii interni sunt deci anastomoze anatomice porto-cave, dar niciodată nu capătă semnificația altor anastomoze porto-cave în situațiile patologice.

Termenul de „hemoroizi provine din greaca veche (haima = sânge, rhoos = = scurgere), și deci s-ar traduce prin „pierdere de sânge, fiind legat de simptomul cel mai pregnant al acestei afecțiuni.

Clasic, hemoroizii au fost definiți ca dilatații varicoase ale venelor anorectale.

Sub influența diverșilor factori, se produce o alterare a structurii și troficității peretelui venos al plexurilor hemoroidale, ceea ce are ca și consecință transformarea dilatațiilor venoase fiziologice în dilatații patologice, ca număr, calibru și confluențe. Ca urmare, apar

RO 130546 Β1 perturbări în circulația locală, în principal staza venoasă care, pe de o parte agravează 1 secundar leziunile peretelui venos, accentuând ectaziile, iar pe de altă parte favorizează sângerările și trombozele cu determinarea consecutivă a semnelor și complicațiilor bolii 3 hemoroidale.

Factori responsabili de alterarea troficității peretelui venelor plexurilor hemoroidale 5 ar fi:

- inflamația locală (criptite, supurații) - prin favorizarea unui proces cronic de flebită 7 care alterează fibrele colagene și elastice, conducând la apariția flebectaziilor;

- factorul endocrin - sarcina determină apariția hemoroizilor, inhibând temporar 9 hipofiza posterioară, al cărei hormon ar avea un rol în menținerea tonusului venos, alături de acțiunea de „slăbire a țesuturilor conjunctive pelvine indusă de acțiunea relaxinei (hor- 11 mon produs în timpul sarcinii, în scopul obținerii laxității tisulare pelvine care pregătește nașterea); 13

- factorul genetic - poate determina constituțional, familial și chiar rasial apariția hemoroizilor prin displazie venoasă, ceea ce explică asocierea cu varicele, varicocelul, 15 piciorul plat, herniile și agregarea bolii hemoroidale în unele familii.

Pe de altă parte, staza venoasă locală poate fi întreținută și agravată de o serie de 17 factori care îngreunează circulația de întoarcere:

- ortostatismul prelungit;19

- sedentarismul;

- efortul fizic;21

- absența valvulelor venoase la acest nivel;

- defecațiile dificile;23

- sarcina;

- compresiuni asupra circulației de întoarcere (tumori rectale și pelvine, hipertensiune 25 portală etc.);

- colopatii inflamatorii și infecțioase.27

Deși sursa hemoragiei din boala hemoroidală ar trebui să fie venoasă, în realitate sângele pierdut este de regulă roșu-deschis cu caracter de sânge arterial, bine oxigenat, și 29 are ca sursă rețeaua arteriolo-capilară submucoasă, alterată de fenomenele inflamatorii locale, staza venoasă, microtraumatismele locale determinate de emisia fecalelor sau de 31 iritațiile chimice prin ingestia de alcool și condimente.

Dilatațiile fiziologice hemoroidale interne sunt fixate și menținute în poziție printr-un 33 țesut musculo-fibro-elastic care are tendința să degenereze cu vârsta.

Evoluția naturală a bolii hemoroidale cuprinde perioade intermitente de „liniște și 35 perioade în care simptomatologia caracteristică este prezentă și poate fi explicată prin supraadăugarea ocazională a fenomenelor inflamatorii. 37

Nu există o teorie unică ce ar putea explica esența transformării hemoroizilor fiziologici în patologici. Totuși, procesul de degradare al ligamentului suspensor este considerat 39 actualmente premiza esențială a apariției și dezvoltării bolii hemoroidale, ceilalți factori contribuind la agravarea continuă sau intermitentă a leziunilor degenerative și la apariția 41 simptomelor.

Pe aceste considerente se bazează tratamentele instrumentale, nechirurgicale, al 43 căror scop nu este îndepărtarea obligatorie a maselor hemoroidale, ci o refixare a acestora în poziție fiziologică. 45

Etiologic, hemoroizii pot fi împărțiți în:

- simptomatici - expresia unei hiperpresiuni în sistemul port sau în micul bazin; 47

- idiopatici - expresia terenului hemoroidal descris.

RO 130546 Β1

Clinic, hemoroizii se clasifică în:

- sângerânzi;

- procidenți (prolabați);

- dureroși;

- cu scurgeri (seroase sau purulente).

Anatomoclinic, hemoroizii se împart în:

- interni - submucoși sau suprasfincterieni, dezvoltați pe seama plexului hemoroidal superior, care constituie sediul principal al bolii și care, în funcție de importanța dezvoltării lor și a prolabării transanale, pot fi de grade diferite, de la I la IV;

- externi - subcutanați sau infrasfincterieni, dezvoltați din plexul hemoroidal inferior, mult mai rari și contestați astăzi de majoritatea autorilor.

Boala hemoroidală (termen identic cu cel de „hemoroizi interni) se manifestă în general prin 5 simptome: sângerare, durere, prolaps, scurgeri, prurit, analizate în capitolul consacrat.

Sângerarea este tipic provocată de defecație, urmând acesteia sub forma unei cantități variabile de sânge roșu aprins, care învelește dar nu se amestecă cu scaunul. 10% dintre pacienții cu hemoroizi nu prezintă niciun simptom; hemoroizii nu sunt în general atât de periculoși încât, prin sângerare, să amenințe viața (decât în cazuri excepționale).

Durerea: în general, exceptând crizele, hemoroizii interni nu sunt dureroși, cel mult poate apărea o senzație de disconfort pe parcursul prolapsului; apariția durerii în afara crizelor evocă cel mai adesea o asociere patologică (fisură anală, abces).

Prolapsul: întâlnit la 50% dintre pacienți, este urmare a alunecării masei hemoroidale voluminoase spre orificiul anal și exterior, prin submucoasa laxă și decolată de mucoasă.

Deși nu există nici o corelație anatomo-clinică între gradul afecțiunii și severitatea simptomelor, în scop didactic, pentru o mai adecvată opțiune terapeutică, hemoroizii interni au fost clasificați în 4 grade de boală:

- gradul I: neprocidenți;

- gradul II: procidenți și spontan reductibili;

- gradul III: procidenți, dar reductibili numai manual;

- gradul IV: procidenți nereductibili.

în gradele III și IV se pot constata din cauza contactului cu lenjeria congestii ale mucoasei acoperitoare, exulcerații sângerânde sau secretânde, alternând cu zonele de cheratinizare.

în prolapsul anal hemoroidal (gradul IV), se vizualizează tumoretă cu pliurile mucoasei orientate radial, ceea ce o diferențiază de prolapsul anorectal adevărat în care aceste pliuri au orientare circumferențială.

Scurgerile și pruritul sunt expresia inflamației mucoasei anale (scurgeri seroase) și consecința hipersecreției glandulare, care poate deveni purulentă în cazul suprainfectării.

Umiditatea permanentă a tegumentelor perianale sporesc iritația pielii și eczematizările care vor genera pruritul.

în ceea ce privește localizarea hemoroizilor, cele trei localizări principale clasice și-au pierdut actualitatea, întrucât studiile moderne au demonstrat că hemoroizii interni apar întotdeauna circular, după cum sunt dispuse crestele Duret la nivelul ampulelor Morgagni din care provin.

Hemoroizii externi pot cauza simptome în două situații:

- trombozele hemoroidale externe (situație extrem de frecventă), care constau în apariția unor tumefacții dureroase nereductibile, albastre-violacee, localizate pe marginea orificiului anal și acoperite de tegumente. Evoluția spontană este spre resorbția cheagului

RO 130546 Β1 după 7...14 zile. Hemoroizii „externi sunt în general contestați ca fiind de sine stătători, 1 aceste tromboze reprezentând în accepțiunea modernă hematoame post-traumatice (constipație, efort fizic), ca expresie a „decompensării defapt a hemoroizilor interni (fig. 10); 3

- mariștele hemoroidale - pliuri tegumentare rămase sechelar după resorbția chea- gurilor, de la nivelul trombozelor hemoroidale, nu sunt simptomatice și nu reprezintă o modi- 5 ficare patologică, ci cel mult o sechelă inestetică, exceptând situațiile când sunt voluminoase, dureroase, sau împiedică igiena locală. Ί

Diagnosticul de boală hemoroidală este întotdeauna un diagnostic evident și simplu, care nu necesită mijloace sofisticate. Mai importantă este însă eliminarea bine motivată a 9 unor concomitente posibile, uneori mult mai grave, cu simptomatologie superpozabilă (cancer, rectocolită etc.). 11

Hemoroizii externi nu intră in discuție, în afara trombozei sau a sechelelor „inestetice.

Hemoroizii simptomatici sunt astăzi negați ca entitate și considerați coincidențe 13 întâmplătoare și abordați terapeutic în contextul patologiei asociate.

Evolutiv, hemoroizii interni parcurg în timp o serie de stadii, încadrate în cele 4 grade. 15 Pe acest fond se pot grefa pusee hemoroidale congestive, dureroase, care se pot repeta, evoluția fiind agravată fie de fenomene septice, fie de anemie sau de fenomene psihice 17 (neurastenie, anxietate etc.).

- tromboflebita suprahemoroidală - reprezintă localizarea fenomenelor tromboflebitice19 pe ramurile aferente ale plexului venos submucos, extensie a trombozei hemoroidale obișnuite.21

Complicațiile hemoragice - sunt reprezentate de anemia feriprivă, rar severă; în cazurile cu sângerări rare nu se constată răspuns sistemic.23

Complicațiile supurative - sub forma supurațiilor anale și perianale, reprezintă propagarea unei infecții de la hemoroizii supurați.25

Alte complicații pot fi - pseudopolipi hemoroidali, fisura anală, tulburări psihice. Actualmente, tratamentul chirurgical nu-și mai găsește locul în terapia maladiei hemoroidale, 27 decât în cazurile de eșec ale tratamentului medical și instrumental.

Scopul tratamentului este de a influența mobilizarea hemoroizilor și fragilizarea 29 mucoasei, și nu de a îndepărta în orice caz dilatațiile venoase respective.

Evitarea sedentarismului, a condimentelor, alcoolului poate reduce acțiunea factorilor 31 favorizanți.

Scopul tratamentului instrumental este cuparea simptomatologiei prin: 33

- îndepărtarea celei mai mari părți a masei hemoroidale;

- menținerea unor suficiente dilatații venoase pentru a putea asigura continența anală 35 perfectă, și

- fixarea acestor dilatații venoase pentru a împiedica prolapsul și recurențele. 37

Pornind de la o serie de dezavantaje și complicații ale intervențiilor chirurgicale, au fost imaginate un număr important de asemenea metode capabile să atingă aceste 39 deziderate.

Toate aceste metode sunt considerate non-operatorii și trebuie să reprezinte prima 41 linie de tratament pentru toți hemoroizii neresponsivi la tratamentul conservator. Efectul comun al acestor metode este de a produce o arie limitată de scleroză la apexul masei 43 mobile a țesutului hemoroidal, rezultând prin vindecarea cicatriceală a acestei arii, adeziunea mucoasei și submucoasei la pătura musculară profundă. 45

Scopul nu este așadar de a distruge hemoroidul, ci mai ales de a-l repoziționa în interiorul canalului anal, prin reducerea sa în dimensiune și atașarea lui la perete printr-o cică- 47 trice fibroasă.

RO 130546 Β1

Aceste metode rezolvă cauzele simptomelor, hemoroizii reluându-și rolul lorfiziologic, oferind protecție împotriva agresiunilor mecanice și asigurând continența de finețe a gazelor.

în prezent sunt utilizate:

- ligatura cu benzi elastice („rubber bând ligation);

- fotocoagularea în infraroșu sau fotocoagularea (cu laser);

- scleroterapia; crioterapia;

- ligatura arterială hemoroidală (HAL = hemorrhoidal arterial ligation);

- hemoroidoliza galvanică;

- diatermocoagularea monopolară sau bipolară.

în toate aceste procedee, secționarea, disecția, hemostaza, se pot efectua cu bisturiul clasic, cel electric, cu ultrasunete, cu radiofrecvență sau cu laserul. Toate aceste procedee comportă posibilitatea de apariție a unor complicații specifice anestezice și chirurgicale și a unor sechele postoperatorii, uneori redutabile sau infirmizante, cu o mare rată de recidivă.

Aceste considerente au condus la ideea abandonării lor, mai ales în condițiile dezvoltării tehnicilor instrumentale.

Tratamentul medicamentos este indicat uneori în cazul hemoroizilor de gradul I sau II, cu manifestări intermitente, la pacienți cu stare generală alterată, consecutiv altor afecțiuni concomitente și mai ales în tratamentul crizelor tromboflebitice în cursul cărora tratamentele agresive sunt de regulă proscrise.

Este de fapt un tratament simptomatic, asigurând atenuarea sau dispariția temporară a simptomelor până la tratamentul curativ (non-operator sau chirugical) la care tot se va recurge, dat fiind evoluția inexorabilă a bolii.

Există un foarte mare număr de agenți topici, alcătuiți din variate combinații de agenți antiinflamatori (cortizon), anestezice locale, lubrefianți, derivați „vasculotrofici etc.

Agenții topici acționează însă în principal prin lubrefierea canalului anal, facilitând evacuarea fecalelor. Au avantajul de a fi aplicați la locul suferinței, ceea ce creează un oarecare confort psihic pacienților. în fapt, nu există niciun studiu serios care să demonstreze eficacitatea lor. Mai mult, cremele și unguentele produc, mai ales în cazul uzului îndelungat, dermatite alergice, iar supozitoarele par chiar ilogice, întrucât acționează intrarectal și pot microtraumatiza canalul anal în momentul introducerii.

Venotroficele - derivații flavonoizi reprezintă singurul tratament medicamentos cu acțiune dovedită în boala hemoroidală. Derivații flavonoizi scad fragilitatea capilară și au un efect antiinflamator, împiedicând adeziunea leucocitelor, măresc tonusul venos și activează microcirculația.

în criza hemoroidală, aceștia reprezintă opțiunea terapeutică principală. Pe termen lung însă, nu constituie un tratament etiologic al acestei afecțiuni, putând doar să prevină sau să rărească eventuala recurență tromboflebitică. Cel mai utilizat preparat este Detralexul.

în documentul CA 1133831 se prezintă o compoziție împotriva paradontozei dentare și a haliotisului, incluzând carbonat de calciu, betel, ghimbir, piper, sare, mirobalan și camfor, iar în documentul RU 2137464 C1 se prezintă o pastă de dinți cu efect de combatere a gingivitei, inflamațiilor, și de stimulare a proceselor trofice și regenerative, care are în compoziție semințe de muștar, metilsalicilat, sare marină, carbonat de calciu, glicerină, timol, camfor și mentol. De asemenea, în documentul WO 9605797 A se prezintă un unguent pentru piele cu proprietăți nutriente și protective, pe bază de grăsime (30...70%) care mai include: vitamina A, acid salicilic, camfor 2...4%, acid aminobutiric, dopamină, pancreatină, acid ascorbic, pantotenat de calciu, vitamina D2 și apă.

RO 130546 Β1

Este cunoscut în terapeutică de peste 100 de ani produsul Vicks® VapoRub. Conform 1 Wikipedia - Vicks VaporRub, în compoziția produsului intră trei ingredienți activi: camfor4,7% (terpenoid cu efect antitusiv și analgezic topic), eucaliptol 1,2% (terpenoid cu efect antitusiv) 3 si mentol 2,6% (antitusiv și analgezic topic), alături de numeroși ingredienții inactivi: ulei din frunze de cedru, ulei de nucșoară, vaselină, timol și ulei de terebentină. 5

Conform indicațiilor de pe eticheta produsului, acesta este un unguent cu aplicare topică, mentolat, indicat pentru aplicare pe piept, spate și gât pentru suprimarea tusei în Ί răceli (antitusiv), precum și pentru aplicare asupra mușchilor și articulațiilor pentru ameliorarea durerilor minore. Conform atenționării de pe eticheta produsului, acesta trebuie utilizat 9 doar pentru uz extern; contactul cu ochii trebuie evitat. Nu se folosește oral, prin aplicare pe bandaje strânse, în nări, pe răni sau pe piele deteriorată. 11

Sunt cunoscute utilizări diferite ale produsului de către pacienți, printre altele, pentru a trata înțepăturile de țânțari, pentru a ameliora temporar simptomele cauzate de hemoroizi 13 etc. Trebuie precizat că produsul Vicks® VapoRub nu are aceste utilizări înscrise pe eticheta produsului. Conform articolului „Vicks Vapor Rub for Hemorrhoids, care se regăsește la 15 adresa de internet http://book-med.info/hemorrhoids/12713, există o opinie clară privind utilizarea Vicks doar pentru hemoroizi externi, și anume că dacă hemoroizii externi nu prezintă 17 leziuni, atunci Vicks va funcționa foarte bine și foarte repede în ameliorarea durerii și reducerea inflamației. în cazul contrar, al hemoroizilor externi lezionați, pacientul va resimți 19 o senzație de arsură intensă care-l va determina să nu mai dorească să utilizeze un astfel de preparat. Prin urmare, dezavantajul acestui produs este că nu poate fi utilizat în trata- 21 mentul hemoroizilor interni sau al hemoroizilor externi însoțiți de leziuni, datorită efectelor secundare deosebit de intense și neplăcute. El poate fi utilizat doar pentru a ameliora 23 temporar simptomele cauzate de hemoroizii externi fără leziuni.

în documentul JPS 56164112 A se descrie o compoziție farmaceutică sub formă de 25 unguent pentru tratarea hemoroizilor, ce combină uleiul de eucalipt cu rezorcina, alături de vaselina albă, ulei de măsline, parafină lichidă și parafină solidă. 27 în documentul US 4626433 A se descrie un unguent pentru oprirea sângerării, durerii și mâncărimii cauzate de hemoroizii interni și externi, ce conține în combinație sulfatul de 29 potasiu și aluminiu, și uleiul de in, alături de ulei de camfor, mentol și vaselină pură, de preferință 17% sulfat de potasiu și aluminiu, 14% ulei de in, 8% ulei de camfor, 9% mentol 31 natural și 52% vaselina pură, precum și procedeul de obținere al acestuia.

în documentul JP 2005075755 se prezintă un plasture cu efect antiinflamator și anal- 33 gezic, care conține 5...50% un preparat din medicina tradițională chineză „unguentul Ziyun în combinație cu un compus cu efect antiinflamator care este selectat dintre indometacin, 35 ketoprofen, flurbiprofen, mentol, camfor etc. Produsul poate fi utilizat printre altele în tratamentul hemoroizilor. Datorită complexității sale, produsul descris necesită un procedeu 37 specific și complex de obținere.

în documentul CN 1301539 se descrie un produs constituit dintr-un extract biologic 39 obținut din melc de râu injectat cu borneol și utilizat pentru tratarea hemoroizilor. Componentele active utilizate, extract biologic/borneol, se potențează reciproc pentru a se 41 obține efectul scontat în tratarea hemoroizilor.

în documentul WO 2014032108 se descriu compoziții farmaceutice cu eliberare 43 întârziată cu bisoxantina sau sarea acetat a acesteia, utilizate pentru ameliorarea, tratarea sau prevenirea constipației. Compozițiile complexe descrise pot conține, printre altele săruri 45 solubile în apă (poate fi o sare a camforului, aceasta fiind selectată dintr-o listă extinsă de compuși care pot fi aleși), și un agent de neutralizare a acidității (poate fi carbonatul de 47 calciu, acesta fiind selectat dintr-o listă extinsă de compuși care pot fi aleși).

RO 130546 Β1

Ί

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în obținerea unui unguent eficace de tratament al bolii hemoroidale, împotriva hemoroizilor interni, care să evite necesitatea unor intervenții chirurgicale pe termen lung, dar care să fie ieftin, accesibil ca preț.

Unguentul conform invenției pentru tratamentul bolii hemoroidale, destinat în special tratării hemoroizilor interni, gradele I și II, rezolvă această problemă tehnică prin aceea că are în compoziție, în procente de greutate, 38...44% adeps suillus (axungia), 18...23% lanolină, 18...23% vaselină albă, 2...3% camfor; 7...12% carbonat de calciu, 0,2...0,5% ulei de eucalipt, 1,5...2% etanol (alcool etilic) și 0,1...0,5% conservant uzual.

Componentele active ale acestuia, camforul și uleiul de eucalipt, în asociere cu carbonatul de calciu și cu constituenții bazei de unguent ce le înglobează, axungia, lanolină și vaselina albă, în procentele declarate, își potențează reciproc efectele, producând surprinzător, prin sinergism, un efect final cel puțin echivalent cu al produselor cunoscute, darfără a avea efecte secundare nedorite. Unguentul, conform invenției, nu conține mentol.

Unguentul conform invenției prezintă avantajul că elimină necesitatea intervențiilor chirurgicale în tratarea bolii hemoroidale, prin eficiența sa, și este ușor de administrat, bine tolerat de pacienți, fără reacții adverse, având o bună eficacitate în toate formele bolii hemoroidale.

Proiectul de realizare și testare a unguentului a fost structurat pe două faze, (tabelul 1):

- o fază de concepere;

- o fază de testare a noului produs, (testarea efectuându-se la Facultatea de Medicină și Farmacie din cadrul Universității Dunărea de Jos, Galați).

Tabelul 1

Faze de proiect

Nr. crt.	Denumirea fazei
Faza I	Caracterizarea biochimică, microbiologică și funcțională a produsului:
	CAMFORUL: este o substanță din grupul terpenelor obținută din rășina copacului Cinnamomum Camphora. Acesta are acțiune antipruriginoasă; antimicrobiană; antiinflamatorie și analgezică, și, nu în ultimul rând, stimulează circulația sangvină. CARBONATUL DE CALCIU: derivat de calciu cu efect trofic asupra pereților vaselor venoase; mărește tonicitatea peretelui venos ducând la retracția dilatărilor venoase. ADEPS SUILLUS (AXUNGIA): aceasta se absoarbe într-un procent foarte mic, formând un strat protector la nivelul peretelui vasului care reduce activitatea traumatică și facilitează efectul celorlalte componente la acest nivel. ULEIUL DE EUCALIPT: este o substanță din grupul terpenelor. Acesta are acțiune antiinflamatorie și analgezică, atunci când este aplicat local.
Faza II	Selectarea lotului de pacienți. Evaluarea clinică a pacienților. Evaluarea paraclinică a pacienților, în vederea excluderii unor eventuale patologii determinate sau favorizante a bolii hemoroidale.
Aplicarea tratamentului.
Monitorizarea pacienților, subiectiv și obiectiv, după tratament.
Predarea rezultatelor.

Compoziția procentuală a unguentului, stabilită, este prezentată în tabelul 2 de mai jos:

RO 130546 Β1

Tabelul 2 1

Compoziția procentuală a unguentului: limite procentuale și exemplu de realizare

Denumirea materiei prime	Cantitatea: x g/100 g ung.	Exemplu de realizare: Cantitatea: y g /1 OOg ung.
Camfor	(2...3)	2,5
Carbonat de calciu	(7...12)	10
Lanolină	(18...23)	21,3
Vaselină albă	(18...23)	21,3
Adeps suillus (Axungia)	(38...44)	42,6
Ulei de eucalipt	(0,2...0,5)	0,3
Etanol (alcool etilic)	(1,5...2)	1,8
Conservant uzual	(0,1...0,5)	0,2

Procedeul de obținere al unguentului conform invenției este unul clasic, cunoscut specialistului în domeniu. 15 în principiu, componentele bazei de unguent se amestecă, seîncălzesc și se omogenizează. Apoi se încorporează pe rând celelalte ingrediente ale compoziției, cu omogenizare 17 după fiecare adăugare a unui constituent al compoziției. Camforul se adaugă compoziției după dizolvarea acestuia în etanol. 19

Camforul utilizat reprezintă o masă cristalină, translucidă sau pulbere cristalină albă, cu miros caracteristic și gust iute la început, puțin amar, apoi răcoritor.21

La temperatura camerei se volatilizează. Arde cu flacără fuliginoasă, fără a lăsa reziduu. Se pulverizează ușor în prezența alcoolului, cloroformului sau eterului.23

Este foarte ușor solubil în alcool, cloroform, eter și ulei de terebentină, ușor solubil în parafină lichidă, uleiuri grase și în uleiuri volatile, greu solubil în apă (ușor solubil în apă25 încălzită la 80°C), insolubil în glicerol.

în scop medical, camforul este folosit ca topic local în combaterea pruritului și ca 27 agent antimicrobian, fiind deja cuprins în multe produse și sub diferite compoziții chimice brevetate.29

Uleiul de Eucalipt (eucaliptolul) este un compus organic natural, în formă lichidă, incolor. Este un eter ciclic și un monoterpenoid. Se găsește în laur camfor, frunze de dafin, 31 arbore de ceai, pelin, busuioc, rozmarin, salvie, cannabis sativa și alte frunze de plante aromatice. 33

Uleiul de eucalipt cu o puritate 99,6...99,8% poate fi obținut în cantități mari prin distilarea fracționată a uleiului de eucalipt. Eucaliptolul are un miros proaspăt - camfor, cât 35 și un gust picant, răcoritor. Este insolubil în apă, dar miscibil cu eter, etanol și cloroform.

Datorită aromei sale și a gustului plăcut, este folosit în arome, parfumuri și produse 37 cosmetice. Uleiul de eucaliptol este folosit ca aromă (în concentrații mici - 0,002%), în diverse produse, inclusiv produse de patiserie, produse de cofetărie, produse din carne și băuturi. 39

Cu toate că poate fi folosit și în medicină, ca ingredient în doze foarte mici, acesta este toxic dacă este ingerat în doze mai mari decât cele normale; în doze mari, poate deveni periculos 41 prin ingestie, în contactul cu pielea sau prin inhalare, putând avea efecte grave asupra comportamentului, ale tractului respirator și ale sistemului nervos. în doze mari, pacienții pot 43 prezenta cefalee, afectarea stării generale, obstrucție și secreție nazală. Dini 994, se folosește și ca aditiv pentru țigări. De asemenea, este un ingredient în multe mărci de apă de gură și 45 antitusive. Eucaliptolul este folosit ca insecticid și alifie împotriva insectelor.

RO 130546 Β1

Studii recente din anii 2000-2004 au arătat că eucaliptolul este util în inhibarea hipersecreției de mucus din astm, în suprimarea producția acidului arahidonic, în suprimarea transformării citokinelorîn monocite umane, pentru tratarea rinosinuzitei nepurulente. într-un studiu din 2002, s-a demonstrat că distruge celulele leucemice din două linii de celule de cultură.

Un studiu din 2000 a constatat că eucaliptolul reduce inflamația și durerea, atunci când este aplicat local.

Carbonatul de calciu este o substanță comună, răspândită în natură sub formă de minerale: calcit, aragonit, vaterit, și în organisme - în oase, dinți, cochilii, corali și crusta crustaceelor; în roci se află sub formă de calcar, unde este aproape în stare pură și varianta dolomiților, care sunt un amestec de calciu și magneziu.

Se găsește în roci în toate colțurile lumii, și este principala componentă de cochilii de organisme marine, melci, mingi de cărbune, perle și coji de ouă. Carbonatul de calciu este ingredientul activ din varul agricol și este creat atunci când ionii de Ca din apa dură reacționează cu ionii carbonatului de calciu.

Carbonatul de calciu conține cel puțin 98,5% și cel mult 100,5% CaCO₃.

Este folosit sub formă de pulbere fină, microcristalină albă, fără miros și fără gust.

Acesta este de obicei folosit ca medicament, ca un supliment de calciu sau ca un antiacid, în tratamentul osteoporozei, ca agent de umplere în industria farmaceutică etc. Poate fi folosit ca liant de fosfat pentru tratamentul hiperfosfatemiei (în principal la pacienții cu insuficiență renală cronică). De asemenea, este utilizat în industria farmaceutică ca o umplutură inertă pentru tablete și alte produse farmaceutice. Carbonatul de calciu este utilizat și în producția de pastă de dinți. în industria alimentară este folosit ca regulator de aciditate, agent antiaglomerant, stabilizator, colorant, sau ca agent de întărire în multe conserve sau produse vegetale îmbuteliate.

Excesul de calciu din suplimentele alimentare, precum și dietele bogate în calciu, pot provoca sindromul laptelui alcalin, cu o toxicitate gravă, care poate fi fatal. Aportul de calciu excesiv poate duce la hipercalcemie, complicație manifestată prin vărsături, dureri abdominale și status mental alterat.

Carbonatul de calciu are efect trofic asupra pereților vaselor venoase, mărește tonicitatea peretelui venos, ducând la refracția dilatărilor venoase.

Conservantul uzual poate fi ușor ales de specialistul în domeniu, pe baza cunoștințelor generale despre conservanții utilizați în compoziția unguentelorfarmaceutice cu aplicare topică pe mucoase sau epidema lezionată, aceștia fiind conservanți fără efect iritant la aplicarea pe zonele vizate.

Spre exemplu, specialistul în domeniu ar putea alege un conservant sau un amestec de conservanți accesibili comercial din clasa parabenilor.

Parabenii, esteri ai acidului p-hidroxibenzoic, se utilizează singuri sau în asociere, pentru a-și exercita efectul asupra fungilor, drojdiilor, ciupercilor, dar și asupra bacteriilor. Ca agenți conservanți antimicrobieni, parabenii au fost propuși pentru medicamente și alimente încă din 1900, ei au peste 100 de ani de utilizare și s-au dovedit a fi agenți antimicrobieni foarte eficace. Parabenii pot avea acțiuni biologice multiple. Acești conservanți antimicrobieni prezintă multe dintre criteriile unui conservant ideal, cum ar fi spectrul larg de acțiune, siguranță de utilizare: sunt relativ neiritanți, nesensibilizanți, cu toxicitate scăzută, sunt stabili la un domeniu larg de pH = 4...8 (după alți autori, 7...9) Principalii esteri ai acidului phidroxibenzoic utilizați sunt: metil-, etil-, propil- și butii parabenul. Parabenii sunt stabili în aer, rezistenți la hidroliză în apă (rece și caldă) și în soluții acide.

RO 130546 Β1

Studiul clinic1

Studiul clinic s-a făcut pe un lot de pacienți diagnosticați cu boală hemoroidală, 36 de persoane, pe o perioadă de 90 de zile (01.02.2013...01.05.2013).3

Testele medicale pentru monitorizarea pacienților incluși în studiu, efectuate la începerea studiului clinic, în vederea aprecierii stării de sănătate generală, au fost:5

- Hemoleucogramă; VSH; GGT, TGO, TGP, Ecografie abdominală;

- vârsta medie a fost de 46,8 ani, cu o preponderență bolii hemoroidale între 40 și 7 ani (21 de cazuri reprezentând 58,33%), cu un vârf de incidență pentru decada de vârstă

50...60 ani (11 cazuri, reprezentând 30,55%);9

- incidența pe sexe a arătat o preponderență a sexului feminin, cu 25 din 36 de cazuri, reprezentând un procent de 69,45 %, în timp ce sexul masculin a reprezentat un11 procent de doar 30,55%, adică doar 11 persoane de sex masculin;

- din cei 36 de pacienți, un număr de 27 de pacienți prezentau recidive ale bolii hemo- 13 roidale (75%), în timp ce doar 9 pacienți nu prezentau antecedente hemoroidale, fiind prima manifestare a bolii (25%), evidențiind caracterul cronic și recidivant al bolii, cunoscută fiind 15 evoluția bolii hemoroidale prin pusee de acutizare.

- un număr de 19 pacienți (52,78%) au prezentat antecedente heredo-colaterale, 17 constatându-se că persoanele mai tinere prezentau preponderent antecedente familiale;

- simptomul preponderent a fost durerea (72,22%), urmat de pruritul anal - 22 pacienți 19 (61,11%), de rectoragii - 22 pacienți (61,11%) și de prezența anusului umed - 12 pacienți (33,33%); 21

- s-a constatat că în momentul primei examinări, pre-terapeutică, cei mai mulți pacienți aveau hemoroizi de gradul II - 26 de pacienți (72,22%), urmați de cei cu hemoroizi 23 de gradul I - 6 pacienți (16,66%) și de cei cu hemoroizi de gradul III - 4 pacienți (11,12%);

- referitor la rezultatele terapeutice, conform celor declarate de pacienți, a reieșit că 25 88,46% au raportat atenuarea semnificativă a durerilor până la dispariția completă a acestora, 72,22% au raportat diminuarea până la atenuarea pruritului, 88,88% dintre pacienții 27 care prezentau inflamația acută a bolii hemoroidale au raportat diminuarea semnificativă a tumefacției și a durerilor locale, iar 50% dintre pacienții care prezentau rectoragii au raportat 29 oprirea sângerărilor;

- tratamentul a fost considerat eficient de 35 de pacienți (97,22%), constatând dimi- 31 nuarea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții, în timp ce doar un singur pacient, cu hemoroizi interni de gradul III asociat cu hemoroizi externi, pacient greu compliant, a susținut 33 că tratamentul este ineficace (2,78%);

- niciun pacient nu a prezentat reacții adverse sau intoleranță la produs; 35

- nu au reieșit eventuale contraindicații, singura contraindicație dedusă fiind reprezentată de intoleranța pacientului față de unul dintre constituenții produsului; 37

- un număr de 26 de pacienți (72,22%) au prezentat remisia graduală a bolii, 7 pacienți (19,44%) au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomatologiei, necesitând 39 un tratament îndelungat, și doar 3 pacienți (8,34%) au fost staționari.

Produsul se adresează tuturor gradelor bolii hemoroidale, obținându-se rezultate 41 favorabile indiferent de gradul acesteia.

Claims (2)

1. 3 Unguent pentru tratamentul bolii hemoroidale, pe bază de grăsime animală, destinat în special tratării hemoroizilor interni de gradul I și II, caracterizat prin aceea că are în
2. 5 compoziție, în procente de greutate, 38...44% Adeps suillus (axungia), 18...23% lanolină,

   18...23% vaselină albă, 2...3% camfor; 7...12% carbonat de calciu, 0,2...0,5% ulei de

   Ί eucalipt, 1,5...2% etanol (alcool etilic) și 0,1 ...0,5% conservant acceptabil farmaceutic.