JPWO2003004003A1 - ソフトカプセル剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、カプセル皮膜の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも低いことを特徴とするソフトカプセル剤及びその製造法を提供するものである。本発明によれば、幅広い水分活性を有する薬物等の有効成分をそのままソフトカプセル化でき、薬物等の性状や安定性、更には服用感又は食感を損なうことのないソフトカプセル剤を提供することができる。
Description
技術分野
本発明は、高い水分活性値を有する溶液を充填可能なソフトカプセル剤に関する。
背景技術
従来、ソフトカプセルの皮膜はゼラチンを主成分としてグリセリン等の可塑剤を添加したものが一般に用いられている。このような水溶性高分子を皮膜とするカプセルに薬物等の水溶液を充填すると、従来の技術では皮膜に水分が移行して皮膜が膨潤又は溶解するため製品として流通に耐え難い。
このため、水溶性薬物や動植物の水性エキス等をソフトカプセル化するための技術が種々検討されてきた。例えば、薬物水溶液を賦形剤等に吸着させて粉末化し、親油性物質に懸濁させて充填する方法、具体的には水溶液薬物に界面活性剤を加えて酢酸トコフェロール等の親油成分と均一に混合した溶液を充填する方法（特開昭６２−６７０２０号公報、特開平５−３１０５６６号公報）、水分を含有した植物エキス等を脂肪酸グリセライドで乳化させて充填する方法（特開昭５２−３５１７８号公報）、パンテチン等の水溶液薬物をポリエチレングリコール等の水溶性高分子を加えて高稠な溶液として充填する方法（特開昭５６−３０９１５号公報）、或いはゼラチン皮膜に耐水性を持たせるためにゼラチンシートと多糖類シートを積層した積層膜ソフトカプセルとする方法（特開昭６３−１６４８５８号公報）、ゼラチンとアルギン酸からなる皮膜でカプセル化した後、塩化カルシウム溶液に漬けてカプセル表面に耐酸性の皮膜を付与する方法（特開平１−３１３４２１号公報）、内容物の水分を保持するために多量の食物繊維を加えてペースト状にして充填する方法（特開２０００−３４４６６１号公報）が報告されている。
しかしながら、これらはいずれもカプセル内容物の水溶液に、油性物質やＯ／Ｗ型の乳化・懸濁化剤或いは高分子物質等を加えてエマルジョンとしたり、粘稠性を高める等して、その水分活性を低下させたものであり、薬物等の性状、安定性、服用感等を損なったり、製造上支障をきたすという問題があった。すなわち、薬物を粉末化し、親油性物質に懸濁させる方法及び水溶性高分子溶液と均一混合する方法或いは乳化させる方法では、製造コストのアップと充填可能量が制限され、また粉末化工程での加熱によって薬物の安定性が損なわれる場合があり、更に服用感及び食感等を重視する薬物、エキス類等には薬物及びエキス類本来の味、臭い等が損なわれるため、好ましくない。また、積層膜ソフトカプセルを製造するためには、従来のロータリー式カプセル充填機に加えて特殊な設備が必要であるといった問題があった。更に、内容物に多量の食物繊維や糖類を加えてペースト状にして充填する方法では、カプセル充填工程において送液ポンプに負荷がかかり、焼き付きの原因となる等の欠点があった。
その後、水分活性値が０．５５〜０．８０の内容物を、その内容物の水分活性値以上の水分活性値をもつカプセル皮膜に封入したソフトカプセル剤が開発されたが、水分活性値が０．８０より大きいカプセル内容物を充填した場合、カプセルの軟化や付着が生じる等の問題が残されていた（特開昭６４−２００７８号公報）。
従って、水分活性値の高い水溶性内容物であっても安定に保持可能なカプセル剤が望まれていた。
本発明は、有効成分を含有する水溶液をソフトカプセルに充填する場合において、油性物質、Ｏ／Ｗ型乳化剤又は水溶性高分子等を添加することなく、高い水分活性を保持したままカプセル中に封入できるソフトカプセル剤を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、カプセル皮膜の水分活性値をカプセル内容物の水分活性値より低くすることにより、高い水分活性をもつ水溶性内容物であっても安定に保持できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、カプセル皮膜の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも低いことを特徴とするソフトカプセル剤及びその製造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明ソフトカプセル剤は、カプセル皮膜の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも低いものであるが、斯かるカプセル剤はこれまでに全く知られていない。ここで、水分活性値（ｗａｔｅｒ ａｃｔｉｂｉｔｙ：ａ）とは、水を含有する媒体において、同一温度での媒体の水蒸気圧Ｐと純水の蒸気圧Ｐ０との比（Ｐ／Ｐ０）であり、媒体中の水の活動度を示すパラメーターを意味する。
本発明ソフトカプセル剤におけるカプセル内容物の水分活性値は、特に限定されるものではなく、例えば水分活性値が０．８０より大きい溶液でも充填可能であるが、皮膜の水分活性値とのバランスを考えると、０．５０≦ａ≦１であるのが好ましく、更に０．６５≦ａ≦０．９５、特に０．７０≦ａ≦０．９０であるのが好ましい。
尚、カプセル内容物の性質や性状は、特に限定されず、内容物が溶解した溶液状のものの他、乳化されたものや懸濁化されたものであってもよい。
一方、カプセル皮膜の水分活性値は、カプセル内容物の水分活性値よりも低い値であればよいが、好ましくは０．２５≦ａ≦０．９０であり、特に０．４０≦ａ≦０．７０であるのが好ましい。
従って、本発明のソフトカプセル剤は、カプセル皮膜の水分活性値が内容物のそれよりも低く、且つ内容物の水分活性値が０．５０≦ａ≦１で、カプセル皮膜の水分活性値が０．２５≦ａ≦０．９０の範囲にあるものが特に好ましい。
更に、本発明のソフトカプセル剤は、長期保存及び流通時の安定性の点から、カプセル内容物の水分量（Ｃ）とカプセル皮膜の水分量（Ｓ）の比を調整することにより、カプセル皮膜の水分がカプセル内容物へ移行したり、カプセル内容物の水分がカプセル皮膜に移行するのを制御したものが好ましい。斯かるＣ／Ｓ比としては、好ましくは０．７≦Ｃ／Ｓ≦１５、より好ましくは１．０≦Ｃ／Ｓ≦１０であり、特に１．０≦Ｃ／Ｓ≦７．０であるのが好ましい。
カプセル内容物の種類は、特に限定されるものではないが、好ましくは医薬品、医薬部外品、化粧品、健康食品、食品、飲料、調味料、香料、入浴剤等が挙げられる。具体的には、薬事法により規制されている医薬品、医薬部外品及び化粧品原料の他、健康食品、食品、飲料、調味料として利用可能な任意の素材を用いることができる。より具体的には、アカメガシワ、アセンヤク、アロエ、イカリソウ、ウイキョウ、ウバイ、ウヤク、ウワウルシ、ウコン、エイジツ、エゾウコギ、エンゴサク、エンメイソウ、オウギ、オウゴン、オウセイ、オウバク、オウヒ、オウレン、オンジ、カイクジン、カイバ、カシュウ、ガジュツ、カッコン、カノコソウ、カミツレ、ガラナ、カンゾウ、キキョウ、キジツ、牛胆汁、キョウニン、クコシ、ケイガイ、ケイヒ、ケツメイシ、ゲンチアナ、ゲンノショウコ、コウジン、コウボク、ゴオウ、ゴカヒ、ゴシツ、ゴシュユ、ゴミシ、サイコ、サイシン、サイム、サルビア、サンキライ、サンザシ、サンシシ、サンシュユ、サンショウ、サンソウニン、サンヤク、ジオウ、シベット、シャクヤク、ジャショウシ、シャゼンソウ、ジュウヤク、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、ジョテイシ、ジリュウ、シンイ、セネガ、センキュウ、ゼンコ、センブリ、ソウジュツ、ソウハクヒ、ソヨウ、ダイオウ、タイソウ、チョウジ、チョウトウコウ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウジン、トウチュウカソウ、トウニン、トウヒ、トコン、トシシ、トチュウ、ナンテンジツ、ナンバンゲ、ニクジュヨウ、ニンジン、ニンニク、バクモンドウ、ハマボウフウ、ハンゲ、ハンピ、ビャクジュツ、ブクリョウ、ボウイ、ホコツシ、ボタンピ、ホップ、マオウ、モクテンリョウ、ムイラプアマ、モッコウ、ヨクイニン、リュウガンニク、リュウタン、ロートコン、ロクジョウ等の生薬のエキス、ブルーベリー、ビルベリー、エキナセア、キクカ、麦若葉、コウカ、サラシア、ローズマリー、ニンドウ、田七人参、イチョウ葉、ヨモギ、緑茶、ハーブ類、キノコ類、マムシ、動物の肝臓、心臓又は胎盤等の臓器から抽出されたもの、もしくはこれらを酸、塩基又は酵素を用いて製造した加水分解物等の動植物のエキス、穀物、植物、海産物を麹菌、紅麹菌、乳酸菌、酢酸菌、納豆菌、酵母等で発酵させた発酵物のエキス、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ナイアシン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類、パントテン酸、ビオチン、葉酸類、ビタミンＣ類等の水溶性ビタミン類、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの脂溶性ビタミン類或いはアミノ酸、ペプチド、タンパク、核酸、ＤＮＡ等が挙げられる。尚、ここでいうエキスの抽出方法は特に限定されるものではなく、水又は含水アルコール等で抽出する一般公的な方法や日本薬局方に示された方法等により製造されたチンキ、流エキス、軟エキス、乾燥エキス等も使用できる。これらのうち、水溶液として安定に存在し、水溶液状態のまま製剤化され適用されることが好ましい生薬エキス、動植物エキス等が特に好適である。
上記カプセル内容物は、必要に応じて賦形剤やｐＨ調整剤等が含まれていてもよい。
ここで賦形剤としては、カルボキシメチルセルロース、ポピドン、アラビアゴム、リン脂質等の分散補助剤や、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の溶解補助剤、カラメル等の着色料、着香剤、グルコース、スクロース、ガラクトース、マルトース、キシロースなどの糖類、ソルビトール、マルチトール、キシリトールなどの糖アルコール類、プルランなどの多糖類又は多糖類の加水分解物等、通常液剤に用いられる成分が挙げられ、これらの賦形剤は１種又は２種以上を組み合わせることができる。
ｐＨ調整剤は、製剤技術において一般に知られているものが使用できる。例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びクエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸又はこれらの塩や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリが挙げられ、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
カプセル皮膜素材としては、水溶性高分子、例えばゼラチン、コハク化ゼラチン、ゼラチン加水分解物、加水分解ゼラチン、架橋型ゼラチン等ゼラチン誘導体を含むペプチド類、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、カラギーナン等の多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、オイドラギット、ポリビニルピロリドン等の合成高分子が用いられるが、特にゼラチン及びコハク化ゼラチンが好適に用いられる。またその配合量は、皮膜全重量に対して２０〜８０重量％、好ましくは３０〜７０重量％である。
本発明ソフトカプセル剤の皮膜には、水分活性値やＣ／Ｓ値を維持できる限り、水分活性低下剤、保湿剤やｐＨ調整剤、防腐剤等の皮膜の形成に必要な補助成分の他、付着防止剤、油性物質や水に不安定な物質、更には内容物の有効成分と相互作用を起こす薬物等の他の活性成分を必要に応じて含有させることができる。
水分活性低下剤を添加することにより、目的とする皮膜の水分活性値へと調整することができるが、斯かる水分活性低下剤としては、例えばグルコース、スクロース、ガラクトース、マルトース、キシロースなどの単糖及び二糖類、グリシン、セリン、トリメチルグリシンなどのアミノ酸及びその誘導体、ソルビトール、マルチトールなどの糖アルコール、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化アンモニウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの塩類、クエン酸、リンゴ酸などの有機酸、エタノールなどのアルコール類、グリセリン等を挙げることができ、これらは１種又は２種以上を皮膜に配合することができる。また保湿剤を添加することにより、乾燥後のカプセル皮膜水分量を一定に保持することができ、カプセル形状を長時間保持することができる。斯かる保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、トレハロース等の糖アルコール、プルラン等の多糖類又は多糖類の加水分解物等を挙げることができ、これらの１種又は２種以上を皮膜に配合することができる。この場合、皮膜素材と保湿剤の比率が１：２〜３：１の範囲、特に１：１〜３：１の範囲になるように皮膜素材に保湿剤を添加し調製するのが好ましい。
皮膜のｐＨを調整するためのｐＨ調整剤としては、製剤技術において一般に知られている酸又はアルカリが使用できる。例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びクエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸又はこれらの塩や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリが挙げられ、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
付着防止剤としては、スターチ、カルナロバロウ、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
また、本発明のソフトカプセル剤は一般に用いられるコーティング剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギッド類、セラック等の１種又は２種以上を組み合わせて被覆することができる。
更に薬物相互作用をおこす薬物（例えばビタミンＢ１２とビタミンＣ、塩酸チアミンとニコチン酸アミド、葉酸とリボフラビンなど）は、それぞれをカプセル皮膜とカプセル内容物に分けて配合すればよく、水溶液中での安定性に問題があるような物質（例えばビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ナイアシン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類、パントテン酸、ビオチン、葉酸類、ビタミンＣ類等のビタミン類等）を配合したい場合には、カプセル皮膜にそれらを含有せしめるのが好ましい。
本発明ソフトカプセルの製造は、従来用いられているソフトカプセルの製法、例えばロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法、二枚のゼラチンシート間に内容物を入れ、金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法或いは二重ノズルを用いた滴下法（シームレスカプセル等）等を用い、カプセル内容物をカプセル皮膜に充填し、成型、乾燥することにより行うことができる。ここで、水分活性値及び水分量の調整は、カプセル成型前に予めカプセル内容物とカプセル皮膜のそれぞれについて行ってもよく、またカプセル成型後に乾燥条件（例えば乾燥温度、乾燥時の相対湿度、乾燥時間等）を適切に制御し、カプセル皮膜の水分量を減少させることにより行ってもよく、或いはこれらを組み合わせて行ってもよい。
本発明ソフトカプセル剤の包装形態は、一般的に知られている形態を用いることができ、例えば、ビン充填、アルミ包装、ＰＴＰ包装等が挙げられるが、特にＰＴＰ包装が好ましい。
本発明ソフトカプセル剤の好ましい態様としては、例えばカプセル内容物の水分活性値が０．７０＜ａ＜０．９６の生薬エキスであり、カプセル皮膜素材にはゼラチン等のペプチド類を用い、水分活性値が０．４０≦ａ≦０．７０であり、皮膜中に保湿剤としてグリセリン、ソルビトール等の糖アルコール及びビタミンＢ１類、ビタミンＢ１２類等のビタミン類を含有し、Ｃ／Ｓが１．０〜１０．０であるオバール５型のソフトカプセル剤が挙げられる。
実施例
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（ソフトカプセルの調製）
ゼラチン４５重量％、グリセリン１５重量％及び水４０重量％からなるゼラチン溶液を７０℃で溶解し、脱泡した後、６０℃で約１０時間静置して、水分活性値（ａ）：０．８８のゼラチン溶液を得た。この溶液をロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール５型）を用いて、水分活性値の異なるニンジンエキス（水分活性値（ａ）：０．８４と０．９４）を充填し、成型後、温度２７℃、湿度５０％以下で乾燥し、適時サンプリングして、カプセル皮膜中の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも小さいことを確認後、表１に示すソフトカプセルを調製した。皮膜及び内容物の水分活性値はサンプリング後、直ちにカプセル重量を測定し、内容物を取り出した後、皮膜をヘキサンで洗浄して、水分活性測定器（Ａｗ−Ｗｅｒｔ−Ｍｅｓｓｅｒ；Ｄｕｒａｔｈｅｒｍ製）で測定した。また乾燥減量を測定し、皮膜中の初期水分量（Ｓ）を求め、内容物の水分量（Ｃ）とＳの比率（Ｃ／Ｓ）を算出した。
（ソフトカプセルの安定性試験）
調製したソフトカプセルをＰＴＰ包装し、２５℃、ＲＨ６０％に６ヵ月間保存して内容物の流出の有無を調べ、変化を観察した結果を表２に示した。これらのソフトカプセルは２５℃、ＲＨ６０％保存で内容物の流出及びカプセルの変形は認められなかった。
実施例２
（ソフトカプセルの調製）
ゼラチン２５重量％、グリセリン５０重量％及び水２５重量％からなるゼラチン溶液を７０℃で溶解、脱泡した後、展延板を用いて厚さ約１ｍｍのゼラチンシート（水分活性値（ａ）：０．８１）を２枚作製した。１枚を下金型板上に置き、水分活性値の異なるニンジンエキス（水分活性値（ａ）：０．８５、０．９０及び０．９４）を流し込み、次いで他のゼラチンシートを重ねた上金型板を置き、上下金型板を加圧機で圧縮してソフトカプセルを成型した。その後、温度２５℃、湿度５０％以下で乾燥し、適時サンプリングして、カプセル皮膜中の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも小さいことを確認後、表３に示すソフトカプセルを調製した。サンプリングしたソフトカプセルは直ちにカプセル重量を測定し、内容物を取り出した後、実施例１と同様に水分活性値、乾燥減量及び水分量を測定した。調製したソフトカプセルを表３に示す。
（ソフトカプセルの安定性試験）
調製したソフトカプセルをガラス瓶に入れ、３５℃及び２５℃、保存し、内容物の流出の有無を調べ、形状変化を観察した結果を表４及び表５に示した。これらのカプセルは３５℃及び２５℃保存で内容物の流出及びカプセルの変形は認められなかった。
実施例３
乳化機にコハク化ゼラチン４５ｋｇ、グリセリン１５ｋｇ、水４０ｋｇを入れ、７０℃でコハク化ゼラチンを攪拌溶解し、溶液を減圧下で脱泡した後、６０℃で約１０時間静置して皮膜用のコハク化ゼラチン溶液（水分活性値（ａ）：０．８７）を調製した。ロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール５型）でニンニクエキス（水分活性値（ａ）：０．８８）を１カプセル当たり２５０ｍｇまたは３５０ｍｇ充填し、成型後、温度２７℃、湿度５０％以下で４〜６日間乾燥して、２種類のソフトカプセルを調製した（▲１▼：充填量２５０ｍｇ、皮膜の水分活性値（ａ）：０．５３、内容物の水分活性値（ａ）：０．７７及びＣ／Ｓ：１．５０；▲２▼：充填量３５０ｍｇ、皮膜の水分活性値（ａ）：０．５４、内容物の水分活性値（ａ）：０．８２及びＣ／Ｓ：３．５０）。また各ソフトカプセルをガラス瓶あるいはＰＴＰ包装し、３５℃に保存して内容物の流出の有無、形状変化及び崩壊時間を調べ、結果を表６に示した。内容物の流出、カプセルの変形及び崩壊時間の遅延はほとんど認められなかった。
実施例４
乳化機にコハク化ゼラチン３３ｋｇ、グリセリン２４ｋｇ、水３３ｋｇを入れ、７０℃でコハク化ゼラチンを攪拌溶解し、溶液を減圧下で脱泡した後、６０℃で約１０時間静置して皮膜用のコハク化ゼラチン溶液（水分活性値（ａ）：０．８５）を調製した。ロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール５型）でニンニクエキス（水分活性値（ａ）：０．９２）を１カプセル当たり１５０ｍｇ、２５０ｍｇ及び３５０ｍｇ充填し、温度２５℃、湿度４０％以下で５〜７日間乾燥して、３種類のソフトカプセルを調製した（▲１▼：充填量１５０ｍｇ、皮膜の水分活性値０．５７、内容物の水分活性値０．７８、Ｃ／Ｓ値１．２５；▲２▼：充填量２５０ｍｇ、皮膜の水分活性値（ａ）：０．５４、内容物の水分活性値（ａ）：０．７６、Ｃ／Ｓ：２．３５；▲３▼：充填量３５０ｍｇ、カプセル皮膜の水分活性値（ａ）：０．５５、内容物の水分活性値（ａ）：０．８３、Ｃ／Ｓ：３．５２）。また各ソフトカプセルをガラス瓶あるいはＰＴＰ包装し、３５℃に保存して内容物の流出の有無、形状変化及び崩壊時間を調べ、結果を表７に示した。内容物の流出、カプセルの変形及び崩壊時間の遅延はほとんど認められなかった。
実施例５
乳化機にコハク化ゼラチン２８ｋｇ、グリセリン２０ｋｇ、シアノコバラミン０．２ｇ及び水２８ｋｇを入れ、７０℃でコハク化ゼラチンを攪拌溶解し、溶液を減圧下で脱泡した後、６０℃で約１０時間静置して皮膜用のコハク化ゼラチン溶液（水分活性値（ａ）：０．８６）を調製した。ニンニクエキス（水分活性値（ａ）：０．９２）をロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール４型）で１カプセル当たり２６０ｍｇ充填し、温度２５℃、湿度４０％以下で５日間乾燥し、ソフトカプセル（皮膜の水分活性値（ａ）：０．５２、内容物の水分活性値（ａ）：０．８２、Ｃ／Ｓ：２．９０）を調製した。ソフトカプセルをガラス瓶あるいはＰＴＰ包装し、３５℃に保存して内容物の流出、カプセルの変形、崩壊時間及びビタミンの安定性を調べ、その結果を表８に示した。その結果、シアノコバラミンの含量低下、内容物の流出、カプセルの変形及び崩壊時間の遅延はほとんど認められなかった。
産業上の利用可能性
本発明によれば、水分活性値の高い内容物をそのままソフトカプセル化でき、薬物等の性状や安定性、更には服用感又は食感を損なうことのないソフトカプセル剤を提供することができる。
本発明は、高い水分活性値を有する溶液を充填可能なソフトカプセル剤に関する。
背景技術
従来、ソフトカプセルの皮膜はゼラチンを主成分としてグリセリン等の可塑剤を添加したものが一般に用いられている。このような水溶性高分子を皮膜とするカプセルに薬物等の水溶液を充填すると、従来の技術では皮膜に水分が移行して皮膜が膨潤又は溶解するため製品として流通に耐え難い。
このため、水溶性薬物や動植物の水性エキス等をソフトカプセル化するための技術が種々検討されてきた。例えば、薬物水溶液を賦形剤等に吸着させて粉末化し、親油性物質に懸濁させて充填する方法、具体的には水溶液薬物に界面活性剤を加えて酢酸トコフェロール等の親油成分と均一に混合した溶液を充填する方法（特開昭６２−６７０２０号公報、特開平５−３１０５６６号公報）、水分を含有した植物エキス等を脂肪酸グリセライドで乳化させて充填する方法（特開昭５２−３５１７８号公報）、パンテチン等の水溶液薬物をポリエチレングリコール等の水溶性高分子を加えて高稠な溶液として充填する方法（特開昭５６−３０９１５号公報）、或いはゼラチン皮膜に耐水性を持たせるためにゼラチンシートと多糖類シートを積層した積層膜ソフトカプセルとする方法（特開昭６３−１６４８５８号公報）、ゼラチンとアルギン酸からなる皮膜でカプセル化した後、塩化カルシウム溶液に漬けてカプセル表面に耐酸性の皮膜を付与する方法（特開平１−３１３４２１号公報）、内容物の水分を保持するために多量の食物繊維を加えてペースト状にして充填する方法（特開２０００−３４４６６１号公報）が報告されている。
しかしながら、これらはいずれもカプセル内容物の水溶液に、油性物質やＯ／Ｗ型の乳化・懸濁化剤或いは高分子物質等を加えてエマルジョンとしたり、粘稠性を高める等して、その水分活性を低下させたものであり、薬物等の性状、安定性、服用感等を損なったり、製造上支障をきたすという問題があった。すなわち、薬物を粉末化し、親油性物質に懸濁させる方法及び水溶性高分子溶液と均一混合する方法或いは乳化させる方法では、製造コストのアップと充填可能量が制限され、また粉末化工程での加熱によって薬物の安定性が損なわれる場合があり、更に服用感及び食感等を重視する薬物、エキス類等には薬物及びエキス類本来の味、臭い等が損なわれるため、好ましくない。また、積層膜ソフトカプセルを製造するためには、従来のロータリー式カプセル充填機に加えて特殊な設備が必要であるといった問題があった。更に、内容物に多量の食物繊維や糖類を加えてペースト状にして充填する方法では、カプセル充填工程において送液ポンプに負荷がかかり、焼き付きの原因となる等の欠点があった。
その後、水分活性値が０．５５〜０．８０の内容物を、その内容物の水分活性値以上の水分活性値をもつカプセル皮膜に封入したソフトカプセル剤が開発されたが、水分活性値が０．８０より大きいカプセル内容物を充填した場合、カプセルの軟化や付着が生じる等の問題が残されていた（特開昭６４−２００７８号公報）。
従って、水分活性値の高い水溶性内容物であっても安定に保持可能なカプセル剤が望まれていた。
本発明は、有効成分を含有する水溶液をソフトカプセルに充填する場合において、油性物質、Ｏ／Ｗ型乳化剤又は水溶性高分子等を添加することなく、高い水分活性を保持したままカプセル中に封入できるソフトカプセル剤を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、カプセル皮膜の水分活性値をカプセル内容物の水分活性値より低くすることにより、高い水分活性をもつ水溶性内容物であっても安定に保持できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、カプセル皮膜の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも低いことを特徴とするソフトカプセル剤及びその製造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明ソフトカプセル剤は、カプセル皮膜の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも低いものであるが、斯かるカプセル剤はこれまでに全く知られていない。ここで、水分活性値（ｗａｔｅｒ ａｃｔｉｂｉｔｙ：ａ）とは、水を含有する媒体において、同一温度での媒体の水蒸気圧Ｐと純水の蒸気圧Ｐ０との比（Ｐ／Ｐ０）であり、媒体中の水の活動度を示すパラメーターを意味する。
本発明ソフトカプセル剤におけるカプセル内容物の水分活性値は、特に限定されるものではなく、例えば水分活性値が０．８０より大きい溶液でも充填可能であるが、皮膜の水分活性値とのバランスを考えると、０．５０≦ａ≦１であるのが好ましく、更に０．６５≦ａ≦０．９５、特に０．７０≦ａ≦０．９０であるのが好ましい。
尚、カプセル内容物の性質や性状は、特に限定されず、内容物が溶解した溶液状のものの他、乳化されたものや懸濁化されたものであってもよい。
一方、カプセル皮膜の水分活性値は、カプセル内容物の水分活性値よりも低い値であればよいが、好ましくは０．２５≦ａ≦０．９０であり、特に０．４０≦ａ≦０．７０であるのが好ましい。
従って、本発明のソフトカプセル剤は、カプセル皮膜の水分活性値が内容物のそれよりも低く、且つ内容物の水分活性値が０．５０≦ａ≦１で、カプセル皮膜の水分活性値が０．２５≦ａ≦０．９０の範囲にあるものが特に好ましい。
更に、本発明のソフトカプセル剤は、長期保存及び流通時の安定性の点から、カプセル内容物の水分量（Ｃ）とカプセル皮膜の水分量（Ｓ）の比を調整することにより、カプセル皮膜の水分がカプセル内容物へ移行したり、カプセル内容物の水分がカプセル皮膜に移行するのを制御したものが好ましい。斯かるＣ／Ｓ比としては、好ましくは０．７≦Ｃ／Ｓ≦１５、より好ましくは１．０≦Ｃ／Ｓ≦１０であり、特に１．０≦Ｃ／Ｓ≦７．０であるのが好ましい。
カプセル内容物の種類は、特に限定されるものではないが、好ましくは医薬品、医薬部外品、化粧品、健康食品、食品、飲料、調味料、香料、入浴剤等が挙げられる。具体的には、薬事法により規制されている医薬品、医薬部外品及び化粧品原料の他、健康食品、食品、飲料、調味料として利用可能な任意の素材を用いることができる。より具体的には、アカメガシワ、アセンヤク、アロエ、イカリソウ、ウイキョウ、ウバイ、ウヤク、ウワウルシ、ウコン、エイジツ、エゾウコギ、エンゴサク、エンメイソウ、オウギ、オウゴン、オウセイ、オウバク、オウヒ、オウレン、オンジ、カイクジン、カイバ、カシュウ、ガジュツ、カッコン、カノコソウ、カミツレ、ガラナ、カンゾウ、キキョウ、キジツ、牛胆汁、キョウニン、クコシ、ケイガイ、ケイヒ、ケツメイシ、ゲンチアナ、ゲンノショウコ、コウジン、コウボク、ゴオウ、ゴカヒ、ゴシツ、ゴシュユ、ゴミシ、サイコ、サイシン、サイム、サルビア、サンキライ、サンザシ、サンシシ、サンシュユ、サンショウ、サンソウニン、サンヤク、ジオウ、シベット、シャクヤク、ジャショウシ、シャゼンソウ、ジュウヤク、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、ジョテイシ、ジリュウ、シンイ、セネガ、センキュウ、ゼンコ、センブリ、ソウジュツ、ソウハクヒ、ソヨウ、ダイオウ、タイソウ、チョウジ、チョウトウコウ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウジン、トウチュウカソウ、トウニン、トウヒ、トコン、トシシ、トチュウ、ナンテンジツ、ナンバンゲ、ニクジュヨウ、ニンジン、ニンニク、バクモンドウ、ハマボウフウ、ハンゲ、ハンピ、ビャクジュツ、ブクリョウ、ボウイ、ホコツシ、ボタンピ、ホップ、マオウ、モクテンリョウ、ムイラプアマ、モッコウ、ヨクイニン、リュウガンニク、リュウタン、ロートコン、ロクジョウ等の生薬のエキス、ブルーベリー、ビルベリー、エキナセア、キクカ、麦若葉、コウカ、サラシア、ローズマリー、ニンドウ、田七人参、イチョウ葉、ヨモギ、緑茶、ハーブ類、キノコ類、マムシ、動物の肝臓、心臓又は胎盤等の臓器から抽出されたもの、もしくはこれらを酸、塩基又は酵素を用いて製造した加水分解物等の動植物のエキス、穀物、植物、海産物を麹菌、紅麹菌、乳酸菌、酢酸菌、納豆菌、酵母等で発酵させた発酵物のエキス、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ナイアシン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類、パントテン酸、ビオチン、葉酸類、ビタミンＣ類等の水溶性ビタミン類、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの脂溶性ビタミン類或いはアミノ酸、ペプチド、タンパク、核酸、ＤＮＡ等が挙げられる。尚、ここでいうエキスの抽出方法は特に限定されるものではなく、水又は含水アルコール等で抽出する一般公的な方法や日本薬局方に示された方法等により製造されたチンキ、流エキス、軟エキス、乾燥エキス等も使用できる。これらのうち、水溶液として安定に存在し、水溶液状態のまま製剤化され適用されることが好ましい生薬エキス、動植物エキス等が特に好適である。
上記カプセル内容物は、必要に応じて賦形剤やｐＨ調整剤等が含まれていてもよい。
ここで賦形剤としては、カルボキシメチルセルロース、ポピドン、アラビアゴム、リン脂質等の分散補助剤や、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の溶解補助剤、カラメル等の着色料、着香剤、グルコース、スクロース、ガラクトース、マルトース、キシロースなどの糖類、ソルビトール、マルチトール、キシリトールなどの糖アルコール類、プルランなどの多糖類又は多糖類の加水分解物等、通常液剤に用いられる成分が挙げられ、これらの賦形剤は１種又は２種以上を組み合わせることができる。
ｐＨ調整剤は、製剤技術において一般に知られているものが使用できる。例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びクエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸又はこれらの塩や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリが挙げられ、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
カプセル皮膜素材としては、水溶性高分子、例えばゼラチン、コハク化ゼラチン、ゼラチン加水分解物、加水分解ゼラチン、架橋型ゼラチン等ゼラチン誘導体を含むペプチド類、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、カラギーナン等の多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、オイドラギット、ポリビニルピロリドン等の合成高分子が用いられるが、特にゼラチン及びコハク化ゼラチンが好適に用いられる。またその配合量は、皮膜全重量に対して２０〜８０重量％、好ましくは３０〜７０重量％である。
本発明ソフトカプセル剤の皮膜には、水分活性値やＣ／Ｓ値を維持できる限り、水分活性低下剤、保湿剤やｐＨ調整剤、防腐剤等の皮膜の形成に必要な補助成分の他、付着防止剤、油性物質や水に不安定な物質、更には内容物の有効成分と相互作用を起こす薬物等の他の活性成分を必要に応じて含有させることができる。
水分活性低下剤を添加することにより、目的とする皮膜の水分活性値へと調整することができるが、斯かる水分活性低下剤としては、例えばグルコース、スクロース、ガラクトース、マルトース、キシロースなどの単糖及び二糖類、グリシン、セリン、トリメチルグリシンなどのアミノ酸及びその誘導体、ソルビトール、マルチトールなどの糖アルコール、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化アンモニウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの塩類、クエン酸、リンゴ酸などの有機酸、エタノールなどのアルコール類、グリセリン等を挙げることができ、これらは１種又は２種以上を皮膜に配合することができる。また保湿剤を添加することにより、乾燥後のカプセル皮膜水分量を一定に保持することができ、カプセル形状を長時間保持することができる。斯かる保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、トレハロース等の糖アルコール、プルラン等の多糖類又は多糖類の加水分解物等を挙げることができ、これらの１種又は２種以上を皮膜に配合することができる。この場合、皮膜素材と保湿剤の比率が１：２〜３：１の範囲、特に１：１〜３：１の範囲になるように皮膜素材に保湿剤を添加し調製するのが好ましい。
皮膜のｐＨを調整するためのｐＨ調整剤としては、製剤技術において一般に知られている酸又はアルカリが使用できる。例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びクエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸又はこれらの塩や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリが挙げられ、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
付着防止剤としては、スターチ、カルナロバロウ、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
また、本発明のソフトカプセル剤は一般に用いられるコーティング剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギッド類、セラック等の１種又は２種以上を組み合わせて被覆することができる。
更に薬物相互作用をおこす薬物（例えばビタミンＢ１２とビタミンＣ、塩酸チアミンとニコチン酸アミド、葉酸とリボフラビンなど）は、それぞれをカプセル皮膜とカプセル内容物に分けて配合すればよく、水溶液中での安定性に問題があるような物質（例えばビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ナイアシン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類、パントテン酸、ビオチン、葉酸類、ビタミンＣ類等のビタミン類等）を配合したい場合には、カプセル皮膜にそれらを含有せしめるのが好ましい。
本発明ソフトカプセルの製造は、従来用いられているソフトカプセルの製法、例えばロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法、二枚のゼラチンシート間に内容物を入れ、金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法或いは二重ノズルを用いた滴下法（シームレスカプセル等）等を用い、カプセル内容物をカプセル皮膜に充填し、成型、乾燥することにより行うことができる。ここで、水分活性値及び水分量の調整は、カプセル成型前に予めカプセル内容物とカプセル皮膜のそれぞれについて行ってもよく、またカプセル成型後に乾燥条件（例えば乾燥温度、乾燥時の相対湿度、乾燥時間等）を適切に制御し、カプセル皮膜の水分量を減少させることにより行ってもよく、或いはこれらを組み合わせて行ってもよい。
本発明ソフトカプセル剤の包装形態は、一般的に知られている形態を用いることができ、例えば、ビン充填、アルミ包装、ＰＴＰ包装等が挙げられるが、特にＰＴＰ包装が好ましい。
本発明ソフトカプセル剤の好ましい態様としては、例えばカプセル内容物の水分活性値が０．７０＜ａ＜０．９６の生薬エキスであり、カプセル皮膜素材にはゼラチン等のペプチド類を用い、水分活性値が０．４０≦ａ≦０．７０であり、皮膜中に保湿剤としてグリセリン、ソルビトール等の糖アルコール及びビタミンＢ１類、ビタミンＢ１２類等のビタミン類を含有し、Ｃ／Ｓが１．０〜１０．０であるオバール５型のソフトカプセル剤が挙げられる。
実施例
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（ソフトカプセルの調製）
ゼラチン４５重量％、グリセリン１５重量％及び水４０重量％からなるゼラチン溶液を７０℃で溶解し、脱泡した後、６０℃で約１０時間静置して、水分活性値（ａ）：０．８８のゼラチン溶液を得た。この溶液をロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール５型）を用いて、水分活性値の異なるニンジンエキス（水分活性値（ａ）：０．８４と０．９４）を充填し、成型後、温度２７℃、湿度５０％以下で乾燥し、適時サンプリングして、カプセル皮膜中の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも小さいことを確認後、表１に示すソフトカプセルを調製した。皮膜及び内容物の水分活性値はサンプリング後、直ちにカプセル重量を測定し、内容物を取り出した後、皮膜をヘキサンで洗浄して、水分活性測定器（Ａｗ−Ｗｅｒｔ−Ｍｅｓｓｅｒ；Ｄｕｒａｔｈｅｒｍ製）で測定した。また乾燥減量を測定し、皮膜中の初期水分量（Ｓ）を求め、内容物の水分量（Ｃ）とＳの比率（Ｃ／Ｓ）を算出した。
調製したソフトカプセルをＰＴＰ包装し、２５℃、ＲＨ６０％に６ヵ月間保存して内容物の流出の有無を調べ、変化を観察した結果を表２に示した。これらのソフトカプセルは２５℃、ＲＨ６０％保存で内容物の流出及びカプセルの変形は認められなかった。
（ソフトカプセルの調製）
ゼラチン２５重量％、グリセリン５０重量％及び水２５重量％からなるゼラチン溶液を７０℃で溶解、脱泡した後、展延板を用いて厚さ約１ｍｍのゼラチンシート（水分活性値（ａ）：０．８１）を２枚作製した。１枚を下金型板上に置き、水分活性値の異なるニンジンエキス（水分活性値（ａ）：０．８５、０．９０及び０．９４）を流し込み、次いで他のゼラチンシートを重ねた上金型板を置き、上下金型板を加圧機で圧縮してソフトカプセルを成型した。その後、温度２５℃、湿度５０％以下で乾燥し、適時サンプリングして、カプセル皮膜中の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも小さいことを確認後、表３に示すソフトカプセルを調製した。サンプリングしたソフトカプセルは直ちにカプセル重量を測定し、内容物を取り出した後、実施例１と同様に水分活性値、乾燥減量及び水分量を測定した。調製したソフトカプセルを表３に示す。
調製したソフトカプセルをガラス瓶に入れ、３５℃及び２５℃、保存し、内容物の流出の有無を調べ、形状変化を観察した結果を表４及び表５に示した。これらのカプセルは３５℃及び２５℃保存で内容物の流出及びカプセルの変形は認められなかった。
乳化機にコハク化ゼラチン４５ｋｇ、グリセリン１５ｋｇ、水４０ｋｇを入れ、７０℃でコハク化ゼラチンを攪拌溶解し、溶液を減圧下で脱泡した後、６０℃で約１０時間静置して皮膜用のコハク化ゼラチン溶液（水分活性値（ａ）：０．８７）を調製した。ロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール５型）でニンニクエキス（水分活性値（ａ）：０．８８）を１カプセル当たり２５０ｍｇまたは３５０ｍｇ充填し、成型後、温度２７℃、湿度５０％以下で４〜６日間乾燥して、２種類のソフトカプセルを調製した（▲１▼：充填量２５０ｍｇ、皮膜の水分活性値（ａ）：０．５３、内容物の水分活性値（ａ）：０．７７及びＣ／Ｓ：１．５０；▲２▼：充填量３５０ｍｇ、皮膜の水分活性値（ａ）：０．５４、内容物の水分活性値（ａ）：０．８２及びＣ／Ｓ：３．５０）。また各ソフトカプセルをガラス瓶あるいはＰＴＰ包装し、３５℃に保存して内容物の流出の有無、形状変化及び崩壊時間を調べ、結果を表６に示した。内容物の流出、カプセルの変形及び崩壊時間の遅延はほとんど認められなかった。
乳化機にコハク化ゼラチン３３ｋｇ、グリセリン２４ｋｇ、水３３ｋｇを入れ、７０℃でコハク化ゼラチンを攪拌溶解し、溶液を減圧下で脱泡した後、６０℃で約１０時間静置して皮膜用のコハク化ゼラチン溶液（水分活性値（ａ）：０．８５）を調製した。ロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール５型）でニンニクエキス（水分活性値（ａ）：０．９２）を１カプセル当たり１５０ｍｇ、２５０ｍｇ及び３５０ｍｇ充填し、温度２５℃、湿度４０％以下で５〜７日間乾燥して、３種類のソフトカプセルを調製した（▲１▼：充填量１５０ｍｇ、皮膜の水分活性値０．５７、内容物の水分活性値０．７８、Ｃ／Ｓ値１．２５；▲２▼：充填量２５０ｍｇ、皮膜の水分活性値（ａ）：０．５４、内容物の水分活性値（ａ）：０．７６、Ｃ／Ｓ：２．３５；▲３▼：充填量３５０ｍｇ、カプセル皮膜の水分活性値（ａ）：０．５５、内容物の水分活性値（ａ）：０．８３、Ｃ／Ｓ：３．５２）。また各ソフトカプセルをガラス瓶あるいはＰＴＰ包装し、３５℃に保存して内容物の流出の有無、形状変化及び崩壊時間を調べ、結果を表７に示した。内容物の流出、カプセルの変形及び崩壊時間の遅延はほとんど認められなかった。
乳化機にコハク化ゼラチン２８ｋｇ、グリセリン２０ｋｇ、シアノコバラミン０．２ｇ及び水２８ｋｇを入れ、７０℃でコハク化ゼラチンを攪拌溶解し、溶液を減圧下で脱泡した後、６０℃で約１０時間静置して皮膜用のコハク化ゼラチン溶液（水分活性値（ａ）：０．８６）を調製した。ニンニクエキス（水分活性値（ａ）：０．９２）をロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール４型）で１カプセル当たり２６０ｍｇ充填し、温度２５℃、湿度４０％以下で５日間乾燥し、ソフトカプセル（皮膜の水分活性値（ａ）：０．５２、内容物の水分活性値（ａ）：０．８２、Ｃ／Ｓ：２．９０）を調製した。ソフトカプセルをガラス瓶あるいはＰＴＰ包装し、３５℃に保存して内容物の流出、カプセルの変形、崩壊時間及びビタミンの安定性を調べ、その結果を表８に示した。その結果、シアノコバラミンの含量低下、内容物の流出、カプセルの変形及び崩壊時間の遅延はほとんど認められなかった。
本発明によれば、水分活性値の高い内容物をそのままソフトカプセル化でき、薬物等の性状や安定性、更には服用感又は食感を損なうことのないソフトカプセル剤を提供することができる。
Claims (7)
- カプセル皮膜の水分活性値がカプセル内容物の水分活性値よりも低いことを特徴とするソフトカプセル剤。
- カプセル内容物の水分活性値が０．５≦ａ≦１である請求項１記載のソフトカプセル剤。
- カプセル内容物の水分量（Ｃ）とカプセル皮膜の水分量（Ｓ）の比が０．７≦Ｃ／Ｓ≦１５である請求項１又は２記載のソフトカプセル剤。
- カプセル内容物が、医薬品、医薬部外品、化粧品、健康食品、食品、飲料、調味料、香料及び入浴剤からなる群より選ばれたものである請求項１〜３のいずれか１項記載のソフトカプセル剤。
- カプセル皮膜が保湿剤を含有するものである請求項１〜４のいずれか１項記載のソフトカプセル剤。
- カプセル皮膜がカプセル内容物とは異なる有効成分を含有するものである請求項１〜５のいずれか１項記載のソフトカプセル剤。
- カプセル内容物をカプセル皮膜に封入した後、乾燥させることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のソフトカプセル剤の製造方法。
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