CN104666243A - 一种提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法,(1)在配药容器里加入约配制量55％的注射用水，水温30-40℃，加入盐酸林可霉素，搅拌30-45分钟直至溶解均匀；(2)在上述溶液里加入苯甲醇，搅拌5-10分钟；(3)加入活性炭，搅拌15分钟；(4)用0.1mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH5.0～5.5；(5)用注射用水稀释至配药总量，搅拌15-30分钟(6)依次经砂棒、1.0μm聚丙烯滤芯和0.22μm尼龙滤芯精滤至澄明(7)将药液灌封于2ml安瓿中(8)灌封后灭菌116℃ 30分钟。通过变更灭菌温度，降低药液配制温度和pH值的控制，可以有效控制有关物质，提高盐酸林可霉素注射液的质量。适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及药物制剂的制备方法，尤其是一种提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法。
背景技术
盐酸林可霉素由D.J.Mason等于1962年得到，1964年H.Hoeksema等确定结构。本品为窄谱抗生素，主要抑制细菌细胞蛋白质的合成作用，对革兰氏阳性球菌有较好作用，对厌氧菌、金葡菌及肺炎球菌有高效。临床主要用于敏感菌引起的各种感染，如肺炎、脑膜炎、心内膜炎、蜂窝织炎、扁桃体炎、丹毒、疖及泌尿系统感染等。目前，盐酸林可霉素注射液已广泛用于临床。由于2010年版《中国药典》二部收载的盐酸林可霉素注射液新增了有关物质检查项目。本发明人用现有技术生产的盐酸林可霉素注射液有关物质含量稍高，为提高盐酸林可霉素注射液的质量，进行了有关物质的影响因素研究，以改进盐酸林可霉素注射液的生产方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计降低有关物质，提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法。
本发明提供了一种提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法。
盐酸林可霉素注射液(规格：2ml：0.6g)由盐酸林可霉素、苯甲醇、药用炭和注射用水组成，
配方：
| 物料名称 | 物料用量 |
制备方法包括下列步骤：
(1)在配药容器里加入约配制量55％的注射用水，水温控制在30℃-40℃并加入盐酸林可霉素，搅拌30-45分钟直至溶解均匀；
(2)在上述溶液里加入苯甲醇，搅拌5-10分钟直至均匀；
(3)加入活性炭，搅拌15分钟；
(4)用0.1mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH5.0～5.5，优选5.2-5.4；
(5)用注射用水稀释至配药总量，搅拌15-30分钟。
(6)依次经砂棒、1.0μm聚丙烯滤芯和0.22μm尼龙滤芯精滤至澄明；
(7)将药液灌封于2ml安瓿中；
(8)灌封后灭菌，灭菌条件116℃30分钟，即得盐酸林可霉素注射液。
本发明人通过系列试验研究，结果显示盐酸林可霉素注射液受pH的影响较大，在长期的研究设计试验后，惊喜地发现：通过在配制药液的过程中调节pH，降低药液的配制温度，给产品的有关物质影响显著。因此，本发明人终于得到了解决有关物质问题的技术方案，通过变更对药液的配制温度和pH值的控制，可以有效控制有关物质，提高盐酸林可霉素注射液的质量。使用本发明方法制得的盐酸林可霉素注射液其质量标准符合2010年版《中国药典》标准。本发明方法操作简便，适于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1制备盐酸林可霉素注射液
盐酸林可霉素注射液(规格：2ml：0.6g)由盐酸林可霉素、苯甲醇、药用炭和注射用水组成，
配方：
| 物料名称 | 物料用量 |
制备方法包括下列步骤：
(1)在配药容器里加入约配制量55％的注射用水，水温控制在30℃，并加入盐酸林可霉素，搅拌30分钟直至溶解均匀；
(2)在上述溶液里加入苯甲醇，搅拌5分钟直至均匀；
(3)加入活性炭，搅拌15分钟；
(4)用0.1mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH5.0；
(5)用注射用水稀释至配药总量，搅拌15分钟。
(6)依次经砂棒、1.0μm聚丙烯滤芯和0.22μm尼龙滤芯精滤至澄明；
(7)将药液灌封于2ml安瓿中；
(8)灌封后灭菌，灭菌条件116℃30分钟，即得盐酸林可霉素注射液。
检测：按2010年版《中国药典》标准对产品对进行检测，结果如下：
单个杂质为1.0％，各杂质和为1.93％。
实施例2盐酸林可霉素注射液
盐酸林可霉素注射液(规格：2ml：0.6g)由盐酸林可霉素、苯甲醇、药用炭和注射用水组成，
配方：
| 物料名称 | 物料用量 |
| 盐酸林可霉素 | 3.0kg(以活性成分林可霉素计) |
| 苯甲醇 | 90g |
| 活性炭 | 20g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
；
制备方法包括下列步骤：
(1)在配药容器里加入约配制量55％的注射用水，水温控制在35℃，并加入盐酸林可霉素，搅拌35分钟直至溶解均匀；
(2)在上述溶液里加入苯甲醇，搅拌10分钟直至均匀；
(3)加入活性炭，搅拌15分钟；
(4)用0.1mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH5.2；
(5)用注射用水稀释至配药总量，搅拌20分钟。
(6)依次经砂棒、1.0μm聚丙烯滤芯和0.22μm尼龙滤芯精滤至澄明；
(7)将药液灌封于2ml安瓿中；
(8)灌封后灭菌，灭菌条件116℃30分钟，即得盐酸林可霉素注射液。
检测：按2010年版《中国药典》标准对产品对进行检测，结果如下：
单个杂质为0.89％，各杂质和为1.81％。
实施例3
盐酸林可霉素注射液(规格：2ml：0.6g)由盐酸林可霉素、苯甲醇、药用炭和注射用水组成，
配方：
| 物料名称 | 物料用量 |
| 盐酸林可霉素 | 3.0kg(以活性成分林可霉素计) |
| 苯甲醇 | 90g |
| 活性炭 | 20g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
；
制备方法包括下列步骤：
(1)在配药容器里加入约配制量55％的注射用水，水温控制在40℃，并加入盐酸林可霉素，搅拌45分钟直至溶解均匀；
(2)在上述溶液里加入苯甲醇，搅拌10分钟直至均匀；
(3)加入活性炭，搅拌15分钟；
(4)用0.1mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH5.5；
(5)用注射用水稀释至配药总量，搅拌30分钟。
(6)依次经砂棒、1.0μm聚丙烯滤芯和0.22μm尼龙滤芯精滤至澄明；
(7)将药液灌封于2ml安瓿中；
(8)灌封后灭菌，灭菌条件116℃30分钟，即得盐酸林可霉素注射液。
检测：按2010年版《中国药典》标准对产品对进行检测，结果如下：
单个杂质为0.57％，各杂质和为1.48％。
实施例4盐酸林可霉素注射液有关物质影响因素的研究实验
1、实验部分
1.1 主要仪器和试剂
高效液相：Waters 2487；色谱柱：Kromasil C18200mm×4.6mm×5μm；AM1.2型安瓿检漏灭菌柜：张家港神农药机有限公司。pHS-25型酸度计：上海精密科学仪器有限公司。
乙腈：色谱级，Merck；甲醇：色谱级，Merck；磷酸：分析纯，国药集团化学试剂有限公司；盐酸：分析纯，国药集团化学试剂有限公司；氢氧化钠：分析纯，苏州市三杰化学品科技有限公司；双氧水：分析纯，苏州市振亚化工厂。
1.2 有关物质检验方法
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L硼砂溶液(用85％磷酸溶液调节pH值至5.0)-甲醇-乙腈(67：33：2)混合后
为流动相；检测波长为214nm。林可霉素峰保留时间约为16分钟，林可霉素峰与林可霉素B峰(与林可霉素峰相对保留时间约为0.4～0.7)的分离度应不小于2.6。林可霉素峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
有关物质测定：取本品，加流动相制成每1ml中约含林可霉素4mg的溶液作为供试品溶液，精密量取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的10％，精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的3倍。
1.3 实验方法
1.3.1 破坏实验
1.3.1.1 热破坏
按盐酸林可霉素注射液处方比例称取盐酸林可霉素(批号：201010173，含量:84.6％,供应商：南阳普康药业有限公司)35.46g和苯甲醇(批号：1001241，江苏平光制药有限公司)0.9g,置100ml量瓶中，加水溶解并定容，水浴加热12小时后室温冷却，作为供试品，按有关物质测定方法检测。
1.3.1.2 氧化破坏
按盐酸林可霉素注射液处方比例称取盐酸林可霉素(批号：201010173，含
量:84.6％,供应商：南阳普康药业有限公司)35.46g和苯甲醇(批号：1001241，江苏平光制药有限公司)0.9g,置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并定容，室温放置12小时后用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值至4.2后作为供试品，按有关物质测定方法检测。
1.3.1.3 碱破坏
按盐酸林可霉素注射液处方比例称取盐酸林可霉素(批号：201010173，含量:84.6％,供应商：南阳普康药业有限公司)35.46g和苯甲醇(批号：1001241，江苏平光制药有限公司)0.9g,置100ml量瓶中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并定容，室温放置12小时后用0.1mol/L盐酸溶液调节其pH值至4.2后作为供试品，按有关物质测定方法检测。
1.3.1.4 酸破坏
按盐酸林可霉素注射液处方比例称取盐酸林可霉素(批号：201010173，含量:84.6％,供应商：南阳普康药业有限公司)35.46g和苯甲醇(批号：1001241，江苏平光制药有限公司)0.9g,置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并定容，室温放置12小时后用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值至4.2后作为供试品，按有关物质测定方法检测。
1.3.2 pH值因素实验
取盐酸林可霉素注射液(规格：2ml:0.6g，批号：120403；盐酸林可霉素原料：批号：2011100411，296.07十亿；批号：2011100412，28.33十亿；中间体500ml分成8份，分别用氢氧化钠或盐酸试液调节其pH值至4.5、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、,6.0、7.0后灌封到2ml安瓿内，之后116℃×30min湿热灭菌，灭菌后的样品进行有关物质检查。
2 实验结果
2.1 破坏实验结果
实验结果表明，在氧化条件下样品降解较快，在加热条件下样品有明显降解，在酸和碱条件下，样品无明显的分解。
2.2 pH值因素实验结果
试验结果显示产品的单杂和总杂随pH的提高而降低。
具体数据见表2。
表2 pH值因素实验结果
结果讨论：
试验结果显示产品的单杂和总杂随pH的提高而降低。
本品的药典质量标准pH值要求为3.0-5.5，为保证灭菌后成品的pH值不超过5.5，本品配药中间体的pH值控制在5.2-5.4范围内。
(注：由于不能变更药典标准，故生产时选择的范围只能是5.0-5.5之间。)
Claims (4)
1.一种提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法,其特征在于，
所述盐酸林可霉素注射液规格：2ml：0.6g由盐酸林可霉素、苯甲醇、药用炭和注射用水组成；
配方：
制备方法包括下列步骤：
(1)在配药容器里加入约配制量55％的注射用水，水温控制在30-40℃，并加入盐酸林可霉素，搅拌30-45分钟直至溶解均匀；
(2)在上述溶液里加入苯甲醇，搅拌5-10分钟直至均匀；
(3)加入活性炭，搅拌15分钟；
(4)用0.1mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH；
(5)用注射用水稀释至配药总量，搅拌15-30分钟。
(6)依次经砂棒、1.0μm聚丙烯滤芯和0.22μm尼龙滤芯精滤至澄明；
(7)将药液灌封于2ml安瓿中；
(8)灌封后灭菌，即得盐酸林可霉素注射液。
2.根据权利要求1所述一种提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法,其特征在于，所述步骤(4)用0.1mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH5.0-5.5 。
3.根据权利要求2所述一种提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法,其特征在于，所述步骤(4)用0.1mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH5.2-5.4。
4.根据权利要求1所述一种提高盐酸林可霉素注射液质量的制备方法,其特征在于，所述步骤(8)灌封后灭菌，灭菌条件116℃30分钟。
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