CN103353492B - 一种用液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新原料及其制剂的方法 - Google Patents

一种用液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新原料及其制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新有关物质的方法，该方法以辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的无机酸盐缓冲溶液－有机相为流动相，可以定量测定琥珀酸索非那新及其有关物质的含量，从而有效控制琥珀酸索非那新及含琥珀酸索非那新制剂产品的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

Description

一种用液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新原料及其制剂的 方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新及其有关物质的方法。
背景技术
琥珀酸索非那新为新一代M3受体拮抗剂。临床上用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的治疗。琥珀酸索非那新化学名为(1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 3,4-dihydro-1-phenyl-2(1H)-iso-quinolinecarboxylate (1:1)，分子式为C27H32N2O6。琥珀酸索非那新结构式为：
在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，这几个中间体即药物质量控制中的有关物质，对于琥珀酸索非那新的合成主要控制的有关物质有4个，分别是中间体1（Carbonic acid bis-(4-nitro-phenyl)ester）、中间体2（1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline）、中间体3（4-Nitro-phenol）和中间体4（1-Phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester），结构式分别为：
中间体1 中间体2 中间体3 中间体4
对于合成琥珀酸索非那新中引入的有关物质，不论是在原料药还是制剂中都是需要进行质量控制的，因此，实现琥珀酸索非那新及其有关物质的分离，在琥珀酸索非那新的合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析琥珀酸索非那新的纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现琥珀酸索非那新与其有关物质的分离和测定，保证琥珀酸索非那新及含琥珀酸索非那新制剂的质量控制。
本发明所述的用液相色谱法分析琥珀酸索非那新的纯度以及分离其有关物质的方法，是采用辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的无机盐缓冲溶液－有机相为流动相。
上述所说的色谱柱以辛烷基硅烷键合硅胶为填料，选自Apollo -C8或Alltima-C8。
上述所说的有机相选自以下化合物：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇，优选为乙腈。
上述所说的方法，其流动相无机盐缓冲溶液-有机相采用梯度洗脱。
上述所说的方法中，无机盐缓冲溶液中包含的无机盐选自磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，优选为磷酸盐。
其中无机盐缓冲溶液中包含的无机盐的浓度为0.01～0.1mol/L，优选浓度为0.02mol/L。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1) 取琥珀酸索非那新或含琥珀酸索非那新的制剂样品适量，用甲醇或流动相溶解样品，配制成每1mL含琥珀酸索非那新0.1～1.5mg的样品溶液。
2) 设置流动相流速为0.5～1.5mL/min ，流动相流速优选为1.0mL/min，检测波长为210～250nm，最佳检测波长为210nm，柱温箱温度为20～50℃，柱温箱温度最佳为25℃。
3) 取1)的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成琥珀酸索非那新与有关物质的分离测定。其中：
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp
色谱柱：C8（Apollo ，250×4.6 mm，5μm）
流动相： A：0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液（称取磷酸二氢钾2.72g，加水溶解，加2ml三乙胺，加水定容至1000ml，用稀磷酸溶液调pH3.5）；B：乙腈；采用梯度洗脱；
流速：1.0mL/min
检测波长：210nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
本发明采用C8（Apollo，250×4.6 mm，5μm），能够有效的分离琥珀酸索非那新及其有关物质。本发明解决了琥珀酸索非那新及其有关物质的分离测定问题，从而确保了琥珀酸索非那新及其制剂的质量可控。
附图说明
图1 空白溶剂的高效液相色谱图
图2 琥珀酸索非那新及其有关物质的高效液相色谱图
图3 琥珀酸索非那新原料的高效液相色谱图
图4 琥珀酸索非那新片辅料空白的高效液相色谱图
图5 琥珀酸索非那新片的高效液相色谱图
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：C8（Apollo ，250×4.6 mm，5μm）
流动相： A相：0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液（称取磷酸二氢钾2.72g，加水溶解， 加2ml三乙胺，加水定容至1000ml，用稀磷酸溶液调pH3.5），B相：乙腈，采用梯度洗脱；
T(min) 0 22 30 45 50 60
B% 30 30 65 65 30 30
流速：1.0mL/min
检测波长：210nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
实验步骤
分别取琥珀酸索非那新及其中间体约25mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，各取适量配制成混合样品溶液。
分别取试剂空白溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图1、图2。
图2中保留时间为23.123min的色谱峰为琥珀酸索非那新的色谱峰，其余色谱峰为琥珀酸索非那新各中间体的色谱峰，由图可以看出，琥珀酸索非那新与其中间体能够达到基线分离，符合中国药典的要求。
实施例 2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：C8（Apollo ，250×4.6 mm，5μm）
流动相： A相：0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液（称取磷酸二氢钾2.72g，加水溶解， 加2ml三乙胺，加水定容至1000ml，用稀磷酸溶液调pH3.5），B相：乙腈，采用梯度洗脱；
T(min) 0 22 30 45 50 60
B% 30 30 65 65 30 30
流速：1.0mL/min
检测波长：210nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
实验步骤
取琥珀酸索非那新原料约25mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图3。
图3中保留时间为23.858min的色谱峰为琥珀酸索非那新的色谱峰，由图可以证明，琥珀酸索非那新的化学纯度达到原料药的要求，本法可以用于琥珀酸索非那新的质量监测。
实施例3
仪器与条件
色谱柱：C8（Apollo ，250×4.6 mm，5μm）
流动相： A相：0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液（称取磷酸二氢钾2.72g，加水溶解， 加2ml三乙胺，加水定容至1000ml，用稀磷酸溶液调pH3.5），B相：乙腈，采用梯度洗脱；
T(min) 0 22 30 45 50 60
B% 30 30 65 65 30 30
流速：1.0mL/min
检测波长：210nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
实验步骤
取琥珀酸索非那新片适量，约相当于琥珀酸索非那新12.5mg，置25mL量瓶中，加流动相超声处理溶解，并用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，并同法进行空白辅料试验，结果见图4、图5。
图4证明，空白辅料不干扰本品的测定，图5证明本法可以用于琥珀酸索非那新片的质量监测。23.278min的色谱峰为琥珀酸索非那新的色谱峰。
从图1－图5表明：本发明的方法，可以清楚地将琥珀酸索非那新与其中间体分离，并可以准确进行检测定量，以计算出琥珀酸索非那新的含量，从而有效控制琥珀酸索非那新的产品质量。

Claims (5)

1.一种液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新有关物质的方法，其特征在于：有关物质为琥珀酸索非那新反应中间体：二（对硝基苯）碳酸酯、(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、4-硝基苯酚和（S）-4-硝基苯基-1-苯基-3，4二氢异喹啉-2（1H）-羧酸酯，结构式分别为：
方法采用辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，流动相A为0.02mol/L磷酸盐缓冲溶液，其中含0.2%三乙胺，pH为3.5，流动相B为乙腈，进行梯度洗脱，洗脱梯度为：0至22分钟，B%为30%；22至30分钟，B%从30%升至65%；30至45分钟，B%维持65%；45至55分钟，B%从65%降至30%；50至60分钟，B%维持30%。
2.如权利要求1所述的液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新有关物质的方法，色谱柱选自品牌为Apollo、Ulitmate 或Alltima的色谱柱。
3.如权利要求1所述的液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新有关物质的方法，所述的磷酸盐为磷酸二氢钾。
4.如权利要求1 所述的液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新有关物质的方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取琥珀酸索非那新或含琥珀酸索非那新的制剂样品适量，分别用甲醇或流动相溶解样品，配制成每1mL含琥珀酸索非那新及其中间体0.1～1.5mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为205～250nm，色谱柱柱箱温度为20～40℃；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成琥珀酸索非那新及其有关物质的分离测定。
5.如权利要求4所述的液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新有关物质的方法，步骤2）所说的流动相流速优选为1.0mL/min，检测波长为210 nm。
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