CN102210684A - 四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用，将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物与医学上可接受的药用辅料制成眼用凝胶剂或滴眼液使用，四氢嘧啶及其衍生物对白内障的治疗效果显著优于现用治疗白内障效果较好的谷胱甘肽和氨肽碘滴眼液。

Description

四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用
技术领域
本发明涉及1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在医药领域的新用途。
背景技术
白内障是一种晶状体混浊导致的疾病，是首位致盲性眼病。老化、遗传、代谢异常、外伤、辐射、中毒和局部营养不良等可引起晶状体囊膜损伤，使其渗透性增加，丧失屏障作用，或导致晶状体代谢紊乱，使晶状体蛋白发生变性，形成混浊。分先天性和后天性。
白内障的流行情况各地区有很大的差异。一般来说，随着年龄的增长，白内障的发病率逐渐提高。
典型的白内障的临床表现是渐进性视力下降，由于晶状体的密度变化，还可能伴有近视度数加深，单眼复视(单眼看东西时出现多个物像)等症状。一般不伴有眼红眼痛。
手术是目前治疗白内障的手段之一，手术的目的是为了去除已经混浊的晶状体，并植入人工晶状体以提高患者的视力。由于手术技术的限制，皮质型白内障的手术需要到成熟期才可以进行。
目前已有多种药物可用于治疗白内障，如
白可明滴眼液：该品有激活蛋白分解酶的作用，渗入晶状体内可分解并吸收变性蛋白质，改善眼组织的新陈代谢，维持晶状体透明，阻止白内障发展。用于早期老年白内障。偶可出现结膜充血，有过敏体重及化脓性眼病者禁用。
谷胱甘肽滴眼液：可阻止晶状体混浊化即阻止白内障的进展，或使之恢复透明。可用于早期老年性白内障的治疗，少数人用后可能出现瘙痒、刺激感、眼部充血、一过性视力模糊等症状，停药后即消失。不宜与磺胺类、四环素类药合用。
眼生素：成分为多样氨基酸、多肽、核苷酸及微量钙、镁等。具有增强眼的新陈代谢，促进角膜上皮组织再生等作用。
卡塔林滴眼液：能阻断氨基酸的异常代谢，使晶体保持透明，可阻止白内障发展。
氨肽碘滴眼液：氨肽碘是一种从动物脏器(眼球及甲状腺)中提取精制而成的生化药品，含有谷氨酸、胱氨酸等多种氨基酸和有机化合碘及多肽等成分。可促进眼部微血管扩张和血液循环，从而改善病眼的新陈代谢，促进病变和渗出物的吸收。
视明露眼水：由金缕梅叶浸液、甘油、硼等配制而成的灭菌水溶液，能促进眼组织血液循环，维持其正常新陈代谢，促进晶状体混浊吸收，阻止白内障病情发展。
虽然有许多药物可用于治疗白内障，但尚无药物可以使白内障的进程逆转。所以真正可以使患者视力恢复的治疗仍是手术治疗。
1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用，特别是1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用；本发明的另一目的是提供一种治疗白内障的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用。
所述的四氢嘧啶为1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸。
所述的四氢嘧啶衍生物优选四氢嘧啶羟基衍生物。
所述的四氢嘧啶羟基衍生物优选1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶。
一种治疗白内障的药物组合物，由1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成的。
上述治疗白内障的药物组合物，医学上可接受的药用辅料优先选自卡波姆、苯扎溴铵、聚乙烯吡咯烷酮。
四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用方法，将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物制成眼用凝胶剂或滴眼液使用；1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物的给药剂量为每千克生物体0.01mg～10mg。
应用方法中：所述1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物的给药剂量优选每千克生物体0.02mg～1mg。
所述的眼用凝胶剂的制备方法：取卡波姆，加水约，静置，使其溶胀，用磷酸盐缓冲液调pH值至中性，得到基质；另取1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物，苯扎溴铵加水适量搅拌使其成混合物，慢慢加至上述基质中，搅拌均匀，真空脱气，得到澄清、透明的眼用凝胶剂；卡波姆、1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物、苯扎溴铵的质量浓度分别为1％、1.2％、5％。
1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对治疗白内障具有出乎意料的治疗作用。实验证明，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸对白内障的治疗效果显著优于现用治疗白内障效果较好的谷胱甘肽和氨肽碘。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸眼用凝胶剂的制备
取卡波姆940 10g，加水约700g，静置，使其溶胀，用磷酸盐缓冲液调pH值至中性，得到基质。另取1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸12.0g，苯扎溴铵50g加水适量搅拌使成混合物，慢慢加人至上述基质中，搅拌均匀，加水至1000g，真空脱气，得到澄清、透明的眼用凝胶剂。100℃30min灭菌，即得。
实施例2  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸滴眼剂的制备
1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸  12.0g
苯扎溴铵                           0.8g
聚乙烯吡咯烷酮                     0.5g
注射用水加至1000mL。
取注射用水适量，加热至80℃～90℃，将称得的PVP分散于其中，搅拌，冷却，滤过，作为A剂。将四氢嘧啶、苯扎溴铵等依次加入适量注射用水中，溶解，滤过，作为B剂。将B剂缓慢加入A剂中，置于1000mL容量瓶中，用注射用水稀释至刻度，摇匀，调整pH值为6.0～8.0，测其黏度、渗透压，合格后灭菌，即得。
实施例3  1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸滴眼剂的制备
1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸   12.0g
苯扎溴铵                                   0.8g
注射用水加至1000mL。
将四氢嘧啶、苯扎溴铵等依次加入注射用水，溶解，滤过，置于1000mL容量瓶中，用注射用水稀释至刻度，摇匀，测其黏度、渗透压，合格后灭菌，即得。
实施例4  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对白内障的治疗作用
健康纯系Wistar大鼠，雌雄各半体质量14-19g。
大鼠皮下注射小剂量(4mg/kg)亚硒酸钠，隔日1次，连续3次。
取造模成功大鼠50只，随机分为5组，每组10只，对照组(NS)，滴眼给予注射用水。
给药组分为四组：
Ect组，滴眼给予实施例2的滴眼剂，按1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸计算，给药剂量为1mg/kg
Ect-OH组，滴眼给予实施例3的滴眼剂，按1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸计算，给药剂量为0.6mg/kg
GSH组，滴眼给予谷胱甘肽滴眼液，按谷胱甘肽计算，给药剂量为1mg/kg
ADT组，滴眼给予氨肽碘滴眼液(5ml/支)，每次滴眼4滴。
各给药组每日给药2次，连续给药4周。
实验结束时，用双星明滴眼液将各组实验大鼠双眼瞳孔散大，用裂隙灯显微镜检查并记录晶状体混浊情况。晶状体混浊程度参照文献(宋念艺，高秋华.补锌对白内障大鼠血液及晶状体中LDH和CuZn-SOD的影响.眼科研究，2005，23(1)：40-42.)的标准分级：“一”示无混浊，即晶状体透明；“+”示核混浊，即晶状体核发生混浊，但皮质部仍清亮；“*”示全混浊，即晶状体核及皮质均出现混浊。实验结果，见表1。
表1
Figure BDA0000058634610000041
由表1可见，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸对白内障的治疗效果显著优于现用治疗白内障效果较好的谷胱甘肽和氨肽碘。1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸对白内障有极好的疗效。

Claims (8)

1.四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述的四氢嘧啶为1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述的四氢嘧啶衍生物为四氢嘧啶羟基衍生物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征是，所述的四氢嘧啶羟基衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
5.一种治疗白内障的药物组合物，其特征是，由1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成的。
6.根据权利要求5所述的治疗白内障的药物组合物，其特征是，所述的医学上可接受的药用辅料选自卡波姆940、苯扎溴铵、聚乙烯吡咯烷酮。
7.权利要求1所述的四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用方法，其特征是，将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物制成眼用凝胶剂或滴眼液使用；1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物的给药剂量为每千克生物体0.01mg～10mg。
8.根据权利要求7所述的四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用方法，其特征是，所述的眼用凝胶剂的制备为：取卡波姆940，加水约，静置，使其溶胀，用磷酸盐缓冲液调pH值至中性，得到基质；另取1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物，苯扎溴铵加水适量搅拌使其成混合物，慢慢加至上述基质中，搅拌均匀，真空脱气，得到澄清、透明的眼用凝胶剂；卡波姆940、1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物、苯扎溴铵的质量浓度分别为1％、1.2％、5％。
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