CN107915752A - 一种治疗白内障的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有白内障治疗活性的化合物。试验结果表明，本发明化合物对于白内障具有十分显著的治疗效果，甚至明显优于现用于治疗白内障效果较好的谷胱甘肽，因此，十分适合用作治疗白内障的药物。

Description

一种治疗白内障的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有白内障治疗活性的化合物，本发明还涉及其制备方法，以及其在制备治疗白内障的药物中的应用。
背景技术
白内障是一种常见的眼部疾病，是一种可以导致患者失明的疾病，引起白内障的因素很多，例如：老化、遗传、代谢异常、外伤、辐射、中毒和局部营养不良等因素其药学上可接受的盐可引起晶状体囊膜损伤或导致晶状体代谢紊乱，致使晶状体蛋白发生变性而混浊。白内障的症状是视物模糊，怕光、多视、近视度增加、看物体颜色较暗或呈黄色，其药学上可接受的盐甚至重影及看物体变形等症状。表现为视力进行性减退，有时在光亮的背景下可以看到固定的黑点。白内障的发病原因主要和营养素代谢，阳光与紫外线，外界的温度，缺氧，内分泌紊乱，人体发生脱水等因素有关。根据调查，白内障是最常见的致盲和视力残疾的原因，人类约25％患有白内障，50-60岁老年性白内障的其药学上可接受的盐发病率为60-70％，70岁以上的达到80％，80岁以上的老年人几乎达到100％。
目前已有多种药物可用于治疗白内障，如
白可明滴眼液：该品有激活蛋白分解酶的作用，渗入晶状体内可分解并吸收变性蛋白质，改善眼组织的新陈代谢，维持晶状体透明，阻止白内障发展。用于早期老年白内障。偶可出现结膜充血，有过敏体重及化脓性眼病者禁用。
谷胱甘肽滴眼液：可阻止晶状体混浊化即阻止白内障的进展，或使之恢复透明。可用于早期老年性白内障的治疗，少数人用后可能出现瘙痒、刺激感、眼部充血、一过性视力模糊等症状，停药后即消失。不宜与磺胺类、四环素类药合用。
眼生素：成分为多样氨基酸、多肽、核苷酸及微量钙、镁等。具有增强眼的新陈代谢，促进角膜上皮组织再生等作用。
卡塔林滴眼液：能阻断氨基酸的异常代谢，使晶体保持透明，可阻止白内障发展。
氨肽碘滴眼液：氨肽碘是一种从动物脏器(眼球及甲状腺)中提取精制而成的生化药品，含有谷氨酸、胱氨酸等多种氨基酸和有机化合碘及多肽等成分。可促进眼部微血管扩张和血液循环，从而改善病眼的新陈代谢，促进病变和渗出物的吸收。
视明露眼水：由金缕梅叶浸液、甘油、硼等配制而成的灭菌水溶液，能促进眼组织血液循环，维持其正常新陈代谢，促进晶状体混浊吸收，阻止白内障病情发展。
虽然有许多药物可用于治疗白内障，但尚无药物可以使白内障的进程逆转。因此，还需要更多的能够用于治疗白内障的药物。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种能够用于治疗白内障的化合物。
本发明的目的之一还在于提供一种所述化合物的制备方法。
本发明的目的之一还在于提供一种包含所述化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的目的之一还在于是提供所述化合物在制备药物中的应用。
为了实现以上目的，本发明提供了一种化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物：
[化学式1]
其中：
每一个R1、R2可以相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基或-OH；
L表示-(CR’R”)r-，其中，每一个R’、R”其药学上可接受的盐可以相同或不同，各自独立地选自氢或C1-6烷基；
n表示0，1，2，3或4；
m表示0，1，2，3或4；
r表示1，2，3，4或5。
本发明还提供了一种化学式1的化合物的制备方法，该制备方法包含以下步骤：
[反应式1]
步骤1.将化学式I的化合物与化学式II的化合物反应以制备化学式III的化合物，其中，R1、R2、n、m、L如化学式1中所定义，X表示卤素，优选氯或溴。
[反应式2]
步骤2.将化学式III的化合物与化学式IV的化合物反应以制备化学式1的化合物，其中，R1、R2、n、m、L如化学式1中所定义，X表示卤素，优选氯或溴。
有益效果
本发明化合物对于白内障具有十分显著的治疗效果，甚至明显优于现用于治疗白内障效果较好的谷胱甘肽。因此，本发明化合物十分适合用作治疗白内障的药物。
具体实施方式
下文将详细的描述本发明。
本发明提供了一种化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物：
[化学式1]
其中：
每一个R1、R2可以相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基或-OH；
L表示-(CR’R”)r-，其中，每一个R’、R”其药学上可接受的盐可以相同或不同，各自独立地选自氢或C1-6烷基；
n表示0，1，2，3或4；
m表示0，1，2，3或4；
r表示1，2，3，4或5。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-C10杂环基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基或-OH。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、-NO2或C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，L选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH(CH3)CH2CH2-。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自：
5-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
5-(4-(7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-(2-(4-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙醇。
在本发明中，“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
“烷基”为完全饱和的、支链或直链脂肪族基团、并且可包括二-和多价基团，具有指定数目的碳原子(即，C1-C6是指具有1，2，3，4，5或6个碳)。常见的烷基为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。
“环烷基”是指可以具有3至10个碳，例如3至7个碳的环状脂肪族环结构，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。
“C6-C10芳基”表示含有6-10个碳原子的芳香族环烃，其可以是单环、二环或三环的，例如苯基或萘基等。
“C2-C10杂环基”表示饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、二环或三环基团，其含有2-10个碳原子，并含有一个或多个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子。杂环基的实例包括：吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基等。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供化学式1的化合物的药学上可接受的盐选自碱加成盐和酸加成盐。优选地，所述碱加成盐选自钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐、锌盐、铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、二甲基氨基盐、三乙胺盐、三甲基铵盐、乙胺盐、二乙醇胺盐、精氨酸盐或赖氨酸盐；或酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明所述酸加成盐可以通过本领域公知的常规方法制备。例如，本发明式1化合物被溶解于水溶性有机溶剂如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈中，向其中加入过量的有机酸或无机酸的酸性水溶液以诱发沉淀或结晶。然后，将溶剂或过量的酸从混合物中蒸发除去，接着通过干燥混合物或抽滤沉淀析出的盐以获得加成盐。
本发明化学式1的化合物不仅包含药学上可接受的盐，还包含通过常规方法从该化合物中构建的任何可能的盐、同分异构体或溶剂化物。
在本发明中，溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸。
化学式1所示的一些化合物含有手性中心或几何异构体中心。应当理解，本发明包含所有具有白内障治疗作用的光学异构体、非对映体和几何异构体。
本发明还提供了一种化学式1的化合物的制备方法，该制备方法包含以下步骤：
该制备方法包含以下步骤：
[反应式1]
步骤1.将化学式I的化合物与化学式II的化合物反应以制备化学式III的化合物，其中，R1、R2、n、m、L如化学式1中所定义，X表示卤素，优选氯或溴；
所述反应在一价银盐的存在下进行，所述一价银盐例如为碳酸银或氧化银。
[反应式2]
步骤2.将化学式III的化合物与化学式IV的化合物反应以制备化学式1的化合物，其中，R1、R2、n、m、L如化学式1中所定义，X表示卤素，优选氯或溴；
所述反应在碱的存在下进行，所述碱包括无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，以及有机碱例如三乙胺或吡啶。
此外，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分。
本发明的一个方面，其中所述药物组合物包含至少一种化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分，还含有缓冲盐、渗透压调节剂。根据所述药物组合物的剂型，所述药物组合物中还任选的含有防腐剂和/或增稠剂。
本发明所述药物组合物其pH范围优选的保持在6.8-8.0。为了维持本发明药物组合物pH保持在6.8-8.0，可采用的缓冲盐选自硼酸-硼砂、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、硼酸-碳酸钠和硼酸-醋酸钠。
本发明所述药物组合物中，优选的其渗透压保持在260-340mosm/L。为了维持本发明药物组合物的渗透压，可采用的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、丙二醇和甘露醇。
适用于本发明所述药物组合物中的防腐剂选自：羟苯乙酯、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸氯己定、西曲溴铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇和三氯叔丁醇。
适用于本发明所述药物组合物中的增稠剂选自：玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚维酮和水溶性壳聚糖。
所述药物组合物中(按重量百分比计)含有活性化合物0.5-10.0％。当药物组合物中含有防腐剂或增稠剂时，防腐剂为0.001-5％(按重量百分比计)，增稠剂为0.01-3％(按重量百分比计)。
本发明还涉及所述的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗白内障。
本发明实用的且目前优选的实施方式如以下方实施例说明。
然而，应当理解，本领域技术人员考虑本发明后可在本发明的精神和范围内做出修饰和改进。
实施例
实施例1：5-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(THPY-1)
步骤1：在Schlenk反应管中，加入5-甲氧基-2-氨基吡啶124mg，碳酸银273mg，体系置换为氮气保护，加入10毫升1,4-二氧六环，1-溴甲基-苯乙炔96mg，在100℃下反应10小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用20-30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。用乙酸乙酯：石油醚＝1:5至5:1进行梯度洗脱，得到中间体2-(4-溴甲基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶118mg，产率75％。ESI-MS：317.02[M+H]+
步骤2：将79mg的2-(4-溴甲基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶装入干燥单口瓶中，用甲苯溶解，加入无水碳酸钾0.5g，室温搅拌下加入4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶70mg，点板控制反应进程。反应完全后过滤蒸干，用乙酸乙酯：环己烷＝1:10至5:1进行梯度洗脱，得到标题化合物85mg，产率91％。
ESI-MS：376.14[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(70.37/70.27)，H(5.64/5.74)，N(11.19/11.08)，O(4.26/4.35)，S(8.54/8.56)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.67-7.72(m,3H),7.28-7.34(m,3H),6.92(d,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.74(s,2H),3.64(s,2H),2.78(t,2H),2.61(t,2H)。
实施例2：5-(4-(7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(THPY-2)
步骤1：在Schlenk反应管中，加入7-(吡咯烷-1-基)-2-氨基吡啶163mg，碳酸银273mg，体系置换为氮气保护，加入10毫升1,4-二氧六环，1-溴甲基-苯乙炔96mg，在100℃下反应12小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用20-30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。用乙酸乙酯：石油醚＝1:8至8:1进行梯度洗脱，得到中间体2-(4-溴甲基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶122mg，产率69％。ESI-MS：356.07[M+H]+
步骤2：将89mg的2-(4-溴甲基苯基)-6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶装入干燥单口瓶中，用甲苯溶解，加入无水碳酸钾0.5g，室温搅拌下加入4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶70mg，点板控制反应进程。反应完全后过滤蒸干，用乙酸乙酯：环己烷＝1:10至5:1进行梯度洗脱，得到标题化合物92mg，产率89％。
ESI-MS：415.19[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(72.43/72.47)，H(6.32/6.44)，N(13.51/13.41)，S(7.73/7.68)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),8.25(s,1H),7.67(d,2H),7.28-7.34(m,3H),6.82(s,1H),6.68(d,1H),5.94(d,1H),3.74(s,2H),3.64(s,2H),3.43(t,4H),2.88(t,2H),2.64(t,2H),1.88(t,4H)。
实施例3：5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(THPY-3)
按照实施例1的方法，用4-溴甲基-1-乙炔基-2-硝基苯代替1-溴甲基-苯乙炔，得到标题化合物，两步总产率57％。
ESI-MS：391.12[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(64.60/64.51)，H(4.65/4.77)，N(14.35/14.48)，O(8.20/8.14)，S(8.21/8.10)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),7.97(d,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.26(d,1H),7.20(q,1H),6.87(q,1H),6.64(d,1H),3.74(s,2H),3.64(s,2H),2.88(t,2H),2.64(t,2H)。
实施例4：2-(2-(4-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙醇(THPY-4)
按照实施例1的方法，用1-溴甲基-4-乙炔基-2-甲基苯代替1-溴甲基-苯乙炔，2-(2-氨基吡啶-4-基氧基)乙醇代替5-甲氧基-2-氨基吡啶，得到标题化合物，两步总产率54％。
ESI-MS：420.17[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(68.71/68.61)，H(6.01/6.07)，N(10.02/10.12)，O(7.63/7.68)，S(7.64/7.52)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,1H),8.36(s,1H),7.17-7.67(m,5H),6.64(d,1H),6.32(d,1H),4.90(s,1H),4.32(t,2H),3.85(t,2H),3.74(s,2H),3.64(s,2H),2.84(t,2H),2.65(t,2H),2.33(s,3H)。
测试实施例1：本发明化合物对白内障的治疗作用
1.1按以下方法将测试化合物和对照化合物配成滴眼剂：
取卡波姆941 10g，加水约700g，静置，使其溶胀，用磷酸盐缓冲液调pH值至中性，得到基质。另取测试化合物或对照化合物10.0g，苯扎氯铵5.0g加水适量搅拌使成混合物，慢慢加入至上述基质中，搅拌均匀，加水至1000g，真空脱气，在100℃下灭菌30min，即得澄清、透明的眼用凝胶剂。
1.2白内障治疗作用测试
选健康纯系的质量140-190g的Wistar大鼠，雌雄各半体，皮下注射小剂量(4mg/kg)亚硒酸钠，隔日1次，连续3次，进行白内障大鼠造模。取造模成功大鼠60只，随机分为6组，分别为模型组、测试化合物1-4组和阳性对照组，其中模型组给予注射用水滴眼，测试化合物1-4组分别给予含化合物THPY-1至THPY-4的滴眼剂，活性化合物的给药剂量为1mg/kg；阳性对照组给予含谷胱甘肽的滴眼剂，谷胱甘肽的给药剂量为1mg/kg。各给药组每日给药2次，连续给药4周。
实验结束时，用双星明滴眼液将各组实验大鼠双眼瞳孔散大，用裂隙灯显微镜检查并记录晶状体混浊情况。晶状体混浊程度参照文献(宋念艺，刘连生，高秋华，补锌对白内障大鼠血液及晶状体中LDH和CuZn-SOD的影响，眼科研究，2005，23(1)：40-42)的标准分级：“-”示无混浊，即晶状体透明；“+”示核混浊，即晶状体核发生混浊，但皮质部仍清亮；“++”示全混浊，即晶状体核及皮质均出现混浊。实验结果见以下表1：
表1：测试化合物对于白内障的抑制作用
试验结果表明，本发明化合物对于白内障具有十分显著的治疗效果，甚至明显优于现用于治疗白内障效果较好的谷胱甘肽。因此，本发明化合物十分适合用作治疗白内障的药物。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (9)

1.一种化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物：
[化学式1]
其中：
每一个R1、R2可以相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基或-OH；
L表示-(CR’R”)r-，其中，每一个R’、R”其药学上可接受的盐可以相同或不同，各自独立地选自氢或C1-6烷基；
n表示0，1，2，3或4；
m表示0，1，2，3或4；
r表示1，2，3，4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-C10杂环基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基或-OH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2选自氢、-NO2或C1-6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH(CH3)CH2CH2-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
5-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
5-(4-(7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-(2-(4-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙醇。
6.一种权利要求1中所述的化学式1的化合物的制备方法，该制备方法包含以下步骤：
[反应式1]
步骤1.将化学式I的化合物与化学式II的化合物反应以制备化学式III的化合物，其中，R1、R2、n、m、L如化学式1中所定义，X表示卤素，优选氯或溴；
所述反应在一价银盐的存在下进行，所述一价银盐例如为碳酸银或氧化银；
[反应式2]
步骤2.将化学式III的化合物与化学式IV的化合物反应以制备化学式1的化合物，其中，R1、R2、n、m、L如化学式1中所定义，X表示卤素，优选氯或溴；
所述反应在碱的存在下进行，所述碱包括无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，以及有机碱例如三乙胺或吡啶。
7.一种含有根据权利要求1所述的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，还含有缓冲盐、渗透压调节剂，并且任选地含有防腐剂和/或增稠剂。
9.根据权利要求1所述的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗白内障。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1120810A (zh) * 1993-02-23 1996-04-17 大塚制药株式会社 白内障预防或治疗剂
CN101903045A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 株式会社·R-技术上野 用于治疗白内障的药物组合物
CN101959886A (zh) * 2008-01-02 2011-01-26 赛诺菲-安万特 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗应用
CN102210684A (zh) * 2011-04-29 2011-10-12 山东大学 四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1120810A (zh) * 1993-02-23 1996-04-17 大塚制药株式会社 白内障预防或治疗剂
CN101903045A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 株式会社·R-技术上野 用于治疗白内障的药物组合物
CN101959886A (zh) * 2008-01-02 2011-01-26 赛诺菲-安万特 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗应用
CN102210684A (zh) * 2011-04-29 2011-10-12 山东大学 四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗白内障药物中的应用

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