CN101874792A - 间苯三酚口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
间苯三酚口腔崩解片，每片含有80mg间苯三酚、100～110mg甘露醇、0.9～1.1mg枸橼酸、9～11mg羧甲淀粉钠、2.5～3.5mg聚维酮K30和1～3mg硬脂酸镁。其制备方法为：取间苯三酚、甘露醇和枸橼酸及2/5～1/2的羧甲淀粉钠混合均匀，加入粘合剂，制成软材，制粒、烘干，加入硬脂酸镁及余量的羧甲淀粉钠，在混合机中混合均匀；压片得到间苯三酚口腔崩解片。本发明间苯三酚口腔崩解片稳定性好，确保了用药的安全性、有效性。
Description
技术领域
本发明涉及间苯三酚药物组合物，尤其是间苯三酚口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
间苯三酚化学名称为1，3，5-三羟基苯二水合物，分子式为C6H6O3·2H2O，分子量为162.14；其化学结构式如下：
间苯三酚临床主要用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛；怀孕期间子宫收缩的辅助治疗。
间苯三酚能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，是亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药。相关临床用药表明，与其它平滑肌解痉药相比，间苯三酚的特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用。间苯三酚不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，对心血管功能没有影响。动物药理试验显示，它只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响极小。亚急性毒性和慢性长期毒性试验表明间苯三酚对动物生长、重要器官的宏观和微观组织学、血液和生化指数没有不良影响；特殊毒性试验研究表明间苯三酚没有致畸、致突变(致癌)性。
间苯三酚作为解痉止痛药，适用人群范围较广，可用于老人、儿童和产妇，也可用于心血管病人、青光眼或有尿潴留患者等。患者腹痛及肾绞痛往往具有突发性，而注射剂要在医生或护士的监视下使用，这时口服间苯三酚口腔崩解片或口腔冻干片可以使病人及时解除症状，同时还可避免扎针所带来的痛苦。
间苯三酚口腔崩解片或口腔冻干片，在病人突发痉挛性痛疼时，可以不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后的片剂，不仅解决了特殊患者人群的用药依从性，更可方便一般患者用药。
进口间苯三酚口服冻干片是目前国外采用固态溶液和冷冻干燥技术制备的，需冻干生产设备和特殊冻干工艺，由于冻干制品生产耗费能源较大，周期较长，产量较低，故成本价格较高，且不利于节能环保。
由于间苯三酚味苦，其口腔崩解片通常需加矫味剂。尽管现有技术中有众多的物质可作为矫味剂选用，但大多含有糖精，多加不仅甜味重，且作为间苯三酚矫味剂的遮盖效果差。
发明内容
本发明的目的在于提供间苯三酚口腔崩解片及其制备方法，该方法工艺较简单，对设备无特殊要求，生产耗费能源较少，周期较短，产量较高；制得的产品稳定性较好，崩解时间较短，口感好。
本发明提供的技术方案是：间苯三酚口腔崩解片，每片含有80mg间苯三酚、100～110mg甘露醇、0.9～1.1mg枸橼酸、9～11mg羧甲淀粉钠、2.5～3.5mg聚维酮K30和1～3mg硬脂酸镁。
本发明进一步的优选方案是：间苯三酚口腔崩解片，每片含有80.0mg间苯三酚、104.0mg甘露醇、1.0mg枸橼酸、10.0mg羧甲淀粉钠、3.0mg聚维酮K30和2.0mg硬脂酸镁。
间苯三酚口腔崩解片的制备方法：1)原辅料处理和准备：将枸缘酸、甘露醇、间苯三酚、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别过100～180目筛；按上述处方量称取原辅料；2)粘合剂的制备：将聚维酮K30，溶解到50％乙醇溶液中配成10％聚维酮K30的乙醇溶液；3)取间苯三酚、甘露醇和枸橼酸及2/5～1/2的羧甲淀粉钠混合均匀，加入粘合剂，制成软材，过20目筛制粒；在40℃～45℃的温度下烘干，水分控制在3.5％～4.5％；加入硬脂酸镁及余量的羧甲淀粉钠，在混合机中混合均匀；压片得到间苯三酚口腔崩解片。
优选地，上述枸缘酸、甘露醇和间苯三酚分别过180目筛，硬脂酸镁、羧甲淀粉钠分别过100目筛。
间苯三酚申请人意外发现，在本发明提供的技术方案范围内，采用枸橼酸作矫味剂，作稀释剂的甘露醇同时兼作矫味剂，并将间苯三酚、甘露醇与枸橼酸的用量控制在80∶100～110∶0.9～1.1的范围内，不仅能使得到的产品崩解快、口感好、溶出度高，且稳定性好。本发明提供的间苯三酚口腔崩解片使用时将药物置于口腔内，遇唾液迅速崩解，方便一般患者用药，且解决了特殊患者的用药依从性。本发明方法工艺较简单，对设备无特殊要求，生产耗费能源较少，周期较短，产量较高。
具体实施方式
本发明将间苯三酚与辅料经压片制得间苯三酚口腔崩解片。
在本发明中，以甘露醇作为稀释剂，采用枸橼酸作矫味剂，同时作稀释剂的甘露醇同时兼作矫味剂，以获得口感良好、容易吞咽、对口腔粘膜无刺激性的口腔崩解片。
申请人意外发现，将枸橼酸与间苯三酚和甘露醇的用量控制在0.9～1.1∶80∶100～110的范围内，能满足质量分析和检测，制得的产品主药含量、有关物质符合规定且稳定性好。尤其是间苯三酚、甘露醇与枸橼酸的用量控制在80∶104∶1.0的技术方案，具有更好的效果。
申请人发现，以羧甲淀粉钠为崩解剂，采用制粒前后分批加入有利于加快崩解。
申请人还发现，将枸缘酸、甘露醇和间苯三酚分别过180目筛，可以改善使用者对口腔崩解片沙砾感。
以下非限定性实施例用于进一步说明本发明。
实施例1：
规格 80mg
间苯三酚(g) 80.0
甘露醇(g) 104.0
枸橼酸(g) 1.0
羧甲淀粉钠(g) 10.0
聚维酮K30(g) 3.0
硬脂酸镁(g) 2.0
制备 1000片
将间苯三酚、甘露醇、枸橼酸、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别过100目筛，取过筛后的间苯三酚80g、甘露醇104.0g、枸橼酸1.0g和羧甲淀粉钠10g混匀。取粘合剂制软材，过20目筛制粒，40℃～45℃干燥(水分控制在3.5％～4.5％)后加入2g硬脂酸镁，在混合机中混合均匀；压片(1000片)得到间苯三酚口腔崩解片。
粘合剂的制备：将聚维酮K30溶解到50％(体积比)乙醇水溶液中配成10％聚维酮溶液即为粘合剂。
实施例2：
规格 80mg
间苯三酚(g) 80.0
甘露醇(g) 80.0
糖精钠(g) 5.0
羧甲淀粉钠(g) 10.0
聚维酮K30(g) 3.0
硬脂酸镁(g) 2.0
制备 1000片
将枸缘酸、甘露醇和间苯三酚分别过180目筛，硬脂酸镁、羧甲淀粉钠分别过100目筛；取过筛后的间苯三酚80g、甘露醇95g、枸橼酸2.0g和羧甲淀粉钠5g混匀。取粘合剂制软材，过20目筛制粒，40℃～45℃干燥(水分控制在3.5％～4.5％)后加入1g硬脂酸镁和5g羧甲淀粉钠，在混合机中混合均匀；压片(1000片)得到间苯三酚口腔崩解片。
粘合剂的制备：将聚维酮K30溶解到50％(体积比)乙醇水溶液中配成10％聚维酮溶液即为粘合剂。
实施例3：
规格 80mg
间苯三酚(g) 80.0
甘露醇(g) 20.0
微晶纤维素(g) 20.0
枸橼酸(g) 3.0
羧甲淀粉钠(g) 10.0
聚维酮K30 3.0
硬脂酸镁(g) 2.0
制备 1000片
将枸缘酸、甘露醇和间苯三酚分别过180目筛，硬脂酸镁、羧甲淀粉钠分别过100目筛；取过筛后的间苯三酚80g、甘露醇95g、枸橼酸2.0g和羧甲淀粉钠5g混匀。取粘合剂制软材，过20目筛制粒，40℃～45℃干燥(水分控制在3.5％～4.5％)后加入1g硬脂酸镁和5g羧甲淀粉钠，在混合机中混合均匀；压片(1000片)得到间苯三酚口腔崩解片。
粘合剂的制备：将聚维酮K30溶解到50％(体积比)乙醇水溶液中配成10％聚维酮溶液即为粘合剂。
间苯三酚口腔崩解片质量及稳定性评价：
含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(5∶95)为流动相，用1％冰醋酸调pH值至4.5；检测波长为267nm。理论塔板数按间苯三酚计算，应不低于2000。
测定法：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于间苯三酚二水合物40mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇，使间苯三酚溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取在50℃干燥30分钟的无水间苯三酚对照品31.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，乘以1.286即得间苯三酚二水合物的含量；间苯三酚口腔崩解片含间苯三酚二水合物应为标示量的95.0％～105.0％。
有关物质测定
测定方法：取本品适量(相当间苯三酚二水合物25mg)，置25ml量瓶中，加流动相适量，使间苯三酚溶解并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，检测波长为234nm，量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高为满量程的10％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液如显杂质峰，各杂质峰面积之和(含辅料峰)不得大于对照溶液主峰的面积的1.0(1.0％)。
崩解时限
测定方法：取本品6片，分别加水50ml，应在30秒内软化，分散。
溶出度测定
测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以水溶液500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经20分钟时取样，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另精密称取经50℃干燥30分钟的无水间苯三酚对照品约12.4mg，置100ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在267nm的波长处分别测定吸收度，计算限度为标示量的85％，应符合规定。
按以上方法，对实施例1、实施例2、比较例1和比较例2进行质量考查。
一、含量、有关物质、崩解时限及溶出度检测
对实施例1、实施例2、实施例3的0天含量、有关物质、崩解时限及溶出度进行检测，结果见表1。
表1：对实施例1、实施例2、实施例3含量、有关物质、检测结果
| 例别 | 有关物质(％) | 含量(％) | 崩解时限(S) | 溶出度(％) |
| 实施例1 | 0.28 | 102.83 | 18 | 99.6 |
| 实施例2 | 0.99 | 100.80 | 18 | 99.1 |
| 实施例3 | 0.58 | 99.05 | 20 | 98.9 |
检测结果表明；实施例1、实施例2、实施例3含量符合规定，有关物质均小于规定的1.0％；但实施例2有关物质临近规定限值。实施例1有关物质低，说明其质量更好。
二、影响因素试验
将实施例1、实施例2、实施例3得到的样品，用影响因素试验方法比较最终的稳定性。
1.高温试验
取样品，置平皿中，放置于60℃恒温干燥箱中10天，于第5和第10天取样，检测稳定性项重点检查项目，与0天比较，结果见表2。
表2：高温实验结果
结果表明，在高温条件下10天，与0天比较：各实施例崩解时限、溶出度基本无变化；实施例1、实施例2、实施例3含量分别下降3.55％、6.15％、3.06％，有关物质分别增加了0.19％、0.59％、0.37％。由此可知，实施例1含量略有下降，有关物质略有增加，但变化不大，且均符合规定要求。实施例2含量和有关物质变化较大，且均超过规定限值。实施例3含量略有下降，有关物质变化较大且临近规定限值。表明实施例1对高温较为稳定。
2.高湿度试验
取样品，置平皿中，放于盛有KNO3饱和溶液(RH 92.5％)的干燥器中，在25℃条件下放置10天，于第5和第10天取样检测稳定性项重点检查项目，与0天比较，结果见表3。
表3 高湿试验结果
结果表明，在RH92.5％条件下放置10天，各实施例崩解时限、溶出度基本无变化；实施例1、实施例2、实施例3含量分别下降3.78％、7.15％、4.02％，有关物质分别增加了0.4％、0.84％、0.68％。由此可知，实施例1含量略有下降，有关物质有所增加，但均符合规定要求。实施例2含量和有关物质变化较大，且均超过规定限值。实施例3含量有所下降且临近规定限值；有关物质变化较大且超过规定限值。表明实施例1对高湿较为稳定。
3.强光照射试验
取样品，置平皿中，放于澄明度检测仪光棚下，调节照度4500Lx，在此的条件下，放置10天，于第5和第10天取样检测，与0天比较，结果见表4。
表4：光照试验结果
结果表明，在强光照射条件下10天，与0天比较：各实施例崩解时限、溶出度基本无变化；实施例1、实施例2、实施例3含量分别下降3.40％、5.79％、3.03％，有关物质分别增加了0.13％、0.28％、0.24％。由此可知，实施例1含量略有下降，有关物质略有增加，但变化不大，且均符合规定要求。实施例2含量有所下降；有关物质有所增加且超过规定限值。实施例3含量略有下降，有关物质有所增加且临近规定限值。表明实施例1对光基本稳定。
影响因素试验表明：本发明对高温、光、高湿基本稳定。
三.加速试验
将实施例1、实施例2、实施例3得到的样品，按上市包装，置干燥器中，在干燥器的下部装有饱和的氯化钠溶液，置恒温干燥箱中，温度控制在40±2℃，即得温度40±2℃、相对湿度75±5％的环境条件，在此条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样检测重点考察项目；加速试验结果见表5。
表5加速试验结果
结果表明，在上市包装条件下，于温度40℃、相对湿度75％的条件下，放置6个月，实施例1各项指标与0月比较基本无变化，考察指标符合标准规定。说明本发明包装后的产品比较稳定。实施例2有关物质超过规定限值。实施例3有关物质接近规定限值。
表3
四.稳定性考核结论
本发明按照“药物稳定性试验指导原则”对实施例1-3的产品的稳定性进行了考察。
影响因素试验表明：实施例1对高温、光、高湿基本稳定。根据影响因素试验结果，为了保证储运期间产品质量，建议贮藏条件为：密封、在干燥处保存。实施例2和3的含量和有关物质均不同程度发生变化，对高温、光、高湿的稳定较差。
加速试验结果表明：在上市包装条件下，加速试验6个月，实施例1各项考察指标无明显变化，均符合标准规定。实施例2和3的含量和有关物质均不同程度发生变化，且有关物质超过或接近规定限值。其稳定性较差。
综上所述，本发明与实施例2、实施例3相比具有好的产品质量和稳定性。
申请人在长期的研究实验中意外发现，本发明采用每片含有80mg间苯三酚、100～110mg甘露醇、0.9～1.1mg枸橼酸、9～11mg羧甲淀粉钠、2.5～3.5mg聚维酮K30和1～3mg硬脂酸镁的间苯三酚口腔崩解片，不仅崩解快、口感好、溶出度高，能满足质量分析和检测，制得的产品质量符合规定且稳定性好。
Claims (4)
1.间苯三酚口腔崩解片，每片含有80mg间苯三酚、100～110mg甘露醇、0.9～1.1mg枸橼酸、9～11mg羧甲淀粉钠、2.5～3.5mg聚维酮K30和1～3mg硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的间苯三酚口腔崩解片，其特征在于：每片含有80.0mg间苯三酚、104.0mg甘露醇、1.0mg枸橼酸、10.0mg羧甲淀粉钠、3.0mg聚维酮K30和2.0mg硬脂酸镁。
3.权利要求1或2所述间苯三酚口腔崩解片的制备方法，其特征在于：1)原辅料处理和准备：将枸缘酸、甘露醇、间苯三酚、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别过100～180目筛；按处方量称取原辅料；2)粘合剂的制备：将聚维酮K30溶解到50％乙醇溶液中配成10％聚维酮K30的乙醇溶液；3)取间苯三酚、甘露醇和枸橼酸及2/5～1/2的羧甲淀粉钠混合均匀，加入粘合剂，制成软材，过20目筛制粒；在40℃～45℃的温度下烘干，水分控制在3.5％～4.5％；加入硬脂酸镁及余量的羧甲淀粉钠，在混合机中混合均匀；压片得到间苯三酚口腔崩解片。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：枸缘酸、甘露醇和间苯三酚分别过180目筛，硬脂酸镁、羧甲淀粉钠分别过100目筛。
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