CN112754991B - 一种千层纸素注射剂及其在制备肝癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种千层纸素注射剂及其在制备肝癌药物中的应用，属于医药技术领域。所述千层纸素注射制剂的组成为：千层纸素、精氨酸、聚乙二醇400、葡萄糖和注射用水。本发明的千层纸素注射剂，根据千层纸素的理化性质，从制剂学角度设计并优选出了与之相匹配的处方组成与用量，从而得到了安全、稳定且载药量大的千层纸素注射剂，并采用所制得的千层纸素注射剂对人肝癌HepG2裸鼠异种移植瘤进行了药效学考察，为千层纸素的临床应用于肝癌的治疗奠定了基础。

Description

一种千层纸素注射剂及其在制备肝癌药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种千层纸素注射剂及其制备方法和在制备肝癌药物中的应用。
背景技术
千层纸素(Oroxylin A)是黄芩的活性组分之一，具有明显的抗肿瘤作用，是一个具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物。然而，千层纸素药理作用广泛，其抗肿瘤作用的机制目前尚未完全阐明，文献表明千层纸素可以通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，也具有抑制肿瘤血管生长的作用。同时，千层纸素的抗癌作用与一般的化疗抗癌药有所区别，能选择性的杀伤肿瘤细胞，而对正常的造血系统影响较小，这是目前肿瘤化疗药物所不具备的。
千层纸素在水中溶解度极低，通常将其制备成混悬剂，或者含有机溶剂和表面活性剂的溶液制剂。常采用的有机溶剂有DMSO及甲醇，表面活性剂常用聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温等等。但是，大多数溶液制剂存在给药剂量小且溶剂毒性大的问题，仅用于基础研究中的细胞及动物给药。混悬剂虽然给药剂量大，但存在沉降、结晶增长等物理稳定性差，给药剂量不易准确等缺点。目前，临床实验及市场上还没有从制剂角度来看效果较好的千层纸素注射制剂。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种千层纸素注射制剂，该制剂具有良好的溶解度和稳定性。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种千层纸素注射制剂，组成为：千层纸素、精氨酸、聚乙二醇400、葡萄糖和注射用水。
千层纸素在水中溶解度极低，本发明通过向千层纸素的注射剂中加入精氨酸作助溶剂，从而增加千层纸素的溶解度；但由于精氨酸为碱性氨基酸，当其用量过大是会造成注射剂的pH偏高，引起注射不适感，而精氨酸用量过低，则千层纸素可能无法在注射剂中充分溶解。在本发明中，千层纸素和精氨酸的用量比为1:1～1:4，优选1:2～1:3。
为了进一步增加千层纸素在注射剂中的溶解度，本发明还向千层纸素注射剂中加入了少量聚乙二醇400作潜溶剂。若在注射剂中仅加入聚乙二醇400，不使用精氨酸，则千层纸素不能在注射剂中全部溶解；但在前述精氨酸的最佳使用量范围内，少量聚乙二醇400可进一步提高千层纸素的溶解。在本发明中，聚乙二醇400的用量为5％v/v～50％v/v，优选10％v/v～30％v/v。
同时，为了增加千层纸素在注射剂中的稳定性，本发明还向千层纸素注射剂中加入了稳定剂葡萄糖，通过长期稳定性实验证明，葡萄糖的加入可显著提高注射剂的长期稳定性。
在所述千层纸素注射制剂中，千层纸素的含量为1wt.％，千层纸素和精氨酸的用量比为1:1～1:4，聚乙二醇400的用量为5％v/v～50％v/v，葡萄糖的用量为1wt.％-10wt.％，余量为注射用水。
进一步地，在所述千层纸素注射制剂中，千层纸素的含量为1wt.％，千层纸素和精氨酸的用量比为1:2～1:3，聚乙二醇400的用量为10％v/v～30％v/v，葡萄糖的用量为2wt.％-7wt.％，余量为注射用水。
更进一步地，在在所述千层纸素注射制剂中，千层纸素的含量为1wt.％，千层纸素和精氨酸的用量比为1:2，聚乙二醇400的用量为20％v/v，葡萄糖的用量为5wt.％，余量为注射用水。
上述千层纸素注射剂，通过以下步骤制得：
步骤1，称取处方量的千层纸素，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌使药物分散；
步骤2，取处方量的L-精氨酸，加入处方量50-80％煮沸的注射用水，搅拌使溶解，将其加至步骤1的药物中，搅拌，使千层纸素溶解，然后加入处方量的葡萄糖，搅拌使溶解；
步骤3，将步骤2的药物溶液经钛砂芯抽滤，补加注射用水至足量，搅拌使溶液均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装、封口，经100℃流通蒸汽灭菌，即得。
上述千层纸素注射剂可用于制备肝癌治疗药物。
本发明的千层纸素注射剂，根据千层纸素的理化性质，从制剂学角度设计并优选出了与之相匹配的处方组成与用量，从而得到了安全、稳定且载药量大的千层纸素注射剂，进一步为千层纸素的临床应用于研究奠定了基础。
附图说明
图1为千层纸素注射制剂对人肝癌HepG2裸鼠移植瘤的生长抑制作用的结果。
图2为千层纸素注射制剂对人肝癌HepG2裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用结果照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
千层纸素注射剂处方摸索
根据前期的处方前研究结果，设计了初步的千层纸素注射剂处方，具体如表1所示。
表1千层纸素注射剂处方
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
千层纸素 10g 10g 10g 10g 10g 10g 10g 10g 10g
精氨酸 20g 20g 20g 20g 20g 10g 30g 40g 50g
聚乙二醇400 0.2L 0.1L 0.0L 0.2L 0.2L 0.2L 0.2L 0.2L 0.2L
葡萄糖 50g 50g 50g 25g 0g 50g 50g 50g 50g
注射用水至 1L 1L 1L 1L 1L 1L 1L 1L 1L
进一步考察了上述各处方的溶解状况、pH、含量和杂质考察，具体结果见表2-1和表2-2。
表2-1处方(R1-R4)溶解状况、pH、含量、杂质考察结果
处方 R1 R2 R3 R4
溶解状况 溶解、溶液亮黄色 溶解、溶液亮黄色 初期溶解，后析出 溶解、溶液亮黄色
溶液pH 9.23 9.24 - 9.19
含量(％) 100.0 99.3 - 99.2
总杂(％) 0.16 0.27 - 0.89
表2-2处方(R5-R9)溶解状况、pH、含量、杂质考察结果
Figure BDA0002919693350000031
由以上结果可知：(1)在处方R3中，千层纸素注射剂中未加入聚乙二醇400，尽管千层纸素初期溶解度较好，但放置一段时间后会析出微小沉淀，聚乙二醇400的加入，可进一步提高千层纸素的溶解；(2)在处方R5中，千层纸素注射剂中未加入葡萄糖，注射剂的稳定较差，放置一段时间后，主药含量下降；(3)在处方R6中，精氨酸的用量较小，千层纸素无法在注射剂中充分溶解；(4)在处方R9中，精氨酸的用量过大，注射剂pH偏高，存在注射不适感。
通过上述处方摸索，本发明的千层纸素注射剂组成为：千层纸素、精氨酸、聚乙二醇400、葡萄糖和注射用水。其中：千层纸素和精氨酸的用量最佳范围是1:2～1:3，过多精氨酸造成注射液的pH偏高，过低的精氨酸不能使API溶解；适量聚乙二醇400能提高API溶解，增加注射液的稳定性；适量葡萄糖能提高API的稳定性。
实施例2
千层纸素注射剂(1:2)
处方：
千层纸素10g
精氨酸20g
聚乙二醇400 0.2L
葡萄糖50g
注射用水至1.0L。
精密称取处方量的千层纸素，加处方量聚乙二醇400，搅拌使药物分散；取处方量的L-精氨酸置另一适宜容器中，加入处方量50-80％煮沸的注射用水，搅拌使溶解；将其加至千层纸素中，搅拌，使千层纸素溶解；加入处方量的葡萄糖，搅拌使溶解；经钛砂芯抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至足量，搅拌使溶液均匀；再经0.22m微孔滤膜过滤，灌装在安瓿中，封口。经100℃流通蒸汽灭菌，即得。
实施例3
千层纸素注射剂(1:3)
处方：
千层纸素15g
精氨酸45g
聚乙二醇400 0.1L
葡萄糖50g
注射用水至1.0L。
精密称取处方量的千层纸素，加处方量聚乙二醇400，搅拌使药物分散；取处方量的L-精氨酸置另一适宜容器中，加入处方量50-80％煮沸的注射用水，搅拌使溶解；将其加至千层纸素中，搅拌，使千层纸素溶解；加入处方量的葡萄糖，搅拌使溶解；经钛砂芯抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至足量，搅拌使溶液均匀；再经0.22m微孔滤膜过滤，灌装在安瓿中，封口。经100℃流通蒸汽灭菌，即得。
实施例4
千层纸素注射剂(1:4)
处方：
千层纸素10g
精氨酸40g
聚乙二醇400 0.1L
葡萄糖50g
注射用水至1.0L
精密称取处方量的千层纸素，加处方量聚乙二醇400，搅拌使药物分散；取处方量的L-精氨酸置另一适宜容器中，加入处方量50-80％煮沸的注射用水，搅拌使溶解；将其加至千层纸素中，搅拌，使千层纸素溶解；加入处方量的葡萄糖，搅拌使溶解；经钛砂芯抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至足量，搅拌使溶液均匀；再经0.22m微孔滤膜过滤，灌装在安瓿中，封口。经100℃流通蒸汽灭菌，即得。
以实施例2的注射剂，进行灭菌时间摸索和稳定性考察。其中，含量检测和有关物质检查方法如下：
含量测定供试品溶液配制：精密量取0.1mL样品溶液，流动相稀释定容到10mL，作为供试品溶液；精密移取供试品溶液1mL置10mL容量瓶中，以流动相定容至刻度，HPLC检测含量。
有关物质检测溶液配制：精密量取上述供试品溶液适量，用流动相稀释100倍，作为对照溶液。取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度使主成分峰的峰高约为满量程的25％；再分别精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL分别注入液相色谱仪，记录供试品的色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
含量测定标准品溶液配制：精密称取25.0mg千层纸素置25mL容量瓶，加适量甲醇，超声5min使其溶解。再用甲醇稀释定容至刻度。精密移取上述溶液1mL置10mL容量瓶中，以流动相定容至刻度；精密移取此溶液1mL置10mL容量瓶中，以流动相定容至刻度，作为含量测定的标准品溶液。
色谱条件：色谱柱：C18柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-0.1％醋酸(54:23:23,v/v/v)；波长271nm；柱温30℃；进样体积20μL。
1、考察灭菌时间对溶液含量及有关物质的影响
按实施例2处方制备千层纸素注射液，将灌封好的安瓿投入沸水中，分别于0、5、10、20、30min取出，放冷后过0.45μm滤膜，稀释至进样浓度，用HPLC测定含量及有关物质。结果见表3。
表3灭菌时间对溶液含量及有关物质的影响结果
t(min) 0 5 10 20 30
含量(％) 100.0 99.5 101.3 96.8 99.1
总杂(％) 0.21 0.23 0.28 0.33 0.40
由以上实验结果可以看出，样品溶液在制备工艺中加热30min以内，样品的含量及有关物质均合格，为样品溶液的制备工艺提供参考。
2、加速稳定性和长期稳定性实验
(1)加速稳定性实验
按实施例2处方制备千层纸素注射液，将灌封好的安瓿在40℃±2℃条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，结果见表4。
表4加速稳定性实验结果
t(月) 0 1 2 3 6
含量(％) 100.0 99.6 99.2 98.3 98.5
总杂(％) 0.11 0.28 0.35 0.47 0.60
由以上实验结果可以看出，样品溶液在40℃加速条件下放置6个月，样品的含量及有关物质均合格。
(2)长期稳定性实验
按实施例2处方制备千层纸素注射液，将灌封好的安瓿在25℃±2℃条件下放置36个月，在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月分别取样一次，结果见表5。
表5长期稳定性实验
t(月) 0 3 6 9 12 18 24 36
含量(％) 100.0 100.3 98.8 99.0 98.2 97.9 98.0 97.6
总杂(％) 0.13 0.26 0.38 0.45 0.61 0.79 0.88 0.90
由以上实验结果可以看出，样品溶液在25℃条件下放置36个月，样品的含量及有关物质均合格。
为验证本发明制得的千层纸素注射剂可用于临床使用，本发明进一步采用上述注射剂对人肝癌HepG2裸鼠异种移植瘤的药效学进行了研究，具体过程如下。
1、受试药物：给药前将实施例2的千层纸素注射液采用0.9％氯化钠注射液稀释成浓度为8mg/mL，给药体积为0.2mL/20g，即给药剂量为80mg/kg。再用0.9％氯化钠注射液依次稀释成其他所需剂量。
2、对照药物：注射用5-氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，规格：10mL:0.25g)，每次给药用0.9％氯化钠注射液配制成浓度为3mg/mL，给药体积为0.2mL/20g，即给药剂量为30mg/kg。
3、实验动物为BALB/c裸小鼠，日龄：35-40天，体重：18-24g，性别：雄性。
实验动物分组如下：
Figure BDA0002919693350000071
4、移植瘤：人肝癌HepG2裸小鼠移植瘤，由人肝癌HepG2细胞株接种于裸小鼠腋窝皮下而建立。细胞接种量为2*106个/只。
取对数生长期的人肝癌HepG2细胞株，在无菌条件下后制备成2×107/mL细胞悬液，以0.1mL接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100～300mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每3天测1次。给药体积为0.2mL/20g。21天后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
Figure BDA0002919693350000072
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
抑瘤率计算公式如下：
Figure BDA0002919693350000073
Tweight：治疗组平均瘤重；Cweight：阴性对照组平均瘤重。
实验结果如表6、图1、图2所示。千层纸素分别以80mg/kg、40mg/kg、20mg/kg剂量尾静脉注射给药，给药1次/3天，共给药7次，给药21天后，实验组对人肝癌HepG2裸小鼠移植瘤的抑瘤率分别为55.65％，48.60％，34.87％。阳性对照组5-氟尿嘧啶30mg/kg尾静脉给药，给药1次/3天，共给药7次，给药21天后，阳性对照组对人肝癌HepG2裸小鼠移植瘤的T/C为32.02％，抑瘤率达73.95％。阳性对照组5-氟尿嘧啶30mg/kg剂量组对实验动物体重有极显著影响(p＜0.01)，其余实验组均未发现对实验动物体重有显著抑制。
表6千层纸素注射剂对人肝癌HepG2裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用(X±SD)
Figure BDA0002919693350000081
与空白对照组比较，*P<0.05,**P<0.01
根据以上结果可知，本发明根据千层纸素的理化性质，从制剂学角度设计并优选出了与之相匹配的处方组成与用量，从而得到了安全、稳定且载药量大的千层纸素注射剂；并采用所制得的千层纸素注射剂对人肝癌HepG2裸鼠异种移植瘤进行了药效学考察，为千层纸素的临床应用于肝癌的治疗奠定了基础。

Claims (5)

1.一种千层纸素注射剂，其特征在于：在所述注射制剂中，千层纸素的含量为1 wt.%，千层纸素和精氨酸的用量比为1:2~1:4，聚乙二醇400的用量为5% v/v~50% v/v，葡萄糖的用量为1wt.%~10wt.%，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的千层纸素注射剂，其特征在于：在所述注射制剂中，千层纸素的含量为1 wt.%，千层纸素和精氨酸的用量比为1:2~1:3，聚乙二醇400的用量为10% v/v ~30% v/v，葡萄糖的用量为2 wt.%-7 wt.%，余量为注射用水。
3.根据权利要求1所述的千层纸素注射剂，其特征在于：在所述注射制剂中，千层纸素的含量为1 wt.%，千层纸素和精氨酸的用量比为1:2，聚乙二醇400的用量为20% v/v，葡萄糖的用量为5% wt.，余量为注射用水。
4.权利要求1至3任一项所述千层纸素注射剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，称取处方量的千层纸素，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌使药物分散；
步骤2，取处方量的L-精氨酸，加入处方量50-80%煮沸的注射用水，搅拌使溶解，将其加至步骤1的药物中，搅拌，使千层纸素溶解，然后加入处方量的葡萄糖，搅拌使溶解；
步骤3，将步骤2的药物溶液经钛砂芯抽滤，补加注射用水至足量，搅拌使溶液均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，分装、封口，经100℃流通蒸汽灭菌，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：100℃流通蒸汽灭菌的时间为5-30min。
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