JPS638331A - 感染治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は真菌感染の治療に関する。

従来の技術 ムビａシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）はかつてブソイドモ
ン酸（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）またはプソ
イドモン酸Ａとして知られ、式（Ｉ） Ｈ で表わきれ、％に螢光ｆｉｌｉ　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃ　−＠ｎ３）を好気培養するこ
とにより得られる化合物である。ムビロシン、七の塩類
及びエステル類並びにその抗生物質としての活性は英国
特許第１、３９５．９０７号明細書に記載されている〇
ブソイドモンｌ’１ｔＢ（かつてブンイドモン酸Ｉとし
て知られていた）、ブンイドモン酸Ｃ及びプソイドモン
清ｐもまた螢光菌を培養することにより得られ、各々式
■、■及び■で表わされる。

Ｈ Ｈ これらの化合物及びその抗生物質としての活性は英国特
許第１．３９５．９０７号、欧州特許第０．００３゜０
６９号及び欧州特許第０．０６８．６８０号の沓明細書
に記載されている。

ブソイドモン酸リチウム、すなわちムビロシンのリチウ
ム塩がムビロ７ノの精良における中間体として欧州特許
第０．００５．６１４号明細書に記載されている。プソ
イドモン酸銀及び結晶性グンイドモン酸カルシウム及び
その水和物が各々欧洲特許第０．１２８．３３８号明細
書及び欧州特許第０．１６７゜８５６号明細書に記載さ
れている。

浦乳動物の呼吸器系疾病、性病及びミコプラズで誘発性
疾病の治療におけるムビロシン及び七の塩類及びエステ
ル類の使用が英国特許第１，５７７゜７３０号明細書に
、そして豚赤痢■治療における七れらの使用が英国特許
第１．５７７、５４５号明細書に記載されている。

ムビロシンまたはその塩もしくはエステル及び少なくと
も１重量−のポリ（置換まだは丼置換アルキレン）グリ
コール、例えばポリエチレングリコール、またはその誘
導体を含む局所処方が欧州特許第０．０９５．８９７号
明細書に記載されている。

一つのこのような局所処方、すなわち、ｒＢａｅｒｏｂ
ａｎ　Ｊ（商標−Ｂａｅｅｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　
１．　ｅ、　）として知られたポリエチレングリコール
基剤中のムビロ７ン遊離酸（２％）の処方は特定の真菌
感染に対しある程度の活性を有することが報告されてい
る（　ｒ　Ｂａｅｔｒｏｂａｎ（ｍｕｐｉｒｏｅｉｎ）
Ｊ　、　１９８４年５月２１〜２２日、ナラソウ（Ｎａ
＋ｓ＋５ａｕ）における国際シンポジウムの要旨集；編
者：　Ｒ，Ｌ、　Ｄｏｂｓｏｎ　ａｔ、　ａｌ、　、　
＆ｃｅｒｐｔａＭｅｄｉｃａ、　Ｃｕｒｒａｎｔ　Ｃ１
１ｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　５ｅｒｉｅｓ　１６
　。

１９８５−　Ｒ，Ａｌｙ、　ｐ、　７２：　Ｊ、　Ｈ，
Ｌｅｖｅｎ３ｔｅｉｎ　ａｔ　ａｌ。

ｐ、１４１：Ｊ、　ｆ（ｅｗｉｔｔ　ｅｔ　ａｌ、　ｐ
、　１９０：Ｄ、　Ｃ，ＤｅＢｏｅｒ。

ｐ、２２４：及びＥ、　Ｗ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、　ｐ
、　２５７）。しかしながら、これらの論文からは真菌
感染の消失がムピロシン、ポリエチレングリコール基剤
中体の自己防御のいずれに帰因するものであるか確認す
ることは不可能である。

また、螢光菌によシ生産された物質が特定の細菌及び真
菌の生育を抑制するが、真菌の方が細菌よシとの抑制性
物質に対して耐性があることも以前報告された（　ｒ　
Ｂａｃｔｒｏｂａｎ　（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）Ｊ、前掲
。

Ｇ、　Ｍｅｌｌｏｗｓ、　ｐ、　３　　及び該書中の引
用文献）。

「白色軟質パラフィンラノリン及び羊脂の軟膏剤基剤」
（原文誤りのま１）中のムビロシンの処方が鼻の細菌性
感染の治療に関して記載されている（「ムビロシン、新
規局所抗生物質（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ。

ａｎｏｖｅｌ　ｔｏｐｉｃａｌ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
）Ｊ、　１９８４年４月シアーシイ（Ｊｅｒｓ＠ｙ）　
　におけるシンポジウムの要旨集；編者：　Ｄ、　Ｓ、
　Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ　ａｔ　ａｌ、　Ｒｏｙａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ａｎｄＳｙｍｐｏ
ｓｉｕｍ　Ｓ＠ｒｉｅｓ、　Ｎｕ　８０．１９８４．　
Ｌｏｎｄｏｎ　Ｍ、　Ｗ。

Ｃａａｅｗｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、　ｐ、　１４９）。

〔発明の構成〕

本発明において、プソイドモン酸及びその塩類の特定の
処方が改善された抗真歯活性を有し、従って人間も含め
た動物における真直感染の治療に価値があることが見出
された。

従って、本発明は賞出感染の治療方法を提供するもので
あり、これは患者に抗真菌的に効果的な量の、プソイド
モン酸またはその非毒性塩及び医薬としてまたは動物用
医薬として適当々担体を含み、該ブソイドモン酸または
その塩は使用時周囲温度にてプソイドモン酸または塩の
担体中の少なくとも飽和溶解度に相当する食で存在する
局所医薬まだは動物用医薬組成物を局所適用することか
らなる。

本発明はまた気菌感染を治療するためプノイドモン酸ま
たはその非毒性塩及び医薬として適当な担体を含み、該
プノイド酸またはその塩は使用時周囲温度にてブンイド
モン酸または塩の担体中の少なくとも飽和溶解度に相当
する量で存在する医薬または動物用医薬薬剤の製造に対
するブソイドモンｒＩＩ！または七の非毒性塩の使用を
提供する。

本明細書中にて便用した「プソイドモン鍍（ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）Ｊ及び「プソイドモン酸（ｐ
ｓｅ−ｕｄｏｍｏｎｉｅ　ａｃｉｄａ）ｌという表現は
ムビロンン（プソイドモン酸Ａ）及びまたブソイドモン
ｌｉｄ、　　Ｃ及びＤを包含する。好適には、本発明に
従って１用されるプソイドモン酸はムビロンンテある。

本発明に従って使用されるプソイドモン酸の非毒性塩は
特に医薬として適当なまたは動物用医薬として適当な塩
である。

本発明に従って用いるためのプソイドモン酸の好適な非
毒性の医薬としてまたは動物用医薬として適当な塩の例
には金属塩１例えばアルミニウム塩、銀塩、アルカリ金
属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）
、及びアンそニウム塩及び置換アンモニウム塩、例えば
低級アルキルアミン類（例えばトリエチルアミン）、ヒ
ドロキシ低級アルキルアミン類（例えば２−ヒドロキシ
エチルアミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミンまた
はトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン）、シクロアル
キルアミン類（例えばジシクロヘキシルアミン）、との
もの、あるいはプロ力インとのもの、及びジベンジルア
ミン％Ｎ、　　Ｎ−ジペンジルエテレ／ジアミン、１−
エフエナミン、Ｎ−エテルピペリジン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ
。

Ｎ′−ビスデヒドロアビエチルエチレンジアミ／及びピ
リジンタイプの塩基（例えばピリジン、コリジン及びキ
ノリン）とのものが含まれる。リチウム塩もまた特定の
医薬及び動物用医薬目的も含めて特定の目的に好適であ
る。

一般に、塩は無水であっても、あるいは医架としてまた
は動物用医薬として適当な溶媒和物、例えばアルコール
和物、及び特に水和物の形態をしていてもよい。

好ましい塩には銀、カルシウム及びリチウム塩カ含マれ
る。ムピロシンのカルシウム塩の場合。

有利には結晶性カルシウム塩が、好ましくは結晶性水利
カルシウム塩が、そして％に結晶性力ルンウム塩二水和
物が使用される。結晶性カルシウム塩二水和物は１モル
当り１．８〜２．２モル、通常１．９〜２．１モルの水
を含有しうる。

プソイドモン酸類はまた好適には本発明に従って遊離酸
の形態でも使用感れうる。

好ましくは、本発明に従って使用される組成物または薬
剤はムビロシン、そのカルシウム塩または七の銀塩を含
む。

本発明に従って使用される組成物または薬剤はプソイド
モン酸またはその非毒性塩を、使用時、その特定の組成
物または薬剤に対する媒体として使用される特定の担体
中の（周囲温度で、例えば２０℃で）その飽和溶解度に
少なくとも相当する（すなわち、同等であるか超す）量
で含む。好ましくは、載量は該飽和溶解度を超え、この
場合、飽和溶解度を超えて組成物または薬剤中に存在す
る過剰のプソイドモン酸または塩の電は使用時に非浴解
形態であってもよく、あるいは溶解形態で存在して過飽
和浴液を与えてもよい。

前者の場合、使用時組成物が非溶解プソイドモン酸また
は塩を含有するときは、製造市販される組成物も通常や
はりこのような非浴解物質を含有しよう。本発明に従っ
て使用するため過剰の非浴解プソイドモン酸または塩を
含有する組成物は例えば非浴解物質を懸濁状に含有する
クリーム剤、ローション剤及び軟膏剤のみならず例えは
微粉砕活性物質が微粉砕１１体（例えばメルク）と混合
される（散布粉末剤及び噴霧粉末剤も含めて）粉末処方
も包含する。ブソイドモン酸または塩は例えばメルク中
で全くないしほとんど溶解度を有さないので、それは必
ずそのような溶解度を超えた過剰量で存在するであろう
ことが鯰められよう。

使用時組成物が過飽和溶液として溶解形態で過剰のプソ
イドモン酸または塩を含有する場合は、このような過飽
和は一般に現場で起き、製造市販される、組成物は使用
時の組成物の形態とは異なる形態をしているであろう。

現場で医薬の過飽和溶液を製造するように設計された組
成物が知られてお）、このような組成物の使用は本発明
の範囲に入る。このような組成物は最初は飽和下または
飽和医薬浴液を含有し、これは人体に適用するときめる
いは七の直前に過粘和浴液を生じる。一つのこのような
Ｍｉ成酸物揮発性及び非揮発性俗媒の混合物中の医薬の
飽和上浴液からなり、局所適用すると、揮発性溶媒が魚
発し、かくして濃度を過飽和水＄よで上げる（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　５８　、９　（１９６９）
、　１０９８−１１０２）。

他のこのような組成物は二相を含み、これらは欧洲特許
第０．１５１．９５３号明細書（Ｂｅｅｅｈａｍ）に記
載されているように適用直前に混合することによυ過飽
和溶液を形成する。

このような過剰の非浴解または過飽和のプソイドモン酸
または塩の存在が、プソイドモン酸または塩が同一濃度
で飽和下量で存在している組成物または薬剤と比較して
実質的に改善された抗真閑薬効を与えることが見出され
た。

組成物または薬剤はプソイドモン酸または塩を、周囲温
度における担体中のその飽和溶解度の少なくとも１００
重量％、有利には少なくとも１０１重量％、好ましくは
少なくとも１１０重量％、特に少なくとも１２５重量％
、史に特に少なくとも１５０重量−の量で含有しなけれ
ばならない。

上記した箆和要件を条件として、不発明に従って使用さ
れる組成物または薬剤は０．０１〜９９％のプソイドモ
ン酸またはその非毒性塩、好適には０．０１〜５０％、
好ましくは０．１〜２５％、より好ましくは０．５〜１
０％、そして特１ｃ１〜３チを含有しうる。

（尚、本明細書中で示した全ての百分率は重１によりか
つ組成物または薬剤の全重量を基準とする。本明細書中
で与えられたプソイドモン酸塩の百分率は遊離酸として
計算される）。

本発明の好ましい観点において１組成物または薬剤は水
利結晶性カルシウム塩として１〜３％のムビロシンを含
む。

好ましくは、プソイドモン酸またはその塩は組成物また
は薬剤中に５０μｍ未満の平均粒度（粒径）を有する微
粒子の形態で含有される。

本発明に従って使用するための組成物または薬剤は例え
ばクリーム剤、ローション剤、軟ｆ削、散布粉末剤、ま
たは噴霧剤（例えば粉末または泡を放出するエアゾール
スプレー）、並びに他ノ通常の局所適用処方の剤型で提
供きれうる。

本発明に従って使用するだめ好適な一つの組成物または
薬剤はブソイドモン酸まだは七の塩を軟質パラフィン及
びラノリンまたはそのＸ＝体もしくは合成同等物と組合
せて含む。

本明細書中で使用したように「軟質パラフィン」という
語にはクリーム剤または軟膏剤基剤白色軟質パラフィン
及び黄色軟質パラフィンが含まれる。

本明細書中で使用したように「ラノリン」という語には
天然羊脂及び精製羊脂が含まれる。ラノリンの誘導体に
は特にそれらの物理的及び化学的性質を変えるため化学
的に変性されたラノリンが含まれる。ラノリンの合成同
等物には特に、ラノリンの付替物として医薬及び化粧品
分野にて公知かつ使用されており、かつ例えば「ラノリ
ン置換物（１ａｎｏｌｉｎ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ）
Ｊ　　として言及されてもよい合成または半合成化合物
及び混合物が含まれる。

ラノリンの一つの好適な合成同等物は商標ｒｓｏｆｔｉ
ｓａｎＪ　の下で市販され、「５ｏｆｔｉｓａｎ　６４
９Ｊとして知られている物質である。Ｄｙｎａｍｉｔ　
ＮｏｂｅｌＡｋｔｉａｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　か
ら市販される５ｏｆｔｉｓａｎ６４９は天然植物性脂肪
酸の、イソステアリン酸の及びアジピン酸のグリセリン
エステルでｓｂ、その性質はＨ，Ｈｅｒｍａｄｏｒｆ　
　によＦ）　Ｆ＊ｔｔｓ、　５ｅｉｆｅｎ。

Ａｎｓｔｒｉｅｈｍｉｔｔｅｌ　、　１ｓｓｕｅ　Ｎｕ
　８４．　　Ｎ１５（１９７２）、　　ｐ、　ｐ３−６
　中で論じられている。

好適にはこのような組成物または薬剤は２５〜９９チの
軟質パラフィン、好ましくは５０〜９８チ、より好まし
くは７５〜９５％を含む。好適には、組成物または薬剤
はラノリンまたはその誘導体もしくは合成同等物を１〜
２５チ、好ましくは１〜１５チ、より好ましくは３〜７
％の量で含有する。更に、このような組成物または薬剤
は液状パラフィンを０〜２０チの量で含有しうる。

本明細書中で使用した「液状パラフィン（ｌｉｑｕｉｄ
ｐａｒａｆｆｉｎ）Ｊ　　という語は医薬または動物用
医薬の局所便用に好適な液状パラフィンの任意の形態を
包含する。

本発明に従って使用するための一つの特に好適なこのよ
うな組成物または薬剤は１〜３％のムビロシンまたはそ
の塩、６５〜９６％（好ましくは７５〜９６％）の白色
秋色パラフィン、０−１５チの液状パラフィン及び３〜
７％のラノリンまたはその誘導体もしくは合成同等物を
含む。このような組成物は好適には皮膚に適用するため
のクリーム剤または軟膏剤として提供されう　　る　。

本発明に従って使用するための第二の特に好適な組成物
または薬剤は１〜３チのムビロシンまたはその塩、２５
〜６０％の液状パラフィン、２０〜５０％の水、３〜３
０％（好ましくは１０〜３０チ）の乳化剤及び所望なら
ば１種以上の通常の補助薬、例えば保存剤を含有する。

このような組成物は好適には皮膚に適用するためのクリ
ーム剤またはローション剤として提供されうる。

このような組成物または薬剤中に使用するのに適した乳
化剤には例えばステアリルアルコール、セチルアルコー
ル、ｕｍａａ剤性質全性質るポリオキシエチレンアルコ
ール類（例えばＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ　１０００　
）及び医薬製剤中、特にクリーム剤中に乳化剤として通
・常住用される他の界面活性剤が含まれる。

このような組成物または薬剤中に用いるのに適シタｆｆ
ｌ存剤には例えばフェノキシエタノール、及び医薬製剤
中、特にクリーム剤中に通常使用される他の保存剤が含
まれる。

本発明に従って使用される組成物または薬剤は殺−菌剤
、抗生物質、抗陥剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤及び抗炎
症剤のような追加の治療剤、例えば１〜３チのクロルテ
トラサイクリ／、イドクスウリジンまたはフェナジンを
含有できるが、但し、このような追加の成分はプソイド
そン酸またはその塩及び他の氏分と相容性があることを
前提とする。グンイドモン酸及びその塩は酸の存在下で
転位反応を受ける傾向を示し、従って叡性削はプソイド
モン酸及びその塩とは相容性がなさそうである。

組成物または薬剤はまた適当な通常の脩加剤、例えば保
存剤、乳化剤、薬物の浸透を助けるための溶媒及び皮膚
軟化剤を含有してもよい。

本発明に従って使用される組成物及び薬剤は通常の製薬
または動物用医薬製造技術によシ製造できる。かくして
、例えば、軟膏剤及びクリーム剤は好便には加熱温度、
好ましくは６０〜７０℃で一緒に混合することにより製
造でき、成分は謀体をなす。次いで、混合物を室温まで
冷却し、次いでいかなる追加の成分も添加した後充分な
分散を確実にするために攪拌する。ブソイドモン酸また
はその塩は基剤の熱時調製中に添加してもよく、あるい
は基剤の冷却後、追加の成分と共に添加してもよい。

好適な滅菌方法は必要ならば上記方法中に含めてもよい
。あるいは、原料を滅菌状態で入手して処方または薬剤
を無圀状態で製造してもよい。

もし必要ならばｍ放物または薬剤は方法の任意の好適な
段階で粉砕することができる。

本発明ｌ／Ｉ−従って使用きれるプソイドモン酸及びそ
れらの塩を含む組成物及び薬剤は抗Ｘ因的に。

特に糸状菌に対して活性でるる。それらは人間も含めた
哺乳動物における真菌感染と戦うのに有用である。それ
らはまた例えば他の微生物中、自群菌属（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎ）、　　）リコスポｏ　／（Ｔｒｉｃｈｏ
ｓｐｏｒｏｎ）　。

ヘンデルソヌラｇｉ　（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ）　
、小胞子−ｆｉ　ｆｉ（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）　、
表皮−ｍ　Ｆｔｉ　（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）
及びビナ０スボルム％　（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ）
のａ？Ａ：でより起こされた人間における局所真萌感染
の治療に使用できる。それらはまた例えばアスペルギル
ス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）　、コクシジオイデス
属（Ｃｏｃｃｉｄｌ−ｏｉｄｅａ）、バラコクシジオイ
デス属（Ｐａｒａｅｏｃｃｉｄｉｏ　−１ｄｅｓ）　、
ヒストプラズ１　属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｒｎａ）及び
プラストマイセス属（Ｂｌａａｔｍｙｃｅｓ）　　によ
り起こされる多数の他のＸ菌感染の治療に使用できる。

実施例 以下、実施例により本発明を例示する。実施９：」１及
び２はムビロシン及びその塩類の試験管内抗真菌活性の
範凹を示す。実施例３〜９は本発明に従って使用するの
に好適な各種のＭｉ成酸物たは薬剤を示す。実施例１０
及び１１は不発明による組成物または薬剤の生体内活性
を示す。

実施例を通じ、特記したムビロシンの１は遊離酸まだは
塩の形態で使用さｎたかＶＣ関係なく遊離酸（ｆ、ａ、
）　　として計算した。

実施例中では以下の商標を用いた。

ｒｓｏｆｔｉｓａｎ　６４９Ｊ天然植物性脂肪酸の、イ
ンステアリン酸の及びアジピン駿のグ リセリンエステル （Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　　ＡＧ）ｒＳｏｆｔｉ
ｓａｎ　３７８　Ｊ選択された飽和Ｃ８＋　Ｃ，Ｏヤシ
油脂肪酸から誘導されたトリグリ セリド混合物 （Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　ＡＧ）ｒＳｏｆｔｉｓ
ａｎ　６０１　Ｊ　トリグリセリド類及び天然植物性脂
肪酸の部分グリセリド類の 混合物 （Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　ＡＧ）ｒＰｒｏｍｕｌ
ｇｅｎ　ＧＪ　　ステアリルアルコール及びエトキシ化
セトステアリルアルコー ル ｒｏｌｅｔｈｌｏｊ　　　オレイルアルコールの１０モ
ルエトキシ化物 ｒＩｍｗｉｔｏｒ　９６０　ＫＪ　天然パルミチン酸及
びステアリン酸の部分グリセリド類及び アニオン性活性乳化削の自己孔 化性混合物 実施例１ ムビロシン（ブソイドモン酸Ａ）のナトリウム。

リチウム及びカルシウム塩を、シードした寒天（ｓｅｅ
ｄｅｄ　ａｇａｒ）甲に切ったくぼみ（ｗｅｌｌ）　ｉ
ｃよるゾーン拡散分析を用いて５００μ７／ゴで数種の
微生物に対して試験した。かくして得られた抑制ゾーン
を、３０〜３７℃で１〜３日間培養した後釧定し、結果
を下記の第１表に示した。

第　　１　　表 実施例２ ムピロシン及びカルシウム塩の試験管内抗真菌活ムピロ
シンのカルシウム塩及び遊離酸形態を実施例ＩＶｃ記載
したように数種の微生物に対して試験した。結果を下記
の第２表に示した。

第　　２　表 実施例３ ムピロシン　　　　　　　２．０ 白色軟質パラフィン　　　８２．７６ 羊脂　　　　　　　　　　　４・９ 液状パラフイン　　　　　１０．３４ 上記の成分から以下の方法によυ軟膏剤処方を製造した
。

適当な割合の白色軟質パラフィン、液状パラフィン及び
羊脂を溶融するまで（６０〜７０Ｃ）−ｇに加熱し、充
分混合した。混合物を室温まで攪拌下で放冷し、微粉化
したムビロシンを適当なミキサーを用いて含有させた。

軟ｆ剤はムビロシン（ｒｅ散させるため最終的にトリプ
ルローラーに力行ナタ。

（２０℃で測定して）軟膏剤中ｖｃ任在するムビロシ／
の１％未満が基剤中に溶解してお９、残シは非溶解過剰
分として存在していた。

実施例４ 軟ｆ４１処方 ％Ｗ／Ｗ ムビロンン　　　　　　　２．０ 白色軟質パラフィン　　　　９３．１ ｒｓｏｆｔｉｓａｎ　６４９　Ｊ　　　　　　４．９上
記の成分から以下の方法により軟膏剤処方を製造した。

適当な割合の白色軟質パラフィン及びｒｓｏｆｔｉａａ
ｎ６４９」を溶融するまで（６０〜７０℃）−緒に加熱
し、充分混合した。混合物を室温まで攪拌下で放冷し、
微粉化したムビロンンを適当なミキサーを用いて含有さ
せた。軟２＃剤はムビロシンを分散させるため最終的に
トリプルローラーにかけた。

（２０℃で測定して）秋ｆ刑中に存在するムビロンンの
１％未満が基剤中に溶解しており、残９は非溶解過剰分
として存在していた。

実施例５ 軟膏剤処方 チｗ／ｗ 白色軟質パラフィン　　　　９３．１ ｒｓｏｆｔｉｍａｎ　６４９　Ｊ　　　　　　４．９上
記の成分から以下の方法によシ軟膏剤処方を製造した。

適当な割合の白色軟質パラフィン及びｒｓｏｆｔｉ３ａ
ｎ６４９」を溶融するまで（６０〜７０℃）−緒に加熱
し、充分混合した。混合物を室温まで攪拌下で放冷シ、
微粉化したムビロシンカルシウムを適当なミキサーを用
いて含有させた。軟膏剤はムビロシン力ルンウムを分散
させるためトリプルローラーにかけた。

（２０Ｃで測定して）軟膏剤中に存在するムビロシンカ
ルシウムの１％未満が基剤中に溶解しておシ、残りは非
溶解過剰分として存在していた。

実施例６ セトマクロゴール１０００　　　　３．６ステアリルア
ルコール　　　１６，４ フェノキ７アルコール　　　　１．０ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５．０液状
パラフイン　　　　　　１００．０まで上記の成分から
以下の方法によりクリーム剤処方を製造した。

適当な割合のセトマクロゴール、ステアリルアルコール
及び液状パラフィンを溶融するまで（６０〜７０℃）加
熱した。ムビロシンカルシウム及びフェノキシエタノー
ルを添加し分散させた。

次いで、適当量の水を、同様の温度まで加熱した後油相
と混合した。混合物を均質化し、次いで攪拌下で約４０
℃まで冷却した。次いで、真空をかけ、クリーム剤が室
温に戻るまで攪拌を続けた。

（２０℃で測定して）クリーム剤中に存在するムビロシ
ンカルシウムの３０チ未満が基剤中に溶解しておシ、残
りは非溶解過剰分として存在していた。

実施例７ ％ｗ／ｖ エート ｒＰｒｏｍｕｌｇｅｎ　ＧＪ　　　　　　　　　　５．
０ｒｏ１ｅｔｈ　　−１０Ｊ　　　　　　　　　　３．
５液状パラフイ７　　　　　　４８．９ ｒｓｏｆｔｉｓａｎ　６４９　Ｊ　　　　　　１０．Ｏ
Ｉｍｉｄｕｒｅａ　ＵＳＮＦ　　　　　　　Ｏ，３水　
　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０まで上記
の成分から以下の方法によシフリーム剤処方を製造した
。

適当な量のメチルグルコ−スジオレエート、Ｐｒｏｍｕ
ｌｇｅｎ　Ｇ、　０１ｅｔｈ　−１０、液状パラフィン
及び５ｏｆｔｉｓａｎ　６４９を浴融するまで（６０〜
６５’Ｃ）加熱した。ｐ−ヒドロキ７安息香緻メチル及
びｐ−ヒドロキ７安息香酸プロピルを次いで分散し、必
要量の水の大部分を、同様な温度まで加熱した後、油相
と混合した。混合物を均質化し、約４０℃まで冷却した
。次いで、　　ｌｍ１ｄｕｒｅａ　　を水性相の残りに
溶解して添加した。真空をかけ、クリーム剤が室温に戻
るまで攪拌を続けた。

ムビロンンカルシウムの一部は基剤中その飽和溶解度を
超えて非溶解物質として存在した。

実施例８ ｒｓｏｆｔｉｓａｎ　３７８Ｊ　　　　　２５．０ＩＳ
ｏｆｔｉｓａｎ　６０１Ｊ　　　　　２Ｑ、ＯｒＩｍｗ
ｉｔｏｒ　９６０ＫＪ　　　　　５．０４−クロロ−ｍ
−フレ　　　　０．２ ゾール 水　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０まで
上記成分から以下の方法によりクリーム剤処方を製造し
た。

適当な量の５ｏｆｔｉｓａｎ　３７８％５ｏｆｔｉｓａ
ｎ　６０１及びＩｍｗｉ　ｔｏｒ　９６０Ｋを溶融する
まで（６５〜７ＱｉＣ）加熱した。４−クロロ−ｍ−ク
レゾールを必要量の水に溶解し、同様な温度まで加熱し
た後油相と混合した。混合物を均質化し、次いで攪拌下
で約４０Ｃまで冷却した。冥窒をかけ、クリーム剤が室
温に戻るまで攪拌を続けた。

ムビロシンカルシウムの一部は基剤甲セの飽和溶解度を
超えて非溶解物質として存在した。

実施例９ クリーム剤処方 ％ｗ／ｗ セトマクロゴール１０００　　　１．８セトステアリル
アルコール　　７．２ 液状パラフイン　　　　　　　６．０ 白色軟實パラフ４ン　　　　１５．０ ４−クロロ−ｍ−フレ　　　　０．１ ゾール 水　　　　　　　　　　　　　　　　１００．Ｏ゛よで
このクリーム剤処方はセトマクロゴールクリーム剤ＢＰ
−処万人に相当する。クリーム剤基剤は標準英国局方１
９８０法によシ製造した。微粉化したムピロンンカルシ
ウムを次いでクリーム剤に添加し、過通なミキサーを用
いて含有させた。

ムピロ７ンカルシウムの一部は基剤中上の飽和溶解度を
超えて非溶解物質として存在した。

実施例１０ ムビロシンの生体内抗真菌活性 本発明に従って使用された軟膏剤基剤中のムビロシン遊
離酸及びムビロシンカルシウム塩の処方をモルモットに
おける白解に対するそれらの効果について試験し、ポリ
エチレングリコール基剤中のムビロシン遊離酸の処方と
比較した。

各モルモットの各脇腹の部分を制電及び脱毛した。２４
時間後、各脇腹を鈍らせた外科用メスで軽く乱切し、　
′＃シ＜調製した毛庸白Ｎ珀（Ｔｒｉｃｈｏ−ｐｈｙｔ
ｏｎ　ｍｅｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）　（菌糸体及び胞
子）の懸濁液を乱切部位に塗った（０日目）。モルモッ
トを異なる治療をするため各々６匹ずつ６群に分割した
。感染から２４時間後に感染部位に下記の処方を適用す
ることによシ局所治療を開始し、毎日１回７日間続けた
（１〜７日目）。各場合において１モルモットの一部の
脇腹のみを治療し、もう一方の脇腹は比較のため治療せ
ずに残した。

第１群：　無治療一対照 第２群：　ポリエチレングリコール（ＰｇＧ）基剤中ム
ビｏ７ン遊離酸（２１）−比較 （存在する全ムビロシンは基剤中に俗 解していた。ムビロシン含量は飽和溶 解度の約１５チに達した） 第３群：　ポリエチレングリコール基剤単独（偽薬ＰＥ
Ｇ）−比較 第４群：　本発明による軟膏剤基剤（ＯＢ）中ムビロシ
ン遊離酸（２％）（実施例４参照）第５群：　本発明に
よる軟膏剤基剤（ＯＢ）中ムビロシンカルシウム塩（２
チ、　ｆ、　ａ、　）（実施例５参照） 第６群：　軟膏剤基剤（ＯＢ）単独（偽薬ＯＢ　）（ム
ビロ７ンを省いて実施例４に従って製 造）−比較。

臨床的評価は５日目に開始し、間隔をあけて続けた。（
０〜８の尺度上の）点数を、感染部位の大きさ及び症状
の程度の両者を考慮して紅斑、脱毛症、落屑及び赤皮に
基ずいて各感染部位に与えた。平均点を各モルモット群
につき決定し、添付の第１図に示した。この図はモルモ
ット群各々に関する時間に対する平均感染点数を示すグ
ラフである。（偽薬ＰＥＧ　　及びＯＢ二者の行動は非
常に類似していたのでそれらは一緒にプロットした）第
１図から本発明に従って治療した２群のモルモット（第
４及び第５群）は無治療対照群及び偽薬治療した２群の
みならずムビロシン／ポリエテレ／グリコール処方で治
療した群と比べても著しく低い感染を示したことが分る
。実際、ムビロシン／ポリエチレングリコール処万にょ
シ達成きれた全体的効果は偽薬によりあるいは無治療対
照群において達成きれたものより良好なわけではなかっ
た口すなわち、最初は感染のわずかな抑制があったが、
反応は一過性であり治療が終了する時までに感染が再発
していたのである。これに対し、本発明による治療は良
好な感染抑制を示した。

更に、７及び９日目に、皮膚及び体毛試料を全ての動物
から採取し、毛唐白＄Ｊ菌の存在について顕微鏡で検査
した。以下の第３表は（各群６匹のうち）微生物が検出
された動物の数を示している。

第　　３　　表 これらの結果はやはり本発明による治療による効果的な
感染抑制を示している。

実施例１１ ムビロシン処方の生体内抗真凶活性 実施例１０の方法を各群６匹ずつのモルモットからなる
３群を用１八て反復し、以下のように治療した。

第１群：無治療一対照 第２群：本発明によるクリーム基剤（ＣＢ）中のムビロ
シンカルシウム塩（２％、ｆ、ａ）（実施例３参照） 第３群：クリーム基剤（ＣＢ）単独（偽薬ＣＢ）（実施
例３に従いムビロシンを省いて製造）−比較。

平均感染点数を第２図に示す。この図から、本発明に従
って治療された群（第２　Ｐ７．）が無治療群及び偽薬
′Ｐ３遼群両＠に比較して、かつムビロンン／ポリエチ
レングリコール処万（実施例１０の第２群）で治療きれ
た群と比較して良好な感染抑制を示したことがやはり分
る。

本実施例において、皮膚及び体毛試料を５，７及び９日
月に全動物の非治療脇腹（左−Ｌ）及び治療脇腹（右−
Ｒ）から採取し、実施例１０におけるように試験した。

結果を第４表に示した。

第　　４　　表 これらの結果もやはｐ本発明による治療による感染の効
果的な抑制を示している。

【図面の簡単な説明】

第１図はモルモット群に関する平均感染点数を示すグラ
フである。 第２図はモルモット群に関する平均感染点数を示すグラ
フである。 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 處粱１１１］麦先 Ａ−１１丁 ×−×オＩＡγ−忌貸、＋７照 鳳論棧８牧 土２１又 自発手わを輔ｉ正獣： 昭和６２年５月２３日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）プソイドモン酸またはその非毒性塩及び医薬とし
   て適当な担体を含み、該プソイドモン酸またはその塩は
   使用時周囲温度にてプソイドモン酸または塩の担体中の
   少なくとも飽和溶解度に相当する量で存在することを特
   徴とする真菌感染を治療するための局所医薬または動物
   用医薬組成物。
2. （２）プソイドモン酸またはその塩は使用時周囲温度に
   てプソイドモン酸または塩の担体中の飽和溶解度を超え
   る量で存在する特許請求の範囲第（１）項記載の組成物
   。
3. （３）該量は該飽和溶解度の少なくとも１５０重量％で
   ある特許請求の範囲第（２）項記載の組成物。
4. （４）プソイドモン酸の塩は結晶性ムビロシンカルシウ
   ムである特許請求の範囲第（１）〜（３）項のいずれか
   一つの項に記載の組成物。
5. （５）プソイドモン酸またはその塩は組成物の全重量に
   対して０．５〜１０重量％の量で存在する特許請求の範
   囲第（１）〜（４）項のいずれか一つの項に記載の組成
   物。
6. （６）プソイドモン酸またはその塩は組成物の全重量に
   対して１〜３重量％の量で存在する特許請求の範囲第（
   ５）項記載の組成物。
7. （７）１〜３％のムビロシンまたはその塩、６５〜９６
   ％の白色軟質パラフィン、０〜１５％の液状パラフィン
   及び３〜７％のラノリンまたはその誘導体もしくは合成
   同等物を含む特許請求の範囲第（１）〜（４）項のいず
   れか一つの項に記載の組成物。
8. （８）１〜３％のムビロシンまたはその塩、２５〜６０
   ％の液状パラフィン、２０〜５０％の水及び３〜３０％
   の乳化剤を含む特許請求の範囲第（１）〜（４）項のい
   ずれか一つの項に記載の組成物。
9. （９）糸状菌により起こされる真菌感染を治療するため
   の特許請求の範囲第（１）〜（８）項のいずれか一つの
   項に記載の組成物。
10. （１０）白癬菌属、トリコスポロン属、ヘンデルソヌラ
    属、小胞子菌属、表皮菌属及びピチロスポルム属の菌属
    により起こされた真菌感染を治療するための特許請求の
    範囲第（１）〜（８）項のいずれか一つの項に記載の組
    成物。