JP2013543518A - ムピロシンの局所用薬学的組成物 - Google Patents
ムピロシンの局所用薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013543518A JP2013543518A JP2013534305A JP2013534305A JP2013543518A JP 2013543518 A JP2013543518 A JP 2013543518A JP 2013534305 A JP2013534305 A JP 2013534305A JP 2013534305 A JP2013534305 A JP 2013534305A JP 2013543518 A JP2013543518 A JP 2013543518A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mupirocin
- pharmaceutical
- composition
- composition according
- veterinary composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical group O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 title claims abstract description 71
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 title claims abstract description 61
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 122
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 21
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 229940028420 bactroban Drugs 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N mupirocin Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 241000512897 Elaeis Species 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl gallate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 mupirocin calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229960000313 mupirocin calcium Drugs 0.000 description 2
- 238000001151 non-parametric statistical test Methods 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930194369 pseudomonic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 2
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 1
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001942 Elaeis Nutrition 0.000 description 1
- 235000001950 Elaeis guineensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004262 Ethyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019277 ethyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N gallic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229940036157 supac Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005068 transpiration Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ａ）ペトロラタム、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル及びそれらの混合物からなる群から選択される親油性基剤；ｂ）ポリビニルピロリドン及びポリメタクリレートを含む群から選択される生体接着剤；及びｃ）エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールを含む群から選択される溶媒を含有し、安定しており、皮膚における活性成分の増加した残留時間を示し、市販の薬学的製品の安全特性を維持しながら皮膚感染症の処置において改善された臨床効果を生じるムピロシン又はその塩の無水局所用ゲル組成物。
Description
本発明は薬学の分野に言及する。より詳細には、本発明は新規な薬学的組成物の開発に関する。
ムピロシン又はプソイドモン酸（シュードモン酸）Ａは、化学名９-[(Ｅ)-４-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-５-[[(２Ｓ,３Ｓ)-３-[(２Ｓ,３Ｓ)-３-ヒドロキシブタン-２-イル]オキシラン-２-イル]メチル]オキサン-２-イル]-３-メチルブタ-２-エノイル]オキシノナン酸及びＣＡＳ番号１２６５０-６９-０としても知られている。その化学構造は
である。
ムピロシンは、蛍光菌（シュードモナス・フルオレッセンス）の発酵により産生される抗生物質である。ムピロシンは、細菌性イソロイシル転移ＲＮＡシンセターゼに可逆的かつ特異的に結合することにより、細菌タンパク質合成を阻害することで、広範囲のグラム陽性菌及び所定のグラム陰性菌に対して活性である。
ムピロシンは、バクトロバンの商品名で、軟膏、クリーム、及び鼻軟膏の薬学的形態で、現在、スミスクライン・ビーチャムによって市販されている。バクトロバンは、局所用抗生物質として欧州連合(ＥＵ)及びアメリカ合衆国で承認されている。ＥＵにおいて、ムピロシンは、ムピロシンに感受性である生物による急性一次細菌皮膚感染、例えば膿痂疹及び毛包炎、及び二次細菌感染、例えば皮膚炎の治療に効能が示されている。
皮膚に使用されるバクトロバンの双方の局所用組成物、すなわちバクトロバン軟膏とバクトロバンクリームは、親水性軟膏基剤を用いて処方されている。バクトロバン軟膏は、ポリエチレングリコール類の混合物からなる水溶性軟膏基剤を用いて処方され、バクトロバンクリームは水で除去可能な油中水クリーム基剤を用いて処方される。
ムピロシンとその市販の塩、例えばムピロシンカルシウムは主として疎水性であり、一般的に、親水性基剤又は水性媒体ベースのムピロシン組成物は不安定になる傾向がある。
また、ムピロシンは親油性基剤を用いて処方されている。残念ながら、それらは、ムピロシンを溶解させるために必ずしも適切ではない。一般的に、活性成分の溶解は、局所用組成物の臨床効果を増加させるために懸濁より望ましい。溶解は、組成物から処置部位への活性成分の拡散を改善する。欧州特許出願公開第２５１４３４Ａ２号は、ムピロシンとそのカルシウム塩の局所用の親油性軟膏及び水ベースクリームを開示している。実施例に報告されているように、提供された親油性軟膏は、１％を越える活性成分を組成物に溶解させることができていない。
ムピロシンの他の組成物がまた組成物中のムピロシンの安定性を改善する目的で当該技術分野で開示されている。例えば、欧州特許出願公開第１１７４１３３Ａ１号は、疎水性相の使用に基づく局所用組成物、特に非晶質ムピロシンカルシウム、疎水性相、及び溶媒としてヘキシレングリコールを含有する組成物を開示している。
活性成分を含有する局所用クリームと軟膏は幅広く使用されているが、組成物が長時間処置部位に留まることが要求される場合は、その有用性は低減する。蒸散、湿気及び浸食のために組成物が適用部位から容易に除去されるため、局所処置の臨床的効果が損なわれ、処置部位への組成物の毎日の適用回数を増加させる必要が生じ、処置について患者のコンプライアンスを困難にする。
より長い時間、処置部位に残る生体接着性及び皮膜形成性組成物が、局所用組成物の臨床的効果及び患者のコンプライアンスを改善するために開発されている。国際公開第１９９８２３２９Ａ１号は、送達速度調節ポリマーを含有する一般的な皮膜形成薬学的組成物を開示している。
国際公開第２００４１０９８８Ａ１号は、速度調節疎水性ポリマーとしてエチルセルロースを用いたムピロシンの水性組成物を開示している。開示されたムピロシン組成物の効果については記載されていないが、トレチノイン組成物に対して与えられた経皮透過結果は、表皮を通じた活性成分の顕著な送達を示しており、よって活性成分が全身で利用されるようになる。皮膚を通した局所用薬剤の浸透は、市販の薬学的又は獣医学的製品の新規組成物の間で生物学的同等性を評価する場合の重要な特徴である、薬学的又は獣医学的製品の安全性特性を変えるおそれがあるため、これは不利であった。
よって、上述した従来技術から導き出されるように、ムピロシンの市販組成物との生物学的同等性の評価に対して適切な安全性特性を維持しながら、改善された臨床効果と共に、改善された安定性を有するムピロシンの局所用薬学的又は獣医学的組成物を自由に使用できるようにすることが望ましい。
本発明者は、ペトロラタム（ワセリン）、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル及びそれらの混合物から選択される親油性基剤；ポリビニルピロリドン及びポリメタクリレート類から選択される生体接着剤；及びエタノール、プロパノール、及びイソプロパノールから選択される溶媒を含有し、安定しており、皮膚における活性成分の増加した残留時間を示し、適切な皮膚耐性を維持しながら皮膚感染症に対して改善された臨床効果を生じるムピロシン又はその薬学的又は獣医学的に許容可能な塩の薬学的又は獣医学的無水局所用ゲル組成物を見出した。ムピロシンの残留時間の増加により、臨床的効果を維持する適用回数を減少させ、よってムピロシンを用いた局所感染の処置のコスト／効果比を改善することができる。
さらに、本発明の薬学的又は獣医学的組成物は、さらに安全性及び送達特性に関する生物学的同等性必要条件を満たす。本発明の組成物により示されるムピロシンの浸透特性は、ムピロシンの市販組成物であるバクトロバンのものと同様である。
また本発明の薬学的又は獣医学的組成物はまた局所用組成物の粘度、物理的及び化学的安定性及び処方の必要条件をも満たす。さらに、既知組成物とは異なり、本発明の組成物は、無色透明であり、患者による製品及び処置の承諾が得やすい。
さらに、本発明の薬学的又は獣医学的組成物は、生体接着剤ゲルの市販と使用の必要条件を満たすための、ムピロシンの適切な安定性及び溶解性を示す。
本発明の薬学的又は獣医学的組成物の上記利点の各一が当該技術分野における大きな発展であるが、その組合せは、市販品との生物学的同等性を評価し、局所用組成物に対する粘度、物理的及び化学的安定性及び処方の必要条件を満たしながら、皮膚における活性成分の残留時間の増加により、より効果的な薬学的組成物を局所感染の処置に適したものにする。
よって、本発明の一態様として、本発明は、ペトロラタム、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、及びそれらの混合物から選択される親油性基剤；ポリビニルピロリドン及びポリメタクリレート類から選択される生体接着剤；及びエタノール、プロパノール、及びイソプロパノールから選択される溶媒を含有するムピロシン又はその薬学的又は獣医学的に許容可能な塩の薬学的又は獣医学的無水局所用ゲル組成物を提供する。
本発明において、明示的に述べていない場合、全てのパーセントは局所用薬学的組成物の全重量に対する重量基準で与えられる。
「親油性基剤」なる用語は、本発明では、例えば油のように、無極性の液体及び半固体に強い親和性を有する局所用組成物基剤が意味される。
特定の実施態様では、組成物は薬学的組成物である。
本発明の組成物に使用される適切な親油性基剤は、ペトロラタム、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル又はそれらの混合物である。
ＣＡＳ番号７３３９８-６１-５の中鎖トリグリセリドは、ココヤシ（Cocos nucifera L.）の胚乳の硬く乾燥した画分から、又は不揮発性油、又はアブラヤシ（Elaeis guineenis Jacq.）の乾燥した胚乳から抽出された固定油として定義されるよく知られている化合物である（「Pharmaceutical Excipients」, Medium-chain triglycerides monograph, Rowe RC, Sheskey PJ, 及び Owen SC編, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version, 第2006版を参照）。それらは、主としてカプリル酸及びカプリン酸の飽和脂肪酸のトリグリセリド類の混合物を含んでなり、９５％以上の飽和脂肪酸を含んでいる。中鎖トリグリセリドは、軟膏、クリーム及び液状エマルションの成分として局所用薬学的製剤に使用されている。
本発明の特定の実施態様では、親油性基剤は、ペトロラタム、中鎖トリグリセリド、及びそれらの混合物から選択される。
本発明のさらなる特定の実施態様では、親油性基剤は、ペトロラタム、中鎖トリグリセリド又はミリスチン酸イソプロピルから選択される。より詳細には、親油性基剤は、ペトロラタム及び中鎖トリグリセリドから選択することができる。
本発明の第１の態様の好ましい実施態様では、本発明の組成物の親油性基剤は中鎖トリグリセリドである。
本発明の好ましい実施態様では、本発明の薬学的組成物の親油性基剤の量は、１５％〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは１８％〜３６％ｗ／ｗからなる。
本発明において、「生体接着性組成物」なる用語は、組成物が生体基質に接着し、長時間その場所に残りうる局所使用を意図した薬学的組成物を意味する。一般に、生体接着性組成物は、局所作用のための特定の領域に薬剤送達を局在化させ、吸収部位での接触時間を増加させるために使用される。「生体接着性賦形剤」又は「生体接着剤」は、生体組織に接着する能力を組成物に付与する天然又は合成の賦形剤である。
本発明の組成物での使用に適した薬学的生体接着性賦形剤は、ポリビニルピロリドン及びポリメタクリレート類、すなわちメタクリル酸ポリマー及びコポリマーである。
本発明の好ましい実施態様では、生体接着剤はポリビニルピロリドンである。
本発明の好ましい実施態様では、組成物における生体接着剤の量は、２％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは４％〜１６％ｗ／ｗからなる。
本発明の特定の実施態様では、生体接着剤はポリメタクリレートであり、それは５％〜１０％ｗ／ｗの量で組成物に存在する。好ましくは、メタクリレートポリマーは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの１：１コポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌである。
本発明の特定の実施態様では、生体接着剤はポリビニルピロリドンであり、それは１０％〜２０％ｗ／ｗの量で組成物に存在する。
本発明で使用される溶媒は、ムピロシンの溶解に適している、(Ｃ２-Ｃ３)アルコール類、すなわちエタノール、プロパノール及びイソプロパノールから選択される薬学的に許容可能な溶媒である。
本発明の好ましい実施態様では、溶媒はイソプロパノールである。
本発明のさらに好ましい実施態様では、組成物中の溶媒の量は、４０％〜８０％ｗ／ｗ、好ましくは５０％〜６５％ｗ／ｗからなる。
本発明の好ましい実施態様では、組成物は１％〜２．５％ｗ／ｗ、好ましくは２％ｗ／ｗの量のムピロシンの量を含有する。ムピロシンの用量はムピロシン遊離酸に関して示しているが、ムピロシンの薬学的に許容可能な塩又は水和物を含む組成物もまた本発明の範囲に入り、活性成分の用量はムピロシン遊離酸の用量と等価である。
本発明の好ましい実施態様では、組成物は、保存料、酸化防止剤、緩衝及びｐＨ調節剤からなる群から選択される少なくとも一種の付加的な賦形剤をさらに含有する。
局所用薬学的組成物に適切な保存料及び酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸アルキル、例えば没食子酸プロピル又はエチル、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン及びその塩、ベンジルアルコール、及びその混合物から選択することができる。さらに、本発明の組成物は、緩衝及びｐＨ調節剤、例えばトリエタノールアミン、トロメタミン、及びリン酸塩、例えば一ナトリウム、二ナトリウム及び三ナトリウム塩を含有しうる。
さらに、本発明の薬学的組成物は、製品の風味及び外観を改善するために、当業者に知られているものから選択される香味料及び着色料を含有することができる。
本発明の薬学的組成物は、局所用ゲルの処方に適した当該技術分野で知られた方法により調製することができる。一例として、本発明に係る薬学的組成物は、攪拌しながら選択された溶媒にムピロシンを溶解させることによって調製することができる。ついで、生体接着剤を、穏やかに攪拌しつつゆっくりと添加し、最後に攪拌し続け、親油性基剤を添加する。本発明の組成物は３０分から１時間静置させた後に得られる。付加的な成分は別々の添加工程で添加されるか、処方混合物へのその添加前に、上述した賦形剤及び溶媒と共に混合されうる。
本発明の特定の実施態様では、本発明の組成物は、次の一般的組成物によって定まる：
上の一般的処方により表した全ての組成物中の成分の合計は１００％である。
本発明のさらなる好ましい実施態様では、本発明のムピロシンの局所用無水ゲル組成物は、２％ｗ／ｗのムピロシン、１２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、２１％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリド、及び６５％ｗ／ｗのイソプロパノールを含有する。
明細書及び特許請求の範囲において、「含有する、含む（comprise）」なる用語及びその変形例は、他の技術的特徴、添加剤、成分、又は工程を排除することを意図したものではない。本発明のさらなる目的、利点及び特徴は、明細書を調べれば当業者には明らかになるであろうし、又は本発明の実施により知得されうる。次の実施例及び図面は例証のために提供されており、本発明を限定することを意図するものではない。さらに、本発明は、ここに記載する特定の好ましい実施態様の全ての可能な組合せを包含する。
実施例１：ムピロシンの生体接着性局所用ゲル
２ｇのムピロシンを、全部が溶解するまで、６５ｇのイソプロパノール中で攪拌した。ついで、１２ｇのポリビニルピロリドン(Kollidon 90F)を低回転数での攪拌下、ゆっくりと添加した。攪拌を続けながら、２１ｇの中鎖トリグリセリドを添加した。３０分から１時間休ませた後、１００ｇの生成組成物が、凝集物のない透明なリポゲルとして得られた。
次の実施例２から９を、上記調製方法に従って調製した。得られた全ての組成物がムピロシンの適切な溶解を示した。
実施例２
実施例３
実施例４
実施例５
実施例５の組成物は実施例１について記載した方法に従い、中鎖トリグリセリドの添加後に３ｇのベンジルアルコールをさらに添加して得た。
実施例６
実施例６の組成物は実施例５の方法に従って得た。
実施例７
実施例７の組成物は実施例６の方法に従って得た。
実施例８
実施例９
実施例９の組成物は、実施例５に記載の方法に従い、ムピロシンの溶解後に攪拌しつつ１ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１２．５をさらに添加して得た。
比較例１０
２つの親和性組成物を処方し、生体接着性親水性ゲル基剤のバイアビリティーを試験した。双方の組成物は、中鎖トリグリセリドの代わりにプロピレングリコールを添加した以外は実施例１の方法に従って得た。
比較親水性組成物Ａ
比較親水性組成物Ｂ
２つの親和性組成物を処方し、生体接着性親水性ゲル基剤のバイアビリティーを試験した。双方の組成物は、中鎖トリグリセリドの代わりにプロピレングリコールを添加した以外は実施例１の方法に従って得た。
比較親水性組成物Ａ
組成物Ａは、非常に高い空気吸収性を有する非常に流動性のヒドロゲルとして得られた。数時間静置した後、ムピロシンの凝集物が現れ、活性成分が沈殿したことが示された。
組成物Ｂは、凝集物を含む非常に粘性のヒドロゲルとして得られ、１５分間ホモジナイズして均質なゲルを得た。しかしながら、一晩静置後、組成物は成分の沈殿のため濁りと凝集物を示した。
実施例１１：
ムピロシン組成物の経皮浸透アッセイ
経皮浸透アッセイを「Guidance document for the conduct of skin absorption studies」 OECD series on testing assessment, No.28 ENV/JM/MONO (2004) 2.05-Mar-2004に従って実施した。
ムピロシン組成物の経皮浸透アッセイ
経皮浸透アッセイを「Guidance document for the conduct of skin absorption studies」 OECD series on testing assessment, No.28 ENV/JM/MONO (2004) 2.05-Mar-2004に従って実施した。
実施例１及び２の組成物を、市販品であり、比較製品として含められるバクトロバン軟膏と一緒にアッセイした。
直径１．８ｃｍ、面積２．５４ｃｍ２のフランツセルを使用した。０．４ｍｍ厚のヒトの腹部皮膚を浸透膜として使用した。皮膚は再構成外科手術から得、使用前に処理した。選択された皮膚の完全性は経皮水分喪失値によりチェックした。各組成物は、個体間変動をもたらす集団の代表となる異なった由来の皮膚膜の集団（ｎ＝６）でアッセイした。
３００ｍｇのアッセイ組成物をドナーチャンバーに配した。ジャケットヒーターによって３２±１℃に維持された含水アルコール溶液８０：２０ｖ／ｖをレセプター流体として使用した。次のサンプリング時間：２、４、８及び１２時間で、レセプターチャンバーからサンプリングを実施した。サンプル容量は０．３ｍｌであった。
アッセイ毎に１８の細胞を使用し、４回のアッセイを実施した。１２の細胞を使用した５回目のアッセイは、プラシーボ組成物で１２時間でのみに実施した。ムピロシンのＨＰＬＣ／ＵＶ滴定まで、サンプルを−２０℃に保存した（カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｅｒ（登録商標）６０ＲＰ-ｓｅｌｅｃｔ Ｂ（５μｍ）２５０ｍｍ×４ｍｍ；溶出液：アセトニトリル：酢酸アンモニウム０．０５Ｍ、ｐＨ６．３２７．５：７２．５；フラックス速度１ｍｌ／分）。
浸透データは、アッセイされた組成物におけるムピロシンの全重量に対して、浸透したムピロシンの重量のパーセントとして提供される。中央値は、生体サンプルの可変性による測定の位置母数を提供するために示される。
得られたデータを、１２時間での３回アッセイされた組成物からのムピロシンの浸透性の差を証明するためにＫｒｕｓｋａｌｌ-Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック統計検定により処理した。また、Ｄｕｎｎ多重比較検定を実施して、どの組成物が前記差異を示したかを特定した。表５には統計分析の結果を示す。
結論として、経皮浸透アッセイの結果によれば、本発明の組成物を投与して１２時間後、ヒトの皮膚を通って浸透したムピロシンの量は、アッセイされた組成物については、関連性も差異も示されなかった。よって、アッセイされた組成物は、類似した全身的安全性特性を示し、これはまた市販品であり、比較品として含まれるバクトロバンにも類似している。
８時間での皮膚におけるムピロシンの残留性
８時間における浸透アッセイに使用された皮膚膜を０．１のラウリル硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ついで皮膚を乾燥させ、計量した。ムピロシンを抽出するため、皮膚を５０：５０ｖ／ｖの含水アルコール溶液中に、超音波処理下、一定温度で２０分間浸した。
８時間における浸透アッセイに使用された皮膚膜を０．１のラウリル硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ついで皮膚を乾燥させ、計量した。ムピロシンを抽出するため、皮膚を５０：５０ｖ／ｖの含水アルコール溶液中に、超音波処理下、一定温度で２０分間浸した。
得られたデータを、８時間後のアッセイ組成物からのムピロシンの皮膚中での残留性の差異を証明するためにＫｒｕｓｋａｌｌ-Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック統計検定により処理した。また、どの組成物が前記差異を示したかを特定するためにＤｕｎｎ多重比較検定も実施した。ヒトの皮膚から抽出されたムピロシンのデータは、アッセイ組成物中におけるムピロシンの全重量に対する抽出ムピロシンの重量パーセントとして与えられる。表７は統計分析の結果を示す。
結論として、残留アッセイの結果によれば、本発明の組成物を投与して８時間後、ヒトの皮膚に残存していたムピロシンの量は、バクトロバン軟膏の投与後に残存している量よりも有意に多かった。
適用から８時間における皮膚での薬剤残留の高い値は、８時間で、生成物が再度適用されると、最初の適用から皮膚に残留している薬剤の量がより多くなり、より一定の薬剤残留を生じるため、１日３回適用する投与レジメンにおいて有利である。よって、本発明の組成物は、投与の回数を少なくすることを可能にし、臨床的効果を維持し、ムピロシンでの局所感染の治療のコスト／効果比を改善する。
実施例１２：ムピロシン組成物のインビボ効果
実施例１の組成物とバクトロバンのインビボ効果を、Gisbyら, 「Efficacy of a new cream formulation of mupirocin: comparison with oral and topical agents in experimental skin infections.」 Antimicrob. Agents Chemother., vol. 44, pp. 255-260に基づく黄色ブドウ球菌感染のマウスモデルにおいてアッセイした。
実施例１の組成物とバクトロバンのインビボ効果を、Gisbyら, 「Efficacy of a new cream formulation of mupirocin: comparison with oral and topical agents in experimental skin infections.」 Antimicrob. Agents Chemother., vol. 44, pp. 255-260に基づく黄色ブドウ球菌感染のマウスモデルにおいてアッセイした。
黄色ブドウ球菌株は、抗菌感受性検査においてムピロシンに対して過敏性を示したｆａｒｉｎｇｅｏｕｓ感染又は感染創傷になっているヒト患者から単離した。滅菌支持体として使用される縫合糸は、動物へのその適用前に単離した菌株から得た微生物の懸濁液に浸した。アッセイされたラットに感染を誘発させるために使用した外科手術を図１に示す。
２つの点は、それらの間を１ｃｍ離して、Ｚ１の中線にマークした。感染した糸を、それらの一方に挿入し、他方から出現させた。ついで、糸を双方のマークした点において可能な限り皮膚近傍で切断し、糸を糸方向の双方の感覚で引いた。よって、糸の両端は皮膚に挿入された。最後に、マークした点の間の長さに沿って真っ直ぐに切開し、必要な場合は、単一ステッチで真ん中を縫合した。同じ手順をＺ３で続け、コントロールとして使用するためにＺ２は未感染のままにした。
１０匹の動物の２つの群を、一方は実施例１の組成物、他方はバクトロバンで処置した。アッセイされた組成物を、４日間、１日３回投与した。全創傷領域を対応組成物の投与後に被覆した。
処置後のコロニー創始ユニットのカウントを双方の組成物について以下に示す。
該結果によれば、コロニー創始ユニットのカウントは、本発明の組成物で処置された創傷の場合には有意に少なかった。よって、本発明の生体接着性ゲルを用いた処置は、バクロトバンで処置された場合よりも、有意に効果的である。さらに、本発明の組成物の残留時間及び臨床効果の増加にもかかわらず、実施例１の組成物を用いた処置に対して、動物は非常に良好な耐性を示した。
「Guidance document for the conduct of skin absorption studies」 OECD series on testing assessment, No.28 ENV/JM/MONO (2004) 2.05-Mar-2004
「Guidance for industry, nonsterile semisolid dosage forms」SUPAC 1997年5月
Gisbyら, 「Efficacy of a new cream formulation of mupirocin: comparison with oral and topical agents in experimental skin infections.」 Antimicrob. Agents Chemother., vol. 44, pp. 255-260
「Pharmaceutical Excipients」, Medium-chain triglycerides monograph, Rowe RC, Sheskey PJ, 及び Owen SC編, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version, 第2006版
欧州特許出願公開第０２５１４３４Ａ２号
欧州特許出願公開第１１７４１３３Ａ１号
国際公開第１９９８２３２９１Ａ１号
欧州特許出願公開第２００４１０９８８Ａ１号
Claims (13)
- ａ）ペトロラタム、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル及びそれらの混合物からなる群から選択される親油性基剤；
ｂ）ポリビニルピロリドン及びポリメタクリレートからなる群から選択される生体接着剤；
ｃ）エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールからなる群から選択される溶媒
を含有する、ムピロシン又はその薬学的又は獣医学的に許容可能な塩の薬学的又は獣医学的無水局所用ゲル組成物。 - 保存料、酸化防止剤、緩衝及びｐＨ調節剤からなる群から選択される少なくとも一種の付加的な賦形剤をさらに含有する請求項１に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- ムピロシンが１％〜２．５％ｗ／ｗからなる量である請求項１から２のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 親油性基剤が１５％〜５０％ｗ／ｗからなる量である請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 親油性基剤が１８％〜３６％ｗ／ｗからなる量である請求項４に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 親油性基剤が中鎖トリグリセリドである請求項１から５のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 生体接着剤が２％〜２０％ｗ／ｗからなる量である請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 生体接着剤が４％〜１６％ｗ／ｗからなる量である請求項７に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 生体接着剤がポリビニルピロリドンである請求項１から８のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 溶媒が４０％〜８０％ｗ／ｗからなる量である請求項１から９のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 溶媒が５０％〜６５％ｗ／ｗからなる量である請求項１０に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- 溶媒がイソプロパノールである請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
- ２％ｗ／ｗのムピロシン；
１２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン；
２１％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリド；及び
６５％ｗ／ｗのイソプロパノール；
を含有する請求項１から１２のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10382274A EP2444067A1 (en) | 2010-10-20 | 2010-10-20 | Anhydrous gel comprising mupirocin |
| EP10382274.8 | 2010-10-20 | ||
| PCT/EP2011/068242 WO2012052472A1 (en) | 2010-10-20 | 2011-10-19 | Pharmaceutical topical composition of mupirocin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013543518A true JP2013543518A (ja) | 2013-12-05 |
| JP2013543518A5 JP2013543518A5 (ja) | 2014-12-04 |
| JP5954745B2 JP5954745B2 (ja) | 2016-07-20 |
Family
ID=44050874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013534305A Active JP5954745B2 (ja) | 2010-10-20 | 2011-10-19 | ムピロシンの局所用薬学的組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9205149B2 (ja) |
| EP (2) | EP2444067A1 (ja) |
| JP (1) | JP5954745B2 (ja) |
| KR (1) | KR101776362B1 (ja) |
| CN (1) | CN103189048B (ja) |
| AU (1) | AU2011317636B2 (ja) |
| BR (1) | BR112013009371B1 (ja) |
| CA (1) | CA2814103C (ja) |
| ES (1) | ES2531846T3 (ja) |
| MX (1) | MX2013004394A (ja) |
| NZ (1) | NZ609655A (ja) |
| PL (1) | PL2629756T3 (ja) |
| PT (1) | PT2629756E (ja) |
| RU (1) | RU2563840C2 (ja) |
| WO (1) | WO2012052472A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201302560B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2014015657A (es) * | 2012-07-06 | 2015-03-20 | Leo Pharma As | Composicion topica que comprende un polimero formador de pelicula para liberar un ingrediente activo a la piel. |
| EP2742932A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-18 | Laboratorios Ojer Pharma S.L. | Gel compositions |
| WO2016133471A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. | A topical composition comprising mupirocin and dexpanthenol |
| US10080763B2 (en) | 2015-08-17 | 2018-09-25 | Sidmak Laboratories (India) Pvt. Ltd. | Topical film delivery system |
| KR101717699B1 (ko) | 2016-02-11 | 2017-03-17 | 아이큐어 주식회사 | 카타플라스마제용 자외선 경화형 하이드로젤 수지, 하이드로젤 및 이를 포함하는 카타플라스마제 |
| WO2020141482A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Glenmark Specialty S.A. | Pharmaceutical compositions comprising mupirocin |
| CN110090198B (zh) * | 2019-05-09 | 2020-02-21 | 哈尔滨乾佰纳生物药业有限公司 | 一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶及其制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62164623A (ja) * | 1985-12-13 | 1987-07-21 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 医薬組成物 |
| JPS638331A (ja) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 感染治療剤 |
| JP2001515850A (ja) * | 1997-09-11 | 2001-09-25 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 鼻腔咽頭中の長期滞留に適合した組成物 |
| EP1174133A1 (en) * | 2000-07-18 | 2002-01-23 | Agis Industries (1983) Ltd | Pharmaceutical compositions containing amorphous mupirocin |
| JP2005162729A (ja) * | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Agis Industries (1983) Ltd | 局所用途のための展着可能組成物、これを作成する改良プロセス、およびこれを用いる方法 |
| JP2005538095A (ja) * | 2002-07-31 | 2005-12-15 | コネティックス オーストラリア プロプライアタリー リミティド | 経皮的及び経爪デリバリーシステム |
| JP2007516265A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-06-21 | フォーミックス エルティーディー． | 油性の医薬用および化粧用フォーム |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE59628B1 (en) | 1986-06-26 | 1994-03-09 | Beecham Group Plc | Treatment of fungal infections |
| GB9321876D0 (en) * | 1993-10-22 | 1993-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Novel composition |
| AUPO379596A0 (en) | 1996-11-22 | 1996-12-19 | Soltec Research Pty Ltd | Percutaneous delivery system |
| US8486374B2 (en) * | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| KR20070080823A (ko) * | 2007-01-31 | 2007-08-13 | 주식회사 티디에스팜 | 활성약물 함유 상처 치료용 하이드로겔 제제 |
-
2010
- 2010-10-20 EP EP10382274A patent/EP2444067A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-10-19 AU AU2011317636A patent/AU2011317636B2/en active Active
- 2011-10-19 JP JP2013534305A patent/JP5954745B2/ja active Active
- 2011-10-19 ES ES11770791.9T patent/ES2531846T3/es active Active
- 2011-10-19 US US13/879,008 patent/US9205149B2/en active Active
- 2011-10-19 CN CN201180050316.6A patent/CN103189048B/zh active Active
- 2011-10-19 PL PL11770791T patent/PL2629756T3/pl unknown
- 2011-10-19 RU RU2013122845/15A patent/RU2563840C2/ru active
- 2011-10-19 PT PT117707919T patent/PT2629756E/pt unknown
- 2011-10-19 CA CA2814103A patent/CA2814103C/en active Active
- 2011-10-19 NZ NZ609655A patent/NZ609655A/en unknown
- 2011-10-19 WO PCT/EP2011/068242 patent/WO2012052472A1/en active Application Filing
- 2011-10-19 BR BR112013009371A patent/BR112013009371B1/pt active IP Right Grant
- 2011-10-19 KR KR1020137011960A patent/KR101776362B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-19 MX MX2013004394A patent/MX2013004394A/es active IP Right Grant
- 2011-10-19 EP EP11770791.9A patent/EP2629756B1/en active Active
-
2013
- 2013-04-09 ZA ZA2013/02560A patent/ZA201302560B/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62164623A (ja) * | 1985-12-13 | 1987-07-21 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 医薬組成物 |
| JPS638331A (ja) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 感染治療剤 |
| JP2001515850A (ja) * | 1997-09-11 | 2001-09-25 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 鼻腔咽頭中の長期滞留に適合した組成物 |
| EP1174133A1 (en) * | 2000-07-18 | 2002-01-23 | Agis Industries (1983) Ltd | Pharmaceutical compositions containing amorphous mupirocin |
| JP2005538095A (ja) * | 2002-07-31 | 2005-12-15 | コネティックス オーストラリア プロプライアタリー リミティド | 経皮的及び経爪デリバリーシステム |
| JP2005162729A (ja) * | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Agis Industries (1983) Ltd | 局所用途のための展着可能組成物、これを作成する改良プロセス、およびこれを用いる方法 |
| JP2007516265A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-06-21 | フォーミックス エルティーディー． | 油性の医薬用および化粧用フォーム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2011317636A1 (en) | 2013-05-23 |
| WO2012052472A1 (en) | 2012-04-26 |
| BR112013009371A2 (pt) | 2016-07-26 |
| EP2629756B1 (en) | 2014-12-24 |
| KR20130124504A (ko) | 2013-11-14 |
| NZ609655A (en) | 2014-08-29 |
| PL2629756T3 (pl) | 2015-06-30 |
| RU2013122845A (ru) | 2014-11-27 |
| CA2814103A1 (en) | 2012-04-26 |
| RU2563840C2 (ru) | 2015-09-20 |
| ES2531846T3 (es) | 2015-03-20 |
| US9205149B2 (en) | 2015-12-08 |
| US20130267587A1 (en) | 2013-10-10 |
| CN103189048B (zh) | 2014-11-26 |
| ZA201302560B (en) | 2014-06-25 |
| CN103189048A (zh) | 2013-07-03 |
| CA2814103C (en) | 2018-06-12 |
| PT2629756E (pt) | 2015-05-21 |
| EP2629756A1 (en) | 2013-08-28 |
| AU2011317636B2 (en) | 2016-05-12 |
| EP2444067A1 (en) | 2012-04-25 |
| BR112013009371B1 (pt) | 2019-08-27 |
| MX2013004394A (es) | 2013-08-21 |
| JP5954745B2 (ja) | 2016-07-20 |
| KR101776362B1 (ko) | 2017-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5954745B2 (ja) | ムピロシンの局所用薬学的組成物 | |
| Nasr et al. | Formulation and evaluation of cubosomes containing colchicine for transdermal delivery | |
| RU2639591C2 (ru) | Тетрациклиновые композиции для местного применения, их получение и применение | |
| CN111065415A (zh) | 药剂局部递送的平台及其配制方法 | |
| CN101744763B (zh) | 一种恩诺沙星纳米乳液及其制备方法 | |
| US20160090600A1 (en) | Composition for external application comprising transcription factor decoy as active ingredient | |
| Raju et al. | Formulation and evaluation of ornidazole topical emulgel | |
| US11266600B2 (en) | Emulsions for the topical treatment of dermal and mucosal infections | |
| Rajpoot et al. | Meropenem-loaded nanostructured lipid carriers for skin and soft tissue infection caused by Staphylococcus aureus: formulation, design, and evaluation | |
| JP2020526512A (ja) | 新規のセクニダゾールの軟ゼラチンカプセル製剤及びその使用 | |
| RU2337689C1 (ru) | Средство для лечения поверхностных микозов | |
| Kaur et al. | Topical gels: a review | |
| RU2804658C2 (ru) | Суспензионные композиции высоконцентрированных дисперсий | |
| Patil et al. | Development and characterization of ketoconazole loaded organogel for topical drug delivery | |
| Ed-Drourh | Justification of the composition of a soft medicinal product for the treatment of herpes infection | |
| ES2387440B2 (es) | Formulaciones topicas de anfotericina b y metodo de obtencion | |
| Yılmaz Usta et al. | Evaluation of Emulgel and Nanostructured Lipid Carrier-Based Gel Formulations for Transdermal Administration of Ibuprofen: Characterization, Mechanical Properties, and Ex-Vivo Skin Permeation | |
| RU2498806C2 (ru) | Фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения | |
| EA041079B1 (ru) | Эмульсия для местного лечения инфекций кожи и слизистых оболочек | |
| Bhanajibhai | Formulation and Evaluation of PANCHATIKTA-As a Semisolid Dosage Form for Its Wound Healing Property | |
| Patel | Preparation and Evaluation of Topical Preparation of Norfloxacin | |
| Yadav et al. | DEVELOPMENT AND EVALUATION OF HERBAL ANTIMICROBIAL TOPICAL EMULGEL FORMULATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141017 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141017 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150918 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151013 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160112 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160510 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160607 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5954745 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |