KR20130124504A - 무피로신 또는 그것의 염의 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물 - Google Patents

무피로신 또는 그것의 염의 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 페트로라텀, 중간사슬 중성지방, 이소프로필 미리스테이트 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 친유성 베이스; b) 폴리비닐피롤리돈 및 폴리메타크릴레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된 생체점착제; 및 c) 에탄올, 프로판올, 및 이소프로판올을 포함하는 그룹으로부터 선택된 용매를 포함하는 무피로신 또는 그것의 염의 무수 국소 겔 조성물에 관한 것으로; 본 발명의 조성물은 안정적이며 피부에서 활성 성분의 증가된 체류 시간을 나타내어, 세균성 피부 감염의 치료에서 개선된 임상 효과를 초래하는 한편, 상업적인 약학적 제품의 안전성 프로파일을 유지한다.

Description

무피로신의 약학적 국소 조성물{PHARMACEUTICAL TOPICAL COMPOSITION OF MUPIROCIN}
본 발명은 약학 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 신규한 약학적 조성물의 개발에 관한 것이다.
무피로신 또는 슈도모닉 산 A는 그것의 화학명 9-[(E)-4-[2S,3R,4R,5S)-3,4-디하이드록시-5-[[(2S,3S)-3-[(2S,3S)-3-하이드록시부탄-2-일]옥시란-2-일]메틸]오산-2-일]-3-메틸부트-2-에노일]옥시노나노익 산 및 CAS No. 12650-69-0으로도 공지되어 있다. 그것의 화학적 구조는:
Figure pct00001
무피로신은 형광균(Pseudomonas fluorescens)의 발효에 의해 생성된 항생제이다. 무피로신은 세균성 이소류실 전달-RNA 합성효소에 가역적으로 그리고 특히 결합하는 것에 의한 세균성 단백질 합성의 억제에 의해 광범위의 그램-양성균 및 특정 그램-음성균에 대해 활성이다.
무피로신은 박트로반(Bactroban)이라는 상표명 하에 연고, 크림, 및 비용 연고의 약학적 형태로 스미스클라인 비참(Smithkline Beecham)사에 의해 현재 시판되고 있다. 박트로반은 국소 항생제로서 유럽 연합(EU) 및 미합중국에서 승인되었다. EU에서, 무피로신은 급성 1차 세균성 피부 감염(예를 들어, 농가진 및 모낭염) 및 2차 세균성 피부 감염(예를 들어, 무피로신에 감수성이 있는 유기체로 인한 피부염)의 치료를 위해 권고 된다.
피부에 사용하기 위한 박트로반의 국소 조성물, 즉, 박트로반 연고 및 박트로반 크림은 모두 친수성 연고 베이스로 제조된다. 박트로반 연고는 폴리에틸렌글리콜의 혼합물로 구성되는 수용성 연고 베이스로 제조되고 박트로반 크림은 오일 크림 베이스에서 수분-제거가능한 물로 제조된다.
무피로신 및 그것의 상업적 염(예를 들어, 무피로신 칼슘)은 주로 소수성이고, 그리고 일반적으로 친수성 베이스 또는 수성 매질에 기반한 무피로신 조성물은 불안정한 경향이 있다.
무피로신은 또한 친유성 베이스로 제조된다. 불행히도, 그들은 무피로신을 용해시키기에 항상 적합하지 않다. 일반적으로, 활성 성분의 용해는 국소 조성물의 임상 효과를 증가시키기 위해 현탁액보다 더 바람직하다. 용해는 조성물로부터 치료 지점까지 활성 성분의 확산을 개선한다. EP251434A2는 무피로신 및 그것의 칼슘 염의 국소 친유성 연고 및 수분 기반 크림을 개시한다. 사례에서 보고된 바와 같이, 제공된 친유성 연고는 조성물에서 1% 이상의 활성 성분을 용해시킬 수 없었다.
무피로신의 다른 조성물 역시 조성물에서 무피로신 안정성을 개선하려는 목적으로 종래 기술에 개시된다. 예를 들어, EP1174133A1은 소수성 상의 사용에 기반한 국소 조성물, 특히 무정형 무피로신 칼슘, 소수성 상, 및 용매로서 헥실렌 글리콜을 포함하는 조성물을 개시한다.
활성 성분을 포함하는 국소 크림 및 연고가 폭넓게 사용됨에도, 조성물이 장시간 동안 치료 지점에 머물도록 요구될 때 그들의 유용성은 감소한다. 국소 치료의 임상 효과는 조성물이 증산, 습도, 및 침식으로 인해 적용 지점으로부터 쉽게 제거되기 때문에 저하되어서, 치료 지점에 조성물을 매일 적용할 필요를 증가시키며, 따라서 환자가 치료를 준수하는 것을 어렵게 한다.
더 오랜 시간 동안 치료 지점에 남아있는 생체점착제 및 피막-형성 조성물이 국소 조성물의 임상 효과 및 환자 순응도를 개선하기 위해 개발되었다. 예를 들어, WO199823291A1은 전달율 조절 중합체를 포함하는 일반적인 피막-형성 약학적 조성물을 개시한다.
WO200410988A1은 비율 조절 소수성 중합체로서 에틸셀룰로스를 갖는 무피로신의 수성 조성물을 개시한다. 그 개시는 개시된 무피로신 조성물의 효과에 관해 침묵하고 있음에도, 트레티노인 조성물에 대해 제공된 피부 침투 결과는 상피를 통한 활성 성분의 주목할만한 전달을 나타내고, 그러므로, 활성 성분을 전신에 이용가능하게 한다. 이것은 피부를 통한 국소 약물의 침투가 신규한 조성물과 시판된 약학적 또는 수의학적 제품 사이의 생물학적 등가성을 평가할 때 중요한 특징인, 약학적 또는 수의학적 제품의 안전성 프로파일을 수정할 수 있기 때문에 불리하다.
출원에 인용된 문헌
"Guidance document for the conduct of skin absorption studies" OECD series on testing assessment, No. 28 ENV/JM/MONO (2004) 2.05-Mar-2004
"Guidance for industry , nonsterile semisolid dosage forms" SUPAC May 1997
Gisby et al., "Efficacy of a new cream formulation of mupirocin: comparison with oral and topical agents in experimental skin infections." Antimicrob. Agents Chemother ., vol. 44, pp. 255-260.
"Pharmaceutical Excipients", Medium-chain triglycerides monography, Rowe RC, Sheskey PJ, and Owen SC Editors, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version, 2006 Edition
EP0251434A2
EP1174133A1
WO199823291A1
WO200410988A1
그러므로, 위에 나타난 종래 기술의 상태로부터 추출되는 바와 같이, 개선된 임상 효과를 갖는 한편, 무피로신의 상업적 조성물과의 생물학적 등가성을 평가하기에 적합한 안전성 프로파일을 유지하는, 무피로신의 개선된 안정된 국소 약학적 또는 수의학적 조성물을 임의로 가지는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 발명가는 페트로라텀, 중간사슬 중성지방(medium-chain triglycerides), 이소프로필 미리스테이트 및 그들의 혼합물로부터 선택된 친유성 베이스; 폴리비닐피롤리돈 및 폴리메타크릴레이트로부터 선택된 생체점착제; 및 에탄올, 프로판올, 이소프로판올로부터 선택된 용매를 포함하는 무피로신 또는 그것의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염의 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물이 안정적이며 피부에서 활성 성분의 증가된 체류 시간을 나타내어, 피부 감염에 대해 개선된 임상 효과를 초래하는 한편, 적합한 피부 저항성을 유지한다는 것을 발견했다. 무피로신의 증가된 체류 시간은 임상 효과를 유지하는 적용의 횟수를 감소시키고, 따라서 무피로신으로 국소 감염을 치료하는 비용/효과 비율을 개선한다.
한편, 본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 또한 안전성 프로파일 및 전달 프로파일에 관한 생물학적 등가성 요구사항을 준수한다. 본 발명의 조성물에 의해 나타난 무피로신의 침투 프로파일은 무피로신의 상업적 조성물인 박트로반의 것과 유사하다.
본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 또한 국소 조성물에 관한 점도, 물리적 그리고 화학적 안정성 및 제조 요구사항을 준수한다. 부가적으로, 공지된 조성물과는 달리, 본 발명의 조성물은 투명하고 무색이어서 제품에 대한 그리고 치료에 대한 환자 동의를 쉽게 한다.
게다가, 본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 생체점착 겔의 시판 및 사용에 관한 요구사항을 준수하기에 적합한 무피로신의 안정성 및 용해를 나타낸다.
본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 위의 이점의 각각은 해당 기술분야에서 주요한 발전임에도, 그들의 조합은 피부에서 활성 성분의 증가된 체류 시간으로 인해 국소 감염을 치료하기에 적합한 한편, 상업적 제품에 대한 생물학적 등가성을 평가하고, 국소 조성물에 관한 점도, 물리적 그리고 화학적 안정성 및 제조 요구사항을 준수하는 더 효과적인 약학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 일 측면으로서, 본 발명은 페트로라텀, 중간사슬 중성지방, 이소프로필 미리스테이트 및 그들의 혼합물로부터 선택된 친유성 베이스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리메타크릴레이트로부터 선택된 생체점착제; 및 에탄올, 프로판올, 및 이소프로판올로부터 선택된 용매를 포함하는 무피로신 또는 그것의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염의 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 안정적이며 피부에서 활성 성분의 증가된 체류 시간을 나타내어, 세균성 피부 감염의 치료에서 개선된 임상 효과를 초래하는 한편, 상업적인 약학적 제품의 안전성 프로파일을 유지한다.
도 1은 실시예 12에서 본 발명의 조성물의 임상 효과의 생체 내 분석을 위해 뮤어라인(murine)의 어깨 위에 사용된 감염 패턴을 나타낸다.
본 발명에서, 분명하게 언급되지 않는다면, 모든 백분율은 국소 약학적 조성물의 총 중량에 대해 중량 기반으로 주어진다.
용어 "친유성 베이스"는 본 발명에서 무극성 액체 및 반고체(예를 들어, 오일)에 강한 친화성을 갖는 국소 조성물 베이스를 말한다.
특정 실시예에서, 조성물은 약학적 조성물이다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 친유성 베이스는 페트로라텀, 중간사슬 중성지방, 이소프로필 미리스테이트 또는 그들의 혼합물이다.
CAS No. 73398-61-5를 갖는 중간사슬 중성지방은 코코넛(Cocos nucifera L.)의 배유의 단단하고, 건조된 프랙션으로부터 또는 팜(Elaeis guineenis Jacq .)의 건조된 배유로부터 추출된 고정유로 정의되어 있는 공지된 화합물이다("약학적 첨가제", 중간사슬 중성지방 논문, 편집자 로 RC, 쉐스키 PJ, 및 오웬 SC, 약학 출판사 및 미국 약사회. 전자 버전, 2006년판 참조; cf. "Pharmaceutical Excipients", Medium-chain triglycerides monograph, Rowe RC, Sheskey PJ, and Owen SC Editors, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version, 2006 Edition). 그들은 포화 지방산의, 주로 카프릴산의 그리고 카프르산의 중성지방의 혼합물을 포함하고, 95% 이상의 포화 지방산을 함유한다. 중간사슬 중성지방은 연고, 크림, 및 액상 에멀전의 성분으로서 국소 약학적 제제에 사용된다.
본 발명의 특정 실시예에서, 친유성 베이스는 페트로라텀, 중간사슬 중성지방, 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정 실시예에서, 친유성 베이스는 페트로라텀, 중간사슬 중성지방 또는 이소프로필 미리스테이트로부터 선택된다. 더 구체적으로, 친유성 베이스는 페트로라텀 및 중간사슬 중성지방으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제 1 관점의 바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물의 친유성 베이스는 중간사슬 중성지방이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물에서 친유성 베이스의 양은 15% 내지 50% w/w, 더 바람직하게 18% 내지 36% w/w에 포함된다.
본 발명에서, 용어 "생체점착 조성물"은 국소 사용을 위해 의도된 약학적 조성물을 말하고, 그 조성물은 생물학적 기질에 점착될 수 있고 연장된 시간의 기간 동안 제 위치에 남는다. 일반적으로, 생체점착 조성물은 국소 작용 동안 특정 영역에 약물 전달을 국소화하고 흡수 지점에 접촉 시간을 증가시키도록 사용된다. "생체 점착 첨가제" 또는 "생체점착제"는 생물학적 조직에 점착하는 능력을 조성물에 부여하는 천연 또는 합성 첨가제이다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 생체점착 약학적 첨가제는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리메타크릴레이트, 즉, 메타크릴산 중합체 및 공중합체이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 생체점착제는 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 조성물에서의 생체점착제의 양은 2% 내지 20% w/w, 바람직하게 4% 내지 16% w/w에 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 생체점착제는 폴리메타크릴레이트이고 그것은 5% 내지 10% w/w의 양으로 조성물에 존재한다. 바람직하게 메타크릴레이트 중합체는 유드라짓 L(Eudragit L), 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:1 공중합체이다.
본 발명의 특정 실시예에서, 생체점착제는 폴리비닐피롤리돈이고, 그것은 10% 내지 20% w/w의 양으로 조성물에 존재한다.
본 발명의 조성물에 사용된 용매는 무피로신을 용해시키기에 적합한, (C2-C3) 알코올로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 용매, 즉, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 용매는 이소프로판올이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, 조성물에서 용매의 양은 40% 내지 80% w/w, 바람직하게 50% 내지 65% w/w에 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 조성물은 1% 내지 2.5% w/w, 바람직하게 2% w/w의 무피로신의 양을 포함한다. 무피로신의 함유량이 무피로신 유리산에 대하여 지시됨에도, 무피로신의 약학적으로 허용가능한 염 또는 하이드레이트를 함유하는 조성물 역시 본 발명의 범위 내에 있고, 활성 성분의 함유량은 무피로신 유리산의 함유량과 등가인 함유량일 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 조성물은 방부제, 항산화제, 완충제 및 pH 조절제로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 첨가제를 더 포함한다.
국소 약학적 조성물을 위한 적합한 방부제 및 항산화제는 뷰틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 알킬 갈라테(galates)(예를 들어, 프로필 갈라테 또는 에틸 갈라테), 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 뷰틸파라벤 및 그것의 염, 벤질 알코올, 및 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 조성물은 완충제 및 pH 조절제(예를 들어, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 인산염(예를 들어, 모노소듐, 디소듐, 및 트리소듐 염))을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 제품의 맛과 외관을 개선하기 위해서, 해당 기술분야의 당업자에 의해 공지된 이들로부터 선택된 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 국소 겔의 제조를 위해 해당 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 사례로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 교반 하에 선택된 용매에 무피로신을 용해시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 그런 후에, 생체 점착제가 온화한 교반 하에 천천히 첨가되고, 최종으로, 교반이 유지되고 친유성 베이스가 첨가된다. 본 발명의 조성물은 30분 내지 한 시간 동안 방치한 후에 얻어진다. 추가적인 성분이 분리 첨가 단계에서 첨가되거나 제조 혼합물에 그것을 첨가하기 전에 위의 첨가제 및 용매와 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 다음의 일반 조성물에 의해 정의된다:
표 1.1
Figure pct00002
표 1.2
Figure pct00003
표 1.3
Figure pct00004
표 1.4
Figure pct00005
표 1.5
Figure pct00006
표 1.6
Figure pct00007
온화한 교반 하에 또 다른 최종 단계에서 벤질 알코올을 첨가한다.
표 1.7
Figure pct00008
강한 교반 하에 또 다른 최종 단계에서 BHA/BHT 혼합물을 첨가한다.
표 1.8
Figure pct00009
교반 및 일정한 pH 하에 또 다른 최종 단계에서 트로메타민을 첨가한다.
위의 일반식에 의해 나타난 모든 조성물에서 성분의 총계는 100%이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 무피로신의 무수 국소 겔 조성물은 2% w/w의 무피로신, 12% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 21% w/w의 중간사슬 중성지방, 및 65% w/w의 이소프로판올을 포함한다.
본 발명의 설명 및 청구항에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 성분, 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 추가적인 목적, 이점 및 특징은 설명의 검토 시에 해당 기술분야의 당업자에게 명백해지거나 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 다음의 실시예 및 도면은 도시의 방식에 의해 제공되고, 그들은 본 발명을 한정하도록 의도되지 않는다. 또한, 본 발명은 여기에 설명된 특정 그리고 바람직한 실시예의 모든 가능한 조합을 포함한다.
실시예
실시예 1: 무피로신의 생체점착 국소 겔
Figure pct00010
2g의 무피로신을 전체가 용해될 때까지 65g의 이소프로판올에서 교반시켰다. 그런 후에, 낮은 r.p.m의 교반 하에 12g의 폴리비닐피롤리돈(콜리돈 90F)을 천천히 첨가했다. 계속해서, 교반을 유지하는 한편, 21g의 중간사슬 중성지방을 첨가했다. 30분 내지 한 시간의 방치 후에, 100g의 제품 조성물을 응집체 없는 투명한 리포겔로서 얻었다.
다음의 실시예 2 내지 실시예 9를 위의 제조 공정에 따라서 제조했다. 얻어진 모든 조성물은 적합한 무피로신의 용해를 나타냈다.
실시예 2
Figure pct00011
실시예 3
Figure pct00012
실시예 4
Figure pct00013
실시예 5
Figure pct00014
실시예 5의 조성물은 실시예 1에서 설명된 공정에 중간사슬 중성지방의 첨가 후에 3g의 벤질 알코올을 더 첨가하여 얻어졌다.
실시예 6
Figure pct00015
실시예 6의 조성물은 실시예 5의 공정에 따라서 얻어졌다.
실시예 7
Figure pct00016
실시예 7의 조성물은 실시예 6의 공정에 따라서 얻었다.
실시예 8
Figure pct00017
실시예 9
Figure pct00018
실시예 9의 조성물은 실시예 5에서 설명된 공정에 무피로신의 용해 후에 교반 하에 1g의 유라짓 L 12.5를 더 첨가하여 얻어졌다.
비교 실시예 10
두 개의 친수성 조성물을 생체점착 친수성 겔 베이스의 생존도를 시험하기 위해서 제조했다. 두 개의 조성물 모두 실시예 1의 공정에 따라서 얻었으나 중간사슬 중성지방 대신에 프로필렌글리콜을 첨가했다.
Figure pct00019
Figure pct00020
조성물 A는 매우 높은 공기의 흡수로 매우 유동적인 하이드로겔로서 얻어졌다. 몇 시간 동안의 방치 후에, 활성 성분이 침전하는 것을 나타내는 무피로신의 응집체가 나타났다.
조성물 B는 응집체를 갖는 매우 점성이 있는 하이드로겔로 얻어서 15분 동안 균질화시켜서 균질한 겔로서 얻어졌다. 그러나, 밤새 방치한 후에 조성물은 조성물의 침전으로 인해 혼탁과 응집체를 나타냈다.
실시예 11:
무피로신 조성물의 경피성 침투 분석.
경피성 침투 분석은 "피부 흡수 연구의 수행에 관한 안내 문헌" 시험 평가에 관한 OECD 연속물, 제 28호 ENV/JM/MONO (2004) 2.05-Mar-2004("Guidance document for the conduct of skin absorption studies" OECD series on testing assessment, No. 28 ENV/JM/MONO (2004) 2.05-Mar-2004)에 따라 실행되었다.
실시예 1 및 실시예 2의 조성물을 비교 제품으로서 포함된 상업적 제품인 박트로반 연고와 함께 분석했다.
직경 1.8 cm 및 영역 2.54 cm2를 갖는 프란츠(Franz) 셀을 사용했다. 0.4 mm의 두께를 갖는 인간 복부 피부를 침투막으로서 사용했다. 재건 수술로부터 피부를 얻고 그것을 사용 전에 처리했다. 선택된 피부의 무결성을 경표피(transepidermal) 수분 손실 값에 의해 확인했다. 각각의 조성물을 집합적인 제공하는 개체간 변이를 대표하도록 다른 기원으로부터 피부막의 밀도(n=6)로 분석했다.
300mg의 분석 조성물을 도너 챔버에 위치시켰다. 재킷형 히터에 의해, 32±1℃에서 유지되는, 하이드로알코올 용액 80:20 v/v을 리셉터 유체로서 사용했다. 시료 채취를 다음의 시료 채취 시간: 2h, 4h, 8h, 및 12h에서 리셉터 챔버로부터 수행했다. 시료 부피는 0.3 ml였다.
4개의 분석을 분석당 18개의 셀로 수행했다. 5번째 분석을 12개의 셀로, 플라세보 조성물에 대해 12h에서만 수행했다. 시료를 무피로신에 대한 HPLC/UV 적정(titration) 때까지 -20℃에서 보존했다(Column: LiChrosper®60RP-select B (5㎛) 250mm×4mm; Eluent: acetonitrile: ammonium acetate 0.05 M, pH 6.3 (27.5:72.5); flux rate 1 ml/min).
표 2
Figure pct00021
표 3
Figure pct00022
표 4
Figure pct00023
침투 데이터는 분석 조성물에서 무피로신의 총 중량에 대해 침투된 무피로신의 중량 퍼센트로서 제공된다. 중간값은 생물학적 시료의 가변성으로 인한 측정의 위치 파라미터를 제공하도록 나타낸다.
얻어진 데이터를 12 h에서 세 개의 분석된 조성물로부터 무피로신의 침투에 관한 차이에 대한 증거가 되도록 크루스칼-월리스(Kruskall-Wallis) 비모수적 통계 검정에 의해 처리했다. 어느 조성물이 언급된 차이를 나타내는지 식별하도록 던(Dunn)의 다중 비교 검증 역시 수행했다. 표 5는 통계적 분석의 결과를 나타낸다.
표 5
Figure pct00024
결론적으로, 경피성 침투 분석의 결과에 따라서, 본 발명의 조성물의 투여 12시간 후에 인간의 피부를 통해 침투된 무피로신의 양은 분석 조성물에 있어서 관련되어 있지 않을 뿐만 아니라 차이를 나타내지도 않았다. 그러므로, 분석된 조성물은 상업적 제품이며 비교 제품으로서 포함되는 박트로반과도 비슷한, 유사한 전신성 안전성 프로파일을 나타낸다.
8 h에서 피부에서의 무피로신의 체류
8 h에서 침투 분석에 사용된 피부막을 0.1% 소듐 라우릴 설페이트 용액으로 세정하고, 그런 후에 피부를 건조시키고 중량을 측정했다. 무피로신을 추출하기 위해, 피부를 초음파처리 및 항온 하에 20분 동안 50:50 v/v 하이드로알코올 용액에 담갔다.
표 6
Figure pct00025
얻어진 데이터를 8 h 후 분석 조성물로부터 무피로신의 피부에서의 체류에 관한 차이에 대한 증거가 되도록 크루스칼-월리스 비모수적 통계 검정에 의해 처리했다. 어느 조성물이 언급된 차이를 나타내는지 식별하도록 던의 다중 비교 검정 역시 수행했다. 인간의 피부로부터 추출된 무피로신의 데이터를 분석 조성물에서 무피로신의 총 중량에 대해 추출된 무피로신의 중량 퍼센트로서 제공했다. 표 7은 통계적 분석의 결과를 나타낸다.
표 7
Figure pct00026
결론적으로, 체류 분석의 결과에 따라서, 본 발명의 조성물의 투여 8시간 후 인간의 피부에 남아있는 무피로신의 양은 박트로반 연고의 투여 후 남아있는 양보다 현저하게 더 수치가 높았다.
적용시로부터 8시간 후에 피부에서의 높은 약물 체류의 값은 하루 세 번 적용하는 투여 요법에 유리한데, 왜냐하면 8 시간 후에, 제품이 다시 적용될 때, 첫 번째 적용으로부터 피부에 남아있는 약물의 양은 더 수치가 높아져서, 더 일정한 약물 체류를 초래하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 임상 효과를 유지하는 적용 횟수를 감소시켜서 무피로신으로 국소 감염을 치료하는 비용/효과 비율을 개선한다.
실시예 12: 무피로신 조성물의 생체 내 효과
박트로반과 실시예 1의 조성물의 생체 내 효과를 지스비 등의 "무피로신의 신규한 크림 제제의 효능: 실험적인 피부 감염에서 경구제와 국소제와의 비교.", 항미생물제 화학요법, 44권, 255-260쪽( Gisby et al., "Efficacy of a new cream formulation of mupirocin: comparison with oral and topical agents in experimental skin infections." Antimicrob . Agents Chemother ., vol. 44, pp. 255-260)을 토대로 황색포도상구균(S. aureus)에 감염된 뮤어라인 모델에서 분석했다.
황색포도상구균 균주를 항미생물 감수성 테스트에서 무피로신에 대해 감수성이 있는 것으로 나타난 파린져스(faringeous) 감염 또는 감염된 상처를 겪고 있는 인간 환자로부터 분리했다. 무균 지지로서 사용된 봉합사를 동물에 적용하기 전에 분리된 균주로부터 얻어진 미생물의 현탁액에 담갔다. 분석된 쥐에 대해 감염을 유도하도록 사용된 수술 절차가 도 1에 도시된다.
두 개의 지점을 그들 사이에 1cm의 간격을 갖고 Z1의 중간선에 표시했다. 감염된 실을 그들 중 하나를 통해 삽입하고 다른 하나로부터 나왔다. 그런 후에, 두 개의 표시된 지점의 피부에 가능한 가깝게 실을 자르고 두 개의 실 방향의 감각으로 실을 잡아당겼다. 따라서, 실의 양 단부가 피부에 삽입되었다. 끝으로, 표시된 지점 사이의 길이를 따라서 직선 절개를 했고 요구될 때 단일 스티치를 중간에 봉합했다. 동일한 절차가 Z3에서 이어졌고, 대조군으로 사용하기 위해 감염되지 않은 Z2를 남겨두었다.
10마리의 동물로 구성된 두 개의 그룹 중 하나는 실시예 1의 조성물로 다른 하나는 박트로반으로 치료했다. 분석 조성물을 4일 동안 하루 세 번 투여했다. 대응하는 조성물의 투여 후에 전체 상처받은 영역이 커버되었다.
치료 후 간모(colony founder) 단위의 수치가 두 가지 조성물에 대해 아래에 나타나 있다:
표 8
Figure pct00027
결과에 따르면, 간모 단위의 수치는 본 발명의 조성물로 치료된 상처의 경우에 현저하게 낮아진다. 그러므로, 본 발명의 생체점착 겔로 치료하는 것은 박트로반으로 치료하는 것보다 현저하게 더 효과적이다. 부가적으로, 동물은 본 발명의 조성물의 임상 효과와 증가된 체류 시간에도 불구하고 실시예 1의 조성물로 치료하는 것에 대해 매우 양호한 내성을 나타냈다.

Claims (13)

  1. a) 페트로라텀, 중간사슬 중성지방, 이소프로필 미리스테이트 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 친유성 베이스;
    b) 폴리비닐피롤리돈 및 폴리메타크릴레이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 생체점착제; 및
    c) 에탄올, 프로판올, 및 이소프로판올로 구성되는 그룹으로부터 선택된 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 무피로신 및 그것의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염의 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    방부제, 항산화제, 완충제 및 pH 조절제로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 무피로신은 1% 내지 2.5% w/w에 포함되는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친유성 베이스는 15% 내지 50% w/w에 포함되는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 친유성 베이스는 18% 내지 36% w/w에 포함되는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친유성 베이스는 중간사슬 중성지방인 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체점착제는 2% 내지 20%에 포함되는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 생체점착제는 4% 내지 16% w/w에 포함되는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체점착제는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 40% 내지 80% w/w에 포함되는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 용매는 50% 내지 65% w/w에 포함되는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    2% w/w 무피로신;
    12% w/w 폴리비닐피롤리돈;
    21% w/w 중간사슬 중성지방; 및
    65% w/w 이소프로판올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물.
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