DE4327089A1 - Mittel zur Behandlung von allergischen Erkrankungen der Atemwege - Google Patents

Mittel zur Behandlung von allergischen Erkrankungen der Atemwege

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Vitamin E in Kombination mit einem oder mehreren Hemmstoffen der Medioatorfreisetzung und/oder Vitamin A als Arzneimittel. Vitamin E ist bekannt als Antioxidans und Schutzvitamin für Phosporlipide der Zellmembran. Es hält die Permeabilität und Stabilität der Zellmembran aufrecht; Lucy, Ann. N. Y. Academy of Science 203 1972, S. 4. Es ist weiterhin bekannt, daß Vitamin E eine membranabdichtende Wirkung besitzt; F. Mittelbach und G. Bodechtel, Münchener Medizinische Wochenschrift 110 (1968) 36, 1988-1993. Bei Erythrocyten, den einfachsten Zellen des menschlichen Körpers wurde festgestellt, daß Vitamin E eine Schutzwirkung für die Zellmembran darstellt. In Tierversuchen und beim Menschen wurde bewiesen, daß Anämie das erste Anzeichen von Vitamin-E-Mangel ist. Bei Gabe von hohen Vitamin-E-Dosen normalisiert sich die Hämolyse der Erythrocyten; vgl. William J. Darbey Vitamin Horm, 26 (50) S. 685-704 (1968) und Phelps DL Pediatrics 63 (6) S. 933-935 (1979). Aus diesen Literatur­ stellen geht hervor, daß bei oraler Verabreichung von 200 bis 800 mg Vitamin E an Patienten für einen Zeitraum von 1 bis 4 Tagen, deren Hämolyse der Erythrocyten signifikant verbessert wird im Vergleich zu Patienten mit Vitamin-E-Mangel. Vitamin E ist weiterhin verwendet worden zur Behandlung von Sichelzellenanämie in einem Zeitraum von 6 bis 35 Wochen; vgl. Natt CL. Am. J. clin. 33, S. 968-971 (1980); Natt CL. Am. J. clin. nutr. 32, S. 1359-1362 (1979); Gawlik G. M. Fed. Proc. 35 (3), S. 252 (1976) und Gorash L. Bieri J. G. et al univ. Conn. Farmington, GT.
Weiterhin ist bekannt, daß 750 mg Vitamin E täglich in einem Zeitraum von 3 bis 6 Monaten erfolgreich bei Thalassamie- Patienten eingesetzt wurden, wobei eine Normalisierung der Hämolyse der Erythrocyten beobachtet wurde; vgl. Kahane I. ISR. J. med. 12 (1), S. 11-15 (1976).
Erfolgreich eingesetzt wurde Vitamin E weiterhin bei Patienten mit akuter Hepatitis und alkoholischer Hepatitis, die einen Mangel an Vitamin E im Serum haben; vgl. Yoshiakawa T. Takemura S. Kato H. er al. Japan J. Gastrovent, 74/7, S. 732-739 (1977). Schließlich wurde Vitamin E bei Patienten mit Eisenmangelanämie eingesetzt und bewirkte während eines Zeitraumes von 4 bis 8 Wochen eine Verbesserung bzw. Normalisierung des Lipidmeta­ bolismus im Knochenmark; vgl. Takoshi Itaga, Central Clinical Laboratory Nagasaki University of Medicine, Japan.
In den deutschen Patentanmeldungen P 34 20 738, P 34 05 239, P 34 07 025, P 34 08 260, P 34 32 881, P 34 05 240, P 34 02 930, P 34 07 024, P 34 07 026, P 34 15 250, P 34 27 193 wird ferner der Einsatz von Vitamin E zur Behandlung der Venen, des Analbereichs und von Rheumaerkrankungen vorge­ schlagen.
Es ist weiterhin bekannt, daß Cholesterin in menschlicher und tierischer Haut durch Ultraviolett-Licht zu Cholesterin- alpha-oxyd, einen Krebserreger bekannten Stoff, umgewandelt wird. Versuche mit Mäusen haben gezeigt, daß bei Verabreichung von Vitamin E und C sowie zwei weiteren Antioxidantien sich kein Cholesterin-alpha-oxyd bildet (Pharm. Indu. 36, Nr. 3 (1974) Anschel, USA).
Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 35 07 791.3 sind Vitamin-E sowie Kombinationen von Vitamin E mit anderen Wirk­ stoffen, die sich als Mittel, insbesondere zur Behandlung von Ekzemen, Hautflechte, Hautentzündungen, Juckreiz, Allergien, Faltenbildungen, Pigmentierungen der Haut und Haarausfall sowie Wunden, eignen. Darüberhinaus können diese Mittel als Schutz gegen ultraviolettes Licht und zur Förderung des Haar­ wuchses eingesetzt werden. Diese Mittel sind ferner als Haut­ schutzmittel bei Bestrahlungen, z. B. von Krebspatienten, ge­ eignet.
Aus FR-A-2 420 973 ist ein Vitamin-E-haltiges Mittel bekannt, daß bei Erkrankungen der peripheren Gefäße, des Gehirns, des Hals-, Nasen-, Ohren-Bereiches und der Augen angewendet wird.
Dieses Mittel wird jedoch nur oral oder parenteral in Form von Tabletten, Kapseln und Injektionslösungen verabreicht. Weiterhin wird es in Form von Zäpfchen verabreicht. Aus W. 083/01 898 ist eine pharmazeutische Wirkstoffkombination bekannt, die Vitamin A, Vitamin E, Mandelöl, Sesamöl und Oliven­ öl enthält. Der Nachteil einer derartigen Zusammensetzung liegt darin, daß Vitamin E schlecht von der Haut aufgenommen wird. Außerdem hat Vitamin E mit Sicherheit keine Wirkung, da es lediglich in niedrigen Konzentrationen zugesetzt wird. Vitamin E kann außerdem die Zellmembran vor Oxidationen schützen und die Permeabilität sowie Stabilität der Zellmembran aufrecht­ erhalten (Luxy Annalen N. Y. Academy of Science 203, S. 4 (1972). Darüberhinaus konnten membranabdichtende Eigenschaften des Vitamin E nachgewiesen werden (F. Mittelbach und G. Bodechtel, Münchener Medizinische Wochenschrift 110 (1968), 36, 1988-1993). Es ist weiterhin bekannt, daß Vitamin E als Antioxidans ins­ besondere für Vitamin A geeignet ist. Vitamin A seinerseits ist ein gutes Schutzmittel, um die Schleimhaut vor Verhornung zu schützen. Darüberhinaus kann es als Infektionsschutz dienen. Vitamin-A-Mangel verursacht unter anderem Nachtblindheit (Hemeralopie) sowie gesteigerte Lichtempfindlichkeit des Auges. Infolgedessen wurden Vitamin-A-haltige Mittel zur Behandlung der Augen entwickelt. Der Nachteil dieser Medikamente ist, daß Vitamin A schnell oxidiert wird und dadurch seine Wirkung herabgesetzt wird.
Aus der neuen Literatur geht hervor, daß die beiden Vitamine A und E in Wechselwirkung zueinander treten. In B. Helwig, Moderne Arzneimittel, 5. Auflage S. 1446 bis 1447 (1980), ist ausgeführt, daß der Wirkungsmechanismus des Vitamin E nur zum Teil geklärt ist. Insbesondere greift danach Vitamin E in den Umsatz und die Biosynthese von Kohlenhydraten, Eiweißkörpern, Kreatin und Nukleinsäure ein. Die Beschleunigung der Gewebe­ reinigung bzw. -entgiftung durch hohe Vitamin-E-Dosen wurde ebenfalls beobachtet. Bestimmte Vitamin-E-Konzentrationen und Kombinationen von Vitamin E mit anderen Wirkstoffen wurden jedoch nicht untersucht.
Neben dem Schutz vor Oxidation des Vitamin A weisen Kombinationen der Vitamine A und E die weiteren Vorteile auf, daß Vitamin A in Gegenwart von Vitamin E besser gespeichert wird und der Vitamin-A-Serumspiegel in Gegenwart von Vitamin E normalisiert wird. Tiere mit Vitamin-E-Mangel haben einen niedrigen Serum­ spiegel an Vitamin A, der auch bei Zugabe von hohen Vitamin-A- dosen niedrig bleibt. Nach der Zugabe von Vitamin E normalisiert sich der Serumspiegel an Vitamin A jedoch wieder (vgl. hierzu Vitamin E as a useful therapeutic agent, Ayres S. Jr. Mihan R., J. Am. Acad. Dermatol. 7, (4) 521-5, (1982); Ayres S. Jr. Phrynoderma: Suggested Vitamin A and E Therapy (letter), Int. J. Dermatol. 22, (9) 548-9, (1983); Ayres ′S. Jr. Mihan R., Synergism of Vitamin A and E in achne vulgaris (letter), Int. J. Dermatol. 20, (9) 616, (1981); Ayres S. Jr., Daries Disease: Update on an effektive new therapie (letter), Arch. Dermatol, 119 (9) 710 (1983); Ayres S. Jr., Pittyriasis rubra pilaris controlled by synergism of Vitamin A and E (letter), J. Am. Acad. Dermatol. 5, (3) 350-1 (1981); Ames Sr. Factors affecting absorption, transport and storage of Vitamin A Am. J. Clin. Nutr. 22, 934 (1969).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nunmehr ein Arznei­ mittel zur äußerlichen Behandlung der Schleimhäute der Augen sowie der Nase und des Hals- und Rachenraumes, bei Allergien und Erkältungskrankheiten sowie bei leichten Asthmaanfällen sowie Beeinflussung bronchialer Hyperaktivität und Bronchospas­ mus durch Antihistamenika bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß Vitamin E gegebenenfalls in Kombination mit Hemmstoffe der Mediatorfreisetzung und/oder Vitamin A, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Stoffen aus der Gruppe der Vitamine der B-Reihe, Vitamin C, Konservierungs­ stoffen, üblichen Träger- und Hilfsstoffen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur äußerlichen Behandlung der Schleimhäute der Augen, der Nase und des Rachenraumes bei Allergien und Erkältungskrankheiten, bei allergisch bedingten Konjunktividen und Rhinitiden verwendet wird.
Vitamin E wirkt in dieser neuen Kombination transdermal und dringt durch das Auge in das Augeninnere ein. Daher ist das Mittel geeignet zur Behandlung der inneren Teile des Auges. Hierzu zählen insbesondere die Linse, Netzhaut, Glaskörper, Cornea und Bindehaut. Die erfindungsgemäßen Kombinationen können ebenfalls zur Behandlung der Nasenschleimhaut, des Hals- und Rachenraumes und bei leicht asthmatischen Zuständen verwendet werden. Hierbei weisen die neuen erfindungsgemäß ver­ wendeten Mittel synergistische Eigenschaften auf.
Die erfindungsgemäß verwendeten Mittel können in Form von Creme, Gel, Salbe, Tropfen oder Pulver auch in Form von Spray verwendet werden. Diese dienen insbesondere der Behandlung von Heuschnupfen und anderen Allergien, Erkältungskrankheiten sowie Schnupfen. Hierbei wird eine Kombination Cromoglicinsäure (Dinatriumsalz), Nedocromil auch in Form von Dinatriumsalz sowie Ketotifen mit Vitamin E bevorzugt.
Weitere Hemmstoffe der Mediatorfreisetzung sind Teophyllin und Derivate, Parasympatolytika, Glucocorticoide, H 1 Anta­ gonisten und deren Derivate. Cromoglicinsäure, Dinatriumsalz, Cromoglicinsäure ist ein Bis-Chromon-Derivat, das bei längerer Anwendung die Mastzellmembran stabilisiert, die Aktivierung von Entzündungszellen (neurophilen und eosinophilen Granulozyten) und nervale Reflexe in der Lunge hemmt, sowie durch den Plättchen- aktivierenden Faktor (PAF) induzierte Reaktionen unterdrückt. Prophylaktisch angewandt verhindert Cromoglicinsäure sowohl die vorwiegend histaminvermittelte Sofortreaktion als auch die durch Leukotriene ausgelöste Spätreaktion.
Durch die Gabe von Dinatriumchromoglicat kann eine Reihe leichterer Asthmaformen ohne zusätzliche Medikation beherrscht werden, bei schweren Formen ist es häufig möglich, die er­ forderliche Steroiddosis zu verringern.
Wegen der großen Polarität und der dadurch bedingten geringen Lipophilie wird Dinatriumcromoglicat nur schlecht resorbiert und wirkt daher nur lokal. Es muß als mikronisiertes Pulver (mittels eines speziellen Zerstäubers), als Lösung oder Dosier­ aerosol inhaliert werden.
Vitamin E verbessert überraschenderweise die Wirksamkeit und die Resorbierbarkeit von z. B. Cromoglicinsäure und deren Derivate bzw. wie das Dinatriumsalz.
Die Nebenwirkungen dieser Stoffe werden durch die Zugabe von Vitamin E vermindert. Geeignet sind diese erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung von Entzündungen des Mundes, des Halses, des Mittelohrs und des Rachenraumes sowie Ent­ zündungen der Stimmbänder und bei asthmatischen Zuständen. Als Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, z. B. Ethanol-, Isopropanol und Propandiol sowie deren Gemische geeignet. Äther, z. B. Dimethylisosorbit, Hydroxypropylmethylcellulose oder deren Gemische kommen ebenfalls in Betracht.
Ferner können Ester aliphatischer Säuren verwendet werden. Prinzipiell können zur Herstellung von Salben die handels­ üblichen Salbengrundlagen verwendet werden. Die erfindungs­ gemäß verwendeten Salben enthalten vorzugsweise als Grundlage:
70 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 40 Gew. -% Wasser,
30 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 7 Gew.-% Cetiol®,
30 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 7 Gew.-% Cetyl-Stearyl­ alkohol oder andere aliphatische Alkohole.
Man kann anstelle von Cetyl-Stearylalkohol ganz oder teilweise auch andere emulgierende Alkohole verwenden, z. B. aliphatische Alkohole, Wollwachsalkohol, Diole, Stearinol oder Monoglyceride mit alipathischen Säuren verestert sowie kurzkettige Trigly­ ceride wie Mygliol bzw. Gemische mit anderen Emulgatoren. Um die Salbe streichfähig zu machen, kann man Paraffin oder Vaseline in geringen Mengen zusetzen.
Auch Cetiol® kann durch andere Emulgatoren ganz oder teilweise ersetzt werden. Hier kommen beispielsweise Tween 20® oder Tween 80®, Cremophore und/oder Phospholipide und/oder Lecithin und/oder Liposome etc. in Frage.
Eine besonders bevorzugte Kombination als Grundlage für die Vitamin-E-haltige Salben oder Cremes besteht aus
30 bis 20 Gew.-% Cetyl-Stearylalkohol
20 bis 15 Gew.-% Cetiol®,
60 bis 35 Gew.-% Wasser.
In die erfindungsgemäß verwendeten Salben wird ein Wasser/ Flüssigkeits-Emulgator eingearbeitet. Infolge des hydrophilen Charakters kommt es zu einer gleichmäßigen Verteilung und Haftung auf der Bindehaut bzw. Hornhaut des Auges (Cornea). Die Wasser/Flüssigkeits-Emulsionen werden bezüglich der Haftfestigkeit noch von den Flüssig/Wasser-Emulsionen übertroffen. Als Flüssigkeits/Wasser-Emulgatoren können unter anderem Lanette N® und/oder Cetiol® und/oder Cremophore etc. verwendet werden. Flüssigkeits/Wasser-Creme wird für Augensalben mit besonderer Tiefenwirkung benötigt; denn sie ermöglichen das das Eindringen von Vitamin E sowie der eventuell weiteren zugesetzten Arzneimittel durch die Bindehaut bzw. Hornhaut des Auges hindurch in das Augeninnere. Eine weiter verbesserte Arznei­ mittelabgabe mit guter Tiefenwirkung läßt sich bei zusätz­ licher Verwendung üblicher Schleimhautsalben und Polyethylen­ glycolsalben vorzugsweise in Kombination mit Emulgatoren erreichen.
Für die Herstellung der Salben ist es von Vorteil, aseptisch zu arbeiten, d. h., die Salbengrundlage, Arzneimittel, Arbeits­ geräte und andere verwendete Geräte müssen sterilisiert werden. Darüberhinaus ist es ratsam, den erfindungsgemäßen Mitteln Konservierungsstoffe zuzusetzen. Hierfür kommen die üblicher­ weise für Augensalben und Augentropfen verwendeten Stoffe in Frage. Für die Konservierung hydrophiler Augensalben und hydro­ philer Cremes können unter anderem die folgenden Stoffe ver­ wendet werden:
Benzalkoniumchlorid 0,01 Gew.-%,
Trichlorisobutanol 0,5 Gew.-%,
Phenylquecksilbernitrat 0,002 bis 0,01 Gew.-%,
Phenylquecksilberborat 0,002 bis 0,01 Gew.-%,
Natrium-Ethylquecksilberthiosalicylat 0,01 bis 0,02 Gew.-%.
Für die Konservierung lipophiler Salben und lipophiler Cremes werden folgende Stoffe bevorzugt:
Trichlorisobutanol 0,5 Gew.-%,
Benzylalkohol 0,5 Gew.-% oder
Phenylethylalkohol 4 bis 5 Gew.-%.
Das Vitamin E kann in flüssiger oder fester Form oder in wasser­ löslicher Form, vorzugsweise in flüssiger Form vorliegen. Als Vitamin E wird vorzugsweise freies alpha-Tocopherol, z. B. D,L-alpha-Tocopherol oder D-alpha-Tocohpherol, D-alpha-Toco­ pherol-Konzentrat, verwendet, da die antioxidative Wirkung dieser Vitamin-E-Formen wesentlich höher ist als die anderer Vitamin-E- Derivate oder Ester.
Als Vitamin A können Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A-Acetat, weitere Ester des Vitamin A sowie andere Vitamin-A-Derivate bzw. β-Beta-Carotin eingesetzt werden.
Als weitere Zusatzstoffe kommen Ascorbinsäure sowie die Vitamine der B-Reihe, z. B. Thiaminhydrochlorid, Riboflavin-5-Phosphor­ säureester, Cyanocobalamin, in Betracht. Daneben können Arznei­ mittel, wie Berberin-Hydrochlorid, Naphazolin und dessen Salze zugesetzt werden. Weitere nützliche Zusatzstoffe sind Dex­ panthenol, Calciumpantothenat, Natrium-D-Pantothenat, Digitalis, Aesculin, Natriumiodid, Rubidiumiodid, Calciumiodid sowie verschiedene Naturstoffe. Zu letzteren zählen Fenchelöl, Rosen­ öl und Melissenöl. Durch diese Stoffe lassen sich der Heilungs­ prozeß beschleunigen und die Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Kombination verbessern. Weiterhin können Durch­ blutungsmittel zugesetzt werden. Hier kommen vor allem Heparin Natrium und dessen Derivate sowie hautreizende Mittel in Frage, wie Menthol, Pfefferminzöl, Oleum eukalipti, Oleum calenduale, Latschenkiefernöl, Extr. Hippocatani, Tinct. camphorae, Arnicaextrakt, Oleum camomille und Alkohole.
Um die öllöslichen Vitamine E und A in 0,9% Natriumchlorid­ lösung zu lösen, ist es von Vorteil, einen Lösungsvermittler bzw. Emulgatoren zu verwenden. Bei erhöhtem Gehalt an Vitamin E und A muß auch entsprechend der Lösungsvermittlergehalt erhöht werden, damit die Stabilität der Lösung gewährleistet ist. Als Lösungs­ vermittler sind z. B. Hydroypropylmethylcellulose geeignet.
Für die erfindungsgemäßen Tropfen können auch pflanzliche, z. B. Öle Oleum, Olivarum, Öl Ricini, Erdnußöl, Lebertran sowie deren Derivate oder Gemische derselben verwendet werden. Für die Tropfen kommen ebenfalls die handelsüblichen Konservierungs­ stoffe in Frage. Für die Herstellung von Tropfen muß ebenfalls aseptisch gearbeitet werden.
In den nachfolgenden Beispielen werden die erfindungsgemäß verwendeten Mittel zur Behandlung und zum Schutz der Schleim­ häute der Augen sowie der Nase, des Hals- und Rachenraumes näher erläutert.
Beispiel 1
1 ml wäßrige Lösung enthält
20 mg Cromoglicinsäure, Dinatriumsalz
70 mg mit 50% Vitamin E Acetat, wasserlöslich in Emulgatoren
andere Bestandteile:
Benzalkoniumchlorid, Edetinsäure, Dinatriumsalz, Natrium­ chlorid, Natriumhydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Sorbit, Wasser.
Beispiel 2
Wie Beispiel 1, jedoch anstelle von Vitamin-E-Acetat wird DL-alpha-Tocopherol verwendet.
20 mg Cromoglicinsäure, Dinatriumsalz
40 mg 50% Vitamin E DL-alpha-Tocopherol in Emulgatoren (Cremophore).
Nasenspray aus 1 und 2 wurden bei 2 × 10 Patienten mit Nasenspray der gleichen Zusammensetzung - jedoch ohne Vitamin E - verglichen.
Bei der Prüfgruppe ohne Vitamin E wurde bei 4 Patienten vorübergehend Brennen in der Nasenschleimhaut festgestellt. Bei der Gruppe mit Vitamin E wurde keine Unverträglichkeit festgestellt.
Cromoglicinsäure, Dinatriumsalz wird nach Lokalanwendung nur geringfügig ca. 7,5% über der Schleimhaut resorbiert.
Die Gruppe der Cromoglicinsäure plus Vitamin E zeigte eine verbesserte Resorption von ca. 11,5%.

Claims (10)

1. Mittel zur äußerlichen Behandlung der Augen sowie der Nase und des Rachenraumes bzw. bei Allergien, Erkältungs­ krankheiten sowie bei leichtem Asthmazustand, dadurch gekennzeichnet, daß man Vitamin E gegebenenfalls in Kombination mit Hemmstoffe der Mediatorfreisetzung und/oder Vitamin A gegebenenfalls mit einem oder mehreren Stoffen aus der Gruppe der Vitamine der B-Reihe, Vitamin C, Konservierungsstoffe, Emulgatoren, üblichen Trägern und Hilfsstoffe verwendet.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cromoglicinsäure bzw. seine Salze oder Derivate, vorzugs­ weise Dinatriumsalz, verwendet wird.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Nedocromil verwendet.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketotifen verwendet.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Teophyllin und/oder Para Sympatolytika und/oder Corticoide und oder H 1 Antagonisten verwendet werden.
6. Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Emulgatoren verwendet.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Cremophore verwendet.
8. Mittel nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man bronchiale Hyperaktivität und Bronchospasmus durch Antihistamenika positiv beeinflußt bzw. vermindert.
9. Mittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Durchblutungsmittel zusetzt.
10. Verwendung von den Mitteln nach den Ansprüchen 1 bis 8, zur Verminderung allergisch bedingten Konjunktividen und Rhinitiden.
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