JPS6330884B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、乾癬の予防・治療剤に関する。更に
詳しくは、δ−トコフエロールまたはそのエステ
ルを有効成分とする乾癬の予防・治療剤に関す
る。 乾癬は境界鮮明な銀白色雲母状鱗屑をつけた紅
斑が肘頭、膝蓋、被髪頭部、腰などに発生する慢
性の炎症性角化症の一つである。 本皮膚疾患は極めて難治性疾患で、一旦なおっ
ても早期に再発を繰り返すのが特長である。本疾
患は従来殴米においては皮膚疾患の代表的位置を
占めてきたが、近年わが国でも激増している。 乾癬（Psoriasis）は通常尋常性乾癬
（Psoriasisvulgaris）を意味することが多いが、
その他に例えば関節炎性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬
性紅皮症などの異型があるが、本発明において乾
癬とは、尋常性乾癬はもちろん、異型の乾癬すべ
てを含んだ概念である。 これら乾癬の原因は感染、外傷、各種ストレス
などが原因であるという人もいるが、その病因は
現在もなお不明であり、したがって根本的な治療
方法が全くなく、患者を長年にわたって苦しめる
ことになっている。 現在、本疾患の薬物療法として用いられている
薬剤のうち最も主要なものは、各種のコルチコス
テロイド外用剤であるが、この種の薬剤の効果は
高いが、再発も早く、更に各種の副作用があり、
長期連用には適さない。 詳細に述べればコルチコステロイド外用剤を用
いた場合は、乾癬皮疹の消退は早いが、再燃も早
くなる。再燃時の皮疹の程度は、原発疹に比べて
炎症の大きさおよび強さが増大している例が多
く、また皮疹消退時の皮膚組織像は、乾癬特有の
毛細管一乳頭の異常病変は不変である例が極めて
多く、見かけ上の治癒である。 副作用としては、毛細血管拡張、皮膚萎縮、感
染症の併発などがあるが、長期連用した場合は全
身的な影響も問題となってくる。 そこで副作用がなく、長期連用可能な乾癬の新
しい治療剤の開発が渇望されているわけである
が、本発明者は長年にわたり鋭意検討した結果、
δ−トコフエロールまたはそのエステルを有効成
分とすれば意外にも所期の目的を達成することが
できることを見い出した。 従って本発明の目的は、副作用がほとんどな
く、長期連用可能な新規な乾癬予防・治療剤を提
供するにある。 本発明において使用する有効成分はδ−トコフ
エロールでもよいし、そのエステル、例えばδ−
トコフエロールの酢酸エステル、コハク酸エステ
ルなどのエステルでもよい。δ−トコフエロール
は構造的には８−メチルトコールともいい、ビタ
ミンＥの一種である。化学構造上からｄ−δ−ト
コフエロール、−δ−トコフエロール、dl−δ
−トコフエロールが存在するが、本発明において
はこれらのうちいずれか一つかまたはそれぞれの
エステル類を１つまたは必要により１つ以上を組
み合わせて使用してもよい。上記のδ−トコフエ
ロール類のうち、本発明においては天然型である
ｄ−δ−トコフエロール、あるいは合成によって
得られるdl−δ−トコフエロールが最もよく用い
られる。ｄ−δ−トコフエローは通常大豆油、ゴ
マ油、小麦の胚芽油などの植物油から抽出する
が、最近では合成でも製造可能である。このもの
はやや黄色の油状物質である（メルクインデツク
ス NINTH EDITION 1219〜1220 頁参照）。 本発明に使用するδ−トコフエロールは、従来
ビタミンＥとしての生物学的活性が低いことから
人体への応用はほとんどがなされていないのが現
状である。 本発明は、δ−トコフエロールが乾癬に極めて
有効であることを見い出したことにより完成され
たものであるが、その作用機序は必ずしも明らか
ではないけれども、δ−トコフエロールの抗酸化
作用と関係があるとも考えられ、従来のコルチコ
ステロイドとは全く異なる新しい作用機序に基づ
く乾癬の治療剤といえる。 本発明を実施する際は、外用剤として使用す
る。外用剤の形態はいかなるものでもよいが、通
常は適当な液体担体（たとえば溶剤）に溶解する
が、あるいは常法により分散又は乳化させて外用
の液剤とするか、または適当な固体担体と混合す
るかして軟膏剤、クリームとする。固体担体とし
ては、具体的には例えば流動パラフイン、固形パ
ラフイン、ワセリン、スクワラン、パルミチン
酸、ステアリン酸、セタノール、ステアリルアル
コール、イソプロピルミリステート、ココナツツ
油、オリーブ油、ラツカセイ油、ヒマシ油、ゴマ
油、豚油、午脂、硬化ヒマシ油、ミツロウ、カル
ナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、アセトグリセラ
イド、シリコン油などの油性物質などがあげられ
る。この際必要により乳化剤、分散剤、湿潤剤、
安定剤などを常法により適宜添加し、所望の軟
膏、クリームなどとする。 これらの外用剤における有効成分δ−トコフエ
ロールまたはそのエステルの濃度は特に限定され
ることはないが、通常は0.1〜５重量％、好まし
くは約0.5〜３重量％、より好ましくは約0.5重量
％前後である。 本発明において、上記の外用剤をどの程度投与
すれば有効であるかは、乾癬の種類、症状の軽
重、皮疹の大きさなどにより変わるもので限定さ
れるべきものではないが、通常は１日１〜数回患
部に塗布することにより乾癬は治癒に導かれる。
通常の乾癬の場合のδ−トコフエロールの有効量
をあえて述べれば１日約50mg〜100mgであるが、
上述した如くこの量は症状により著しく変わるも
のであるから、この数値は有効量の一応の目安で
ある。 次に本発明に使用するｄ−δ−トコフエロール
の急性毒性について、Slc−ICRマウス７〜８周
令およびSlc−SDラツト７〜８周令で急性毒性を
測定した結果を次の表１に示す。

【表】 表１から本発明のδ−トコフエロールは極めて
安全な薬剤であり、本発明の如き長期連用しなけ
ればならない、疾患には最適である。 次に本発明の効果を詳細に説明するため、実験
例を掲げる。 実験例 １ 試験方法 １ 試験薬剤 Ｏ／Ｗ型乳剤性基剤に下記含量のものを用い
た。なお、ビタミンＥの代表的化合物であるα−
トコフエロールを比較例として用いた。 ｄ−δ−トコフエロール ０％（基剤のみ） ｄ−δ−トコフエロール 0.5％含有クリーム ｄ−δ−トコフエロール １％含有クリーム ｄ−δ−トコフエロール ３％含有クリーム ｄ−α−トコフエロール 0.5％含有クリーム dl−α−トコフエロール 0.5％含有クリーム ｄ−α−トコフエロール ３％含有クリーム dl−α−トコフエロール ３％含有クリーム ２ 対象疾患 尋常性乾癬 ３ 外用方法 いずれの薬剤も夜間はO.D.T.療法（閉鎖密封
療法……被験部位に薬剤をよくすりこみ、その上
をサランラツプ等で密封する）を施行し、昼間は
１日２回単純塗擦〔S.A.（Simple Application）〕
をおこなつた。被験部位は、病状の程度がよく類
似し、各薬剤間の効果比較が容易で、かつ上述の
外用方法が可能な部位とした。 ４ 観察項目および効果判定基準 (i) 個々の皮膚所見は、乾癬皮疹の鱗屑、潮紅、
浸潤・肥厚とし、重症度を外高度、外中等度、
＋軽度、±軽微、−なし、の５段階に区分した。
判定は常に治療前と比較し治療後１段階以上改
善に動いたものを「改善」とし、以下これに準
じて「不安」悪化」とした。 (ii) 全般改善度は、(i)の各皮膚症状について治療
前後の推移を総合し、１（皮疹消退または著し
く軽快）、２（かなり軽快）、３（やや軽快）、４
（変らない）、５（むしろ悪い）として判定した。 ５ 観察・判定日 いずれの被験部位も、原則として治療前、治療
後２週間および４週とした。 ６ 併用薬剤 原則として被験部位における併用は行わないこ
ととし、同部位以外の皮疹に対しては他の外用療
法は可能とした。 ２ 臨床成績 １ ｄ−δ−トコフエロール含有クリームの皮膚
所見に対する改善度。 乾癬に最も特長的な皮疹である鱗屑、潮紅、浸
潤、肥厚の治療前に対する治療後の改善度は「１
段階以上改善」と「２段階以上改善」に分けて集
計し、その結果をそれぞれ下記の表２、表３に示
す。なお、表１及び表２においてS.A.とは単純塗
擦を意味し、O.D.T.とはO.D.T.療法を意味する。
また表中の数値の分母は全例数を示し、分子は該
当の例数を示し、カツコ内はその％を示す。

【表】

【表】

【表】 (i) 「１段階以上」の改善結果（表２） 治療開始２週間後の判定においては０％、１
％、３％の改善率に比べて、いずれの皮膚所見に
対しても0.5％の改善率が優れている。４週間後
においては、各濃度で改善率の上昇がみられた
が、とりわけ0.5％の各皮膚所見に対する改善度
は基剤のみ（０％）のそれに比し有意に優れ、潮
紅の改善では基剤のみの効果に比較して１％およ
び３％の効果で有意差が認められた。 (ii) 「２段階以上」の改善結果（表３） 前記における「１段階改善」の症例は、ここで
は「不変例」として集計されている。 治療開始２週間後の判定においては、前記と同
様0.5％の改善率が最も優れている。一方４週間
後においては鱗屑、潮紅、浸潤、肥厚の各改善で
０％の効果に比し各濃度とも改善率が高くなつて
いるがとくに0.5％の効果が有意にすぐれている。
また潮紅の改善では０％の効果に比較して１％お
よび３％でも有意の改善が認められた。 ２ 全般改善度 全般改善度とは、治験薬治療前と治療後２週お
よび４週における乾癬皮疹すなわち鱗屑、潮紅、
浸潤、肥厚の推移に副作用の発現を加味し、総合
的に「１皮疹消退または著しく軽快」、「２かなり
軽快」、「３やや軽快」、「４変わらない」、「５むし
ろ悪い」の５段階を評価の尺度として判定したも
のである。 結果を表４に示す。 表４においてはｄ−δ−トコフエロールと全く
同じ条件でｄ−α−トコフエロール、dl−α−ト
コフエロールを用いておこなつた臨床成績の結果
を比較例として示した。表３においてｄ−δ−
TOCは、ｄ−δ−トコフエロールを意味し、ｄ
−α−TOCはｄ−α−トコフエロールを意味し、
dl−α−TOCはdl−α−トコフエロールを意味
する。

【表】 表４から、本発明のｄ−δ−トコフエロールが
辱常性乾癬の治療に極めて効果のあることがわか
る。 また表４からビタミンＥの代表的化合物である
ｄ−α−トコフエロール、dl−α−トコフエロー
ルなどのα−トコフエロールと比較すると、本発
明のｄ−δ−トコフエロールは改善率で著しい差
であることが明瞭である。なお、本発明のｄ−δ
−トコフロールの場合のやや軽快までを含んだ改
善率すなわち〔１＋２＋３〕の改善率は70〜80％
程度にも達する。 以上表２〜表４から明らかな如く、本発明のδ
−トコフエロールが乾癬の治療に極めて優れてい
る。 更に本発明のδ−トコフエロールまたはそのエ
ステルの改善効果は従来のコルチコステロイド外
用剤の欠点、すなわち高頻度の再発がみられるこ
と、種々の副作用があり長期連用には不適である
という欠点をことごとく解決したもので理想的な
乾癬予防・治療剤といえる。 なお、本発明を実施する際は、従来から用いら
れている乾癬治療剤と必要により併用することは
何らさしつかえない。 次に本発明の製剤例の一部を述べるが、本発明
がけつしてこれのみに限定されることがないこと
はいうまでもない。 製剤例 １ ｄ−δ−トコフエロール 0.5 ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5 ｇ ポリオキシエチレンステアリルアルコールエー
テル 2.0 ｇ ステアリルアルコール 17.0 ｇ プロピレングリコール 10.0 ｇ ステアリン酸 4.0 ｇ クエン酸 0.006ｇ 精製水で全量を100.0ｇとする。 上記の処方で常法によりｄ−δ−トコフエロー
ルを0.5％含有する親水軟膏とする。 製剤例 ２ dl−δ−トコフエロール酢酸エステル 0.6 ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ ステアリルアルコール 25.0 ｇ 白色ワセリン 25.0 ｇ プロピレングリコール 12.0 ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 ｇ ポリオキシエチレンステアリルアルコールエー
テル 1.0 ｇ 精製水で全量を100.0ｇとする。 上記の処方で常法によりdl−δ−トコフエロー
ルを0.6％含有する親水軟膏とする。 製剤例 ３ ｄ−δ−トコフエロール 0.7ｇ 流動パラフイン 8.0ｇ イソプピルミリステート 5.0ｇ オレイン酸デシル 10.0ｇ グリセリルモノステアレート 7.0ｇ ステアリン酸 5.0ｇ プロピレングリコール 25.0ｇ クエン酸 0.2ｇ 精製水で全量を100.0ｇとする。 上記の処方で常法によりｄ−δ−トコフエロー
ルを0.7％含有する親水性クリームとする。 製剤例 ４ dl−δ−トコフエロール0.5ｇにエチルアルコ
ール95ｇ、精製水4.5ｇを混合し、これに少量の
香料を加えて局部塗布用液剤とする。 製剤例 ５ ｄ−δ−トコフエロール 0.5ｇ 精製ラノリン 5.0ｇ サラシミツウロコ 5.0ｇ 白色ワセリン 89.5ｇ 上記の処方で常法により軟膏とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ δ−トコフエロールまたはそのエステルを有
   効成分とする乾癬の予防・治療剤。 ２ 有効成分がδ−トコフエロールである特許請
   求の範囲第１項記載の乾癬の予防・治療剤。 ３ 有効成分がｄ−δ−トコフエロールである特
   許請求の範囲第１項記載の乾癬の予防・治療剤。