FI69753B - Foerfarande foer framstaellning av en salva pao basis av isosorbiddinitrat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en salva pao basis av isosorbiddinitrat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69753B FI69753B FI794003A FI794003A FI69753B FI 69753 B FI69753 B FI 69753B FI 794003 A FI794003 A FI 794003A FI 794003 A FI794003 A FI 794003A FI 69753 B FI69753 B FI 69753B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isosorbide dinitrate
- water
- weight
- solvent
- ointment
- Prior art date
Links
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 40
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 6
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251556 Chordata Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-OMMKOOBNSA-N [(3s,3as,6s,6ar)-3-nitrooxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@H]2[C@@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-OMMKOOBNSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N ethene;sodium Chemical group [Na].C=C BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
kuulutusjulkaisu ,qnr, ®1Sf# L J utläggn,ngsskr,ft Oy'D ° C ,.c, Patentti myönnetty
^g|gj (45) Patent r;eJöelat 26.5.3C
(51) Kv.ik.*/int.ci.« a 61 K 31/70, 31/34, 9/06 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 794003 (22) Hakemispäivä - - Ansökningsdag 20.12.79 ^ ^ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 20 12 79
(41) Tullut julkiseksi — Hiivit offentlig j ^ gQ
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julk.lsun pvm. _
Patent* och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd oeh utl.skriften publicerad 31.12.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 13.06.79
Saksan 1i i ttotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) P 2924005-9 (71) Sanoi Schwarz-Monheim GmbH, Mittelstrasse 11-13, 4019 Monheim,
Saksan 1iittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Giinter Cordes, Leichlingen, Ewald Giesselmann, Monheim,
Ulrich Munch, Monheim, Saksan 1iittotasava1ta-Förbundsrepub-1 iken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä isosorbidid initraattipohjaisen voiteen valmistamiseksi - Förfarande för f rams ta 11 ning av en salva pä basis av isosorbiddinitrat
Keksinnön kohteena on menetelmä isosorbididinitraattipohjai-sen voiteen valmistamiseksi ihon kautta tapahtuvaa lääkitystä varten.
Toisin kuin tunnetuilla voiteilla, on keksinnön mukaisesti valmistetulla voiteella verrattain alhainen viskositeetti, niin että sitä voidaan annostella vaivattomasti. Sillä on suuri imeyty-misnopeus (biokäytettävyys) ja se vaikuttaa kauan (pitkäaikainen vaikutus). Koska se ei ole rasvainen, se tuntuu potilaasta miellyttävältä, kun se levitetään iholle.
Orgaanisia nitraatteja, kuten nitroglyseriiniä ja isosorbidi-dinitraattia, on käytetty menestyksellisesti sepelvaltimotaudin hoidossa. Viime vuosina on esitetty nitroglyseriinivoiteilla saavutettuja tuloksia, jolloin todettiin, että voidehoidolla saavutetaan pitempi aktiivisen aineen vaikutusaika kuin suun kautta annetulla hoidolla. Mainittujen nitroglyseriinivoidetutkimusten yksityiskohdat ilmenevät taulukosta 1.
69753
Taulukko 1
Julkaisu Vaikutusaika (h) 1) Meister et ai., 2-5
British Heart Journal 38 (1976) 1031 2) Parker et ai., vähintään 1
The American Journal of Cardiology 38 (1976) 2: 162 3) Reichek, vähintään 3
Circulation 50 (1974) 348 4) Taylor, 3-6
The American Journal of Cardiology 38 (1976) 469 5) Abrams, vähintään 3
Clinical Reseach 24 (1976) 79 A
6) Hanak et ai., 3
Therapiewoche 28 (1978) 40:7447/61 7) Armstrong, 3-4
The American Journal of Cardiology 38 (1976) 474 US-patenttijulkaisussa 4 112 115 ehdotetaan isosorbididinitraa-tin käyttöä kantaja-aineen kanssa, jolloin isosorbididinitraatti on yhdessä tai useammassa kantaja-aineen jakeessa todellisena liuoksena. Tämän laatuisilla liuoksilla ei kuitenkaan voida saavuttaa aktiivi-aineen pitkäaikaista vaikutusta.
Mainittujen orgaanisten nitraattien paikallisella antamisella on etuna suun kautta tapahtuvaan antamiseen nähden, että vaikuttavat aineet eivät mene ensiksi maksaan ja sieltä systeemiseen verenkiertoon. Kun taas suun kautta annettaessa vaikuttavat aineet joutuvat ensin maksaan, niin että melkoinen osa vaikuttavista aineista meta-boloituu vähemmän vaikuttaviksi ja tehottomiksi hajoamistuotteiksi.
Keksinnön päämääränä on saada aikaan valmiste, joka ihmisen ihon kautta tapahtuvaa antamista varten täyttää seuraavat vaatimukset: 1. Valmisteen tulee olla tarkasti annosteltavissa, esim. DE-patenttijulkaisun 16 25 200 mukaisella laitteella; 3 69753 2. valmisteen tulee olla helposti levitettävissä eikä siitä saa jäädä epämielyttävää rasvaista tai rasvamaista kalvoa tai pintakerrosta iholle; 3. valmisteella tulee olla suuri vaikuttavan aineen imeytymis-osuus ilman, että käytetään tunnettuja ihon läpi imeytyviä aineita, kuten dimetyylisulfoksidia tai dimetyyliasetamidia, jotka samalla vievät ihon läpi niihin liuenneet muut aineet; ja 4. valmisteella tulee olla pitkä vaikutusaika (liukenemattoman vaikuttavan tekijän varastovaikutus).
Kuviosta 1 käy ilmi, että isosorbididinitraatille voidaan saavuttaa vain epätyydyttävä imeytymisosuus, kun käytetään saksalaisen farmakopean (Deutsches Arzneibuch) mukaista voidepohjaa.
Tähän päämäärään päästään keksinnön mukaisella menetelmällä isosorbididinitraattipohjäisen voiteen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että seos, jossa on a) 2-20 paino-% isosorbididinitraattia (laskettuna voiteesta); b) jäykkyyden antajana glyserolimonostearaattia, kovetettua risiiniöljyä, setyylialkoholia, stearyylialkoholi ja/tai steariini-happoa; c) isosorbididinitraatin liuottimena Cg_^g-rasvahapon ja 3-10 moolilla, erityisesti noin 7 moolilla etyleenioksidia etoksiloidun glyserolin muodostamana esteriä, joka liuotin liuottaa vähintään 5 ja erityisesti vähintään 10 paino-% isosorbididinitraattia (laskettuna liuottimesta) ja sekoittuu veteen ja erityisesti sekoittuu rajattomasti ja omaa voidemaisen konsistenssin (sulamispiste alle 40°C) tai on nestemäinen (kiehumispiste 100°C:n yläpuolella); d) mahdollisesti 0,5-15 ja edullisesti 1-10 paino-% (laskettuna voiteesta) emulgaattoria, joka on polyalkyleenidiolin rasvahap-poesteri tai rasva-alkoholilla eetteröity polyalkyleenidoli; ja e) mahdollisesti lisäaineita; sulatetaan noin 55-75, erityisesti 63-67°C:ssa ja sulate jäähdytetään nopeasti sekoittamalla se veteen, jonka lämpötila on 0-25, erityisesti 1-5 ja edullisesti 1-2°C, jolloin vesimäärä on sellainen, että painosuhde vesi: jäykkyyden antaja (emulgaattori mukaan luettuna): liuotin on 30-80:3-35:3-35.
Keksinnön mukaisella menettelyllä taataan, että isosorbididi-nitraatti saostuu hienojakoisena, joten se voi nopeasti jälkiliueta valmisteesta.
4 69753
Menetelmässä on edullista voimakas sekoitus.
Jäykkyyden antavalla aineella voi olla myös emulgoiva vaikutus. Siitä huolimatta voidaan keksinnön mukaiseen valmisteeseen lisätä (toinen) emulgaattori (d), jolloin voi olla kysymys polyalky-leenidiolin ja jonkin rasvahapon välisestä esteristä tai jonkin rasva-alkoholin kanssa eetteröidystä polyalkyleenidiolista. Esimerkkinä emulgaattorista on polyetyleeniglykolin (polyetyleeniglykolin keskim. molekyylipaino noin 100) stearaatti.
Mahdollisina lisäaineina tulevat kyseeseen esimerkiksi säilöntäaineet, hapetuksen estoaineet, pH-säätäjät ja/tai hajusteet.
Keksinnön mukaisesti saatavalle valmisteelle on tunnusomaista suuri veden osuus. Sen jälkeen kun se on levitetty ihmisen iholle, jonka lämpötila on noin 30°C, veden määrä laskee ja lähestyy tasa-painoarvoa. Keksinnön mukaisesti käytettävän liuottimen osuus voidaan valita siten, että liuenneen isosorbididinitraatin painosuhde liukenemattomaan isosorbididinitraattiin on 1-60:90-40, erityisesti 5-60:95-40, kulloinkin kun vesitasapaino likimäärin saavutetaan tai on saavutettu. Nämä painosuhteet takaavat, että toisaalta liuotetun isosorbididinitraatin pitoisuus valmisteessa on riittävän suuri, jotta saavutetaan tyydyttävä imeytymisosuus, ja että toisaalta liukenemattoman isosorbididinitraatin osuus valmisteessa on riittävän suuri pitkän vaikutusajan saavuttamiseksi.
Tasapainon saavuttamisen jälkeisen liuenneen ja liukenemattoman isosorbididinitraatin määrän määrittämiseksi suoritettiin keksinnön mukaisesti saadun valmisteen in-vitro-kokeet. Kussakin kokeessa valmistetta siveltiin läpäisemättömän kantajan pinnalle 0,5 mm:n vahvuiseksi kalvoksi lämpötilan ollessa 30°C ja ilman kosteuden noin 70 %. Tasapainon saavuttamisen jälkeen havaittiin jäännöksessä liuenneen ja liukenemattoman isosorbididinitraatin painosuhteen olevan 1-60:99-40 ja edullisesti 5-60:95-40.
Vähintään 90 %:lla ja erityisesti 90 paino-%:lla valmisteeseen sisältyvistä isosorbididinitraattiosasista voi olla korkeintaan 100 /im:n ja erityisesti 60 /im:n pituus, ja leveys voi olla korkeintaan 20 ja erityisesti 10 /im. Tällöin isosorbididinitraattikiteiden nopea jälkiliukeneminen on mahdollista.
5 69753
Keksinnön mukaisesti saadussa koostumuksessa on siis suuri osa vettä. Täten valmiste voidaan esim. annostelijan avulla annostella tyydyttävän tarkasti ja hieroa helposti ihoon, ilman että iholle jää epämielyttävää rasvakalvoa. Vaatetus ei myöskään tahraannu, joten potilas ei koe voiteen käyttöä epämiellyttäväksi. Tällöin ei ole myöskään mitään perustetta ohjeiden vastaiselle käytölle.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä osa liuenneesta isosorbidi-dinitraatista saostuu vedessä, kun isosorbididinitraatin, liuottimen ja voiteen jäykkyyden antajan seosta lisätään veteen. Keksinnön mukaisesti saatu valmiste sisältää siis liukenematonta isosorbididi-nitraattia. Voiteen käytön alussa imeytymisen suhteen määräävä tekijä on liuennut vaikuttava aine, kun taas liukenematon vaikuttava aine toimii varastona ja takaa voiteen pitkän vaikutusajan.
Erityisesti keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan aikaan vaikuttavan aineen nopea jälkiliukeneminen; koska vaikuttava aine saostuu erittäin hienojakoisena, kun sulatetta kaadetaan äkkiä veteen. Koska lisäksi liuenneen, vaikuttavan aineen pitoisuus valmisteessa on pieni, uudelleenkiteytyminen ja kiteiden kasvu ehkäistyvät edullisesti, niin että nopea jälkiliukenemiskyky säilyy valmisteen iholle sivellyn ja vesitasapainon saavuttamisen jälkeen.
On hämmästyttävää havaita, että saavutetaan hyvä emulsion säilyvyys ja suuri imeytymisosuus. Erityisesti imeytyrnisosuuden suhteen olettaisi asiantuntija tuloksen epätyydyttäväksi keksinnön mukaisen valmisteen suuren vesipitoisuuden vuoksi. (Isosorbididinitraatin kyllästyspitoisuus vedessä on vain noin 0,7 g ISD/1 vettä).
Suuren vesipitoisuuden vuoksi asiantuntija odottaisi liuenneen aineen pientä pitoisuutta valmisteessa ja sen tähden vähäistä imeyty-misosuutta. Lisäksi on yllättävää, että näihin edullisiin tuloksiin päästään käyttämällä muita apuaineita, kuten dimetyylisulfoksidia tai dimetyyliasetamidia, jotka toksikologisesti eivät ole vaarattomia.
Seuraavat farmakologiset kokeet kuvaavat keksinnön mukaisesti saatavan voiteen edullisia ominaisuuksia.
Farmakologinen koe 1 (kuvio 2)
Sen jälkeen kun (nimellis)annos, joka sisälsi 100 mg isosor-bididinitraattia (esimerkin 1 mukaisen valmisteen muodossa), oli si-velty iholle, keskimääräiset vaikuttavan aineen pitoisuudet olivat 6 69753 ensimmäisten 1,5 h:n ajan 1-2 ng/ml ja nousivat 6 h:n kuluttua 6,2 ng/ml:aan. Tämän jälkeen arvot putosivat vähitellen 2,9 ng/mltaan 12 h:n kuluessa ja 1,2 ng/ml:aan 24 h:n kuluessa. Vieläpä 32 h:n kuluttua muodostui vielä mitattava vaikuttavan aineen pitoisuus.
Kun käytettiin kielen alle pantavaa tablettia, joka sisälsi 5 mg isosorbididinitraattia, saavutettiin korkein vaikuttavan aineen pitoisuus plasmassa (15,9 ng/ml) 0,5 h:n kuluttua, mikä putosi sitten puoliintumisajan ollessa noin 50 min.
Tämän perusteella, kun isosorbididinitraattia on sivelty iholle, muodostuu plasmassa suhteellisen pitkään säilyvä vaikuttavan aineen pitoisuus. Muiden yksityiskohtien osalta viitataan julkaisuun Mansel-Jones et ai., Therapiewoche 28 (1978) 6537-6540.
Farmakologinen koe 2
Esimerkin 1 mukaisella valmisteella käsiteltiin 11 potilasta, joilla oli kliinistei ja elektrokardiografisesti todettu sepelvaltimotauti. Käsittelyn alussa sekä 3,5 ja 7 tunnin kuluttua mitattiin ergometrisen kontrollin alla ST-välimatkan lasku, joka on sepelvaltimotaudin sekä lääkeaineen vaikutuksen mitta. Käsittelyn aluksi (vertailuarvo) mitattiin 2,7 mm:n pituinen ST-välimatkan lasku. 3 h valmisteen antamisesta tämä arvo oli 1,2 mm, 5 h:n kuluttua 1,0 mm ja 7 h:n kuluttua 0,9 mm, siis myöskään 7 h:n kuluttua ei ollut havaittavissa vaikutuksen poisjäämistä. Vaikutus kestää siis kauemmin kuin 7 h. (Professori Brunnerin julkaisu, Donolo-Sairaala, Jaffa/Israel, painossa).
Täten täytyy hämmästyä keksinnönmukaisesti saadun valmisteen pitkää vaikutusaikaa ja samanaikaisesti saavutettavaa suurta imey-tymisosuutta (kokeet 1 ja 2). Vastaavaa, tyydyttävää, tulosta ei kuitenkaan olisi saavutettu jättämällä vesi pois. Esimerkiksi pelkästään isosorbididinitraatista ja voidepohjasta tehty valmiste (ilman vettä ja isosorbididinitraattiin liuotinta) olisi rasvainen eikä sitä voi annostella tyydyttävästi ja lisäksi sillä olisi huono imey-tymisosuus. Lisäämällä liuotinta voitaisiin tosin parantaa imeyty-misosuutta, mutta pitkävaikutteisuutta ei kuitenkaan voitaisi näin saavuttaa ja rasvoittava ominaisuus sekä epätyydyttävä ja annostel-tavuus säilyisivät entisellään. (Täten US-patenttijulkaisun 4 112 115 mukaiselta isosorbididinitraattiliuokselta ei voi odottaa pitkää vaikutuksen kestoa).
69753
Seuraavassa valaistaan keksintöä, esimerkein.
Vertailuesimerkki 1 (kuviot 1 ja 3) Käytettiin vettä sisältävää, hydrofiilistä voidetta, joka oli saksalaisen farmakopean mukainen, 8. painos, sivu 436, ja täten valmistettiin voide, jossa oli 10 paino-% isosorbididinitraattia, joka 1 4 oli radioaktiivisesti leimattu ( C). Vähintään 90 % isosorbididi-nitraattiosasista oli korkeintaan 100 ^m pitkä. Tätä voidetta siveltiin rottien (n = 5) iholle, minkä jälkeen määritettiin keskimääräinen radioaktiivisuus plasmassa sekä kokonaiserittyminen virtsassa. Tulokset käyvät ilmi kuvioista 1 ja 3. Annostelu ja imeytymisosuus olivat epätyydyttäviä.
Lisäksi valmistettiin vertailuvoide, jolla oli seuraava koostumus :
Paino-%
Isosorbididinitraatti 10
Liuotin (noin 7 moolilla etyleenioksi- 78 dia etoksyloidun glyserolin C0_is~ rasvahappoesteri) Jäykkyyden antaja (kovetettu risiini- 4 öljy)
Emulgaattori (2-oktyylidodekanoli) 8
Painosuhde jäykkyyden antaja (emulgaattori mukaanluettuna):liuotin = 3:21,5 Tämä vertailuvoide vastasi keksinnön mukaista voidetta paitsi, että se ei sisältänyt vettä, kun sitä levitettiin iholle. Sekä tässä vertailuvoiteessa että saksalaisen farmakopean mukaisessa voiteessa oli annosteltaessa sama isosorbididinitraattimäärä (10 paino-%).
Vertailuvoidetta käytettiin rotilla samalla tavalla kuin saksalaisen farmakopean mukaan valmistettua voidetta, ja se koestettiin samalla tavalla. Jälleen määritettiin plasman keskimääräinen radioaktiivisuus sekä kokonaiserittyminen virtsassa. Päinvastoin kuin saksalaisen farmakopean mukaisen voiteen avulla, saavutettiin nopeampi imeytyminen ja täten korkeampi pitoisuus plasmassa ja suurempi imeytymisosuus .
Esikokeesta voidaan päätellä, että keksinnön mukaisesti saatavaa voidetta käytettäessä suurin osa vedestä haihtuu sen jälkeen kun voide on levitetty iholle. Iholle suoritetun sivelyn ja vesitasapai-non saavuttamisen jälkeen vastaa sen vuoksi keksinnön mukaisen voi- 8 69753 teen koostumus seuraavaa lähtökoostumusta, joka koostumus käytännöstä vastaa edellä mainitun vertailuvoiteen koostumusta:
Paino-osaa Paino-%
Isosorbididinitraatti 10 5,6
Liuotin 78 43,3 Jäykkyyden antaja 4 2,2
Emulgaattori 8 4,5
Vesi 80 44,5 100,0
Painosuhde vesi: jäykkyyden antaja (emulgaattori mukaan luettuna): liuotin = 44,5 : 6,7 : 43,3 ( = 3C : 4,5: 29,2).
Seuraavan esimerkin 1 mukaisella, keksinnön mukaisesti saatavalla voiteella parannetaan pitkäaikaista vaikutusta, koska se iholle levittämisen sekä veden haihtumisen jälkeen sisältää vielä liukenematonta isosorbididinitraattia, joka liukenee vasta myöhemmin ajan kuluessa (liukenemattoman isosorbididinitraatin varastovaikutus). Esimerkki 1
Valmistettiin seuraavan reseptin mukainen valmiste: 1. Isosorbididinitraatti 20 kg
Glyserolimonostearaatti 11 kg
Polyoksietyleenistearaatti (polyoksietyleenin keskimääräinen molekyylipaino 100) 9 kg 2. Noin 7 moolilla etyleenioksidia etoksiloidun glyserolin cg_^g-rasvahappoesteri 20,0 kg 3. Sorbiinihappo 0,33 kg 4. Askorbyyliplamitaatti 0,11 kg 5. Sitruunahappo 0,2 kg 6. Natriumetyleenidiamiinitetraetikkahappo 0,028 kg 7. Voideparfyymiöljy 0/017681 "Dragoco" 0,1 kg 8. Vesi 139,232 kg yhteensä 200,0 kg
Painosuhde vesi: jäykkyyden antaja (emulgaattori mukaan lukien): liuotin = 80 : 11,5 : 11,5.
Raaka-aineet 3 ja 4 sekoitettiin huolellisesti keskenään ja hierrettiin noin 0,8 kg:n kanssa raaka-ainetta 2, joka lisättiin pienissä erissä, jotta ei muodostunut kokkareita.
9 69753
Raaka-aineista 1 ja raaka-aineen 2 jäljelle jääneestä erästä, 19,2 kgrsta valmistettiin kiinni ruuvatulla kannella, tarkastelu-ikkunalla ja sekoittajalla varustetussa kattilassa kirkas sulate lämmittämällä 70-75°C:een. Sulatetta sekoitettiin säännöllisesti.
Tämän jälkeen sulatteen lämpötila säädettiin 63-67°C:een. Tähän sulatteeseen lisättiin raaka-aineiden 3 ja 4 perusseos raaka-aineessa 2, ja saatua seosta sekoitettiin kunnes saatiin kirkas liuos. Vältettiin jäähdyttämästä sulatetta alle 60°C:n, koska tällöin isosoribididinitraatti saostuisi, mikä tekisi uuden lämmittämisen yli 70°C:een välttämättömäksi. Tällainen uusi lämmitys olisi kuitenkin haitallista askorbyylipalmitaatin säilyvyydelle.
Raaka-aineet 5 ja 6 liuotettiin veteen toisessa reaktorissa (Brogli). Tämä reaktori oli varustettu sekoittajalla ja homogeni- saattorilla. Vesifaasi jäähdytettiin 1-2°C:een, jonka jälkeen reak- 2 toriin kytkettiin vähintään -0,8 kg/cm :n suuruinen tyhjö. Tämän jälkeen sulate imettiin reaktoriin samalla kun lämpötila pidettiin 63-67°C:ssa ja homogenisaattori pidettiin päällekytkettynä. Tämä imemisvaihe kesti noin 15 min. Imemisen aikana jäähdytettiin edelleen .
Sen jälkeen kun imeminen päättyi, sekoittamista jatkettiin 2 vielä tyhjössä, joka oli alle -0,8 kg/cm . Tämän jälkeen raaka-aine 7 imettiin reaktoriin homogenisaattorin kautta, jolloin sekoitettiin vielä 5 minuuttia. Tämän jälkeen katkaistiin sekoittajan ja homogenisaattorin toiminta, ja vasta tämän jälkeen tyhjö poistettiin laskemalla hitaasti ilmaa.
90 g:n erä valmistetta täytettiin useisiin lasipuolloihin, jotka oli varustettu voidepumpuilla (LL 10V, Deutsche Aerosol Ventile GmbH), joiden syöttötilavuus oli säädetty 500 mg:ksi.
Esimerkit 2-6
Esimerkki 1 toistettiin käyttämällä 11 kg taulukossa 2 esitettyjä jäykkyyden antajia (esimerkit 2-5) esimerkissä 1 käytetyn jäykkyyden antajan, glyserolimonostearaatin tilalla tai käyttämällä 9 kg; taulukossa 2 esitettyä emulgaattoria (esimerkki 6) esimerkissä 1 käytetyn emulgaattorin, polyoksietyleenistearaatin tilalla. Kaikki saadut tuotteet olivat stabiileja.
10 69753
Taulukko 2 »Esimerkki j Jäykkyyden antaja j Emulgaattori _! 2 · kovetettu risiini- 1 i öljy | 3 j setyylialkoholi , ; 4 j stearyylialkoholi ; 5 | steariinihappo 6 i polyoksiety- ; | leeni/stearyy- ; ί ! : lialkoholieet- ! : teri
Esimerkki 7
Esimerkki 1 toistetaan siten, että painosuhteeksi vesi: jäykkyyden antaja (emulgaattori mukaan lukien): liuotin saadaan 80:32:32. Tällöin käytetään 100 kg vettä, 22 kg glyserolimonosteraaattia, 18 kg polyoksietyleenisteraattia ja 40 kg etoksiloidun glyserolin rasva-happoesteriä. Tällöinkin saatiin stabiili valmiste.
Esimerkki 8
Esimerkki 1 toistettiin siten, että sulate valmistettiin noin 60°C:ssa ja jäähdytettiin vedessä, jonka lämpötila oli noin 20°C.
Näin saatu valmiste oli stabiili.
Claims (4)
1. Menetelmä isosorbididinitraattipohjaisen voiteen valmistamiseksi ihon kautta tapahtuvaa lääkitystä varten, tunnettu siitä, että seos, jossa on a) 2-20 paino-% isosorbididinitraattia (laskettuna voiteesta); b) jäykkyyden antajana glyserolimonostearaattia, kovetettua risiiniöljyä, setyylialkoholia, stearyylialkoholia ja/tai steariini-happoa ; c) isosorbididinitraatin liuottimena Cg_.| g-rasvahapon ja 3-10 moolilla, erityisesti noin 7 moolilla etyleenioksidia etoksiloidun glyserolin muodostamana esteriä, joka liuotin liuottaa vähintään 5 ja erityisesti vähintään 10 paino-% isosorbididintraattia (laskettuna liuottimesta) ja sekoittuu veteen ja erityisesti sekoittuu rajattomasti ja omaa voidemaisen konsistenssin (sulamispiste alle 40°C) tai on nestemäinen (kiehumispiste 100°C:n yläpuolella); d) mahdollisesti 0,5-15 ja edullisesti 1-1C paino-% (laskettuna voiteesta) emulgaattoria, joka on polyalkyleenidiolin rasvahap-poesteri tai rasva-alkoholilla eetteröity polyalkyleenidioli; ja e) mahdollisesti lisäaineita; sulatetaan noin 55-75, erityisesti 63-67°C:ssa ja sulate jäähdytetään nopeasti sekoittamalla se veteen, jonka lämpötila on 0-25, erityisesti 1-5 ja edullisesti 1-2°C, jolloin vesimäärä on sellainen, että painosuhde vesi: jäykkyyden antaja (emulgaattori mukaan luettuna): liuotin on 30-80:3-35:3-35.
1 1 69753
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emulgaattori on polyetyleeniglykolin (polyetyleenigly-kolin keskimääräinen molekyylipaino on n. 100) stearaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimen määrä valitaan sellaiseksi, että liuotetun isosorbididinitraatin painosuhde liukenemattomaan isosorbi-didinitraattiin on 1-60:90-40, erityisesti 5-60:95-40, sen jälkeen kun valmistetta on levitetty iholle ja vesitasapaino on saavutettu.
4. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään 90 %:lla, erityisesti 90 paino-%:11a valmisteeseen sisältyvistä isosorbididinitraatti-osa-sista pituus on alle 100, erityisesti alle 60 /am ja leveys on alle 20, erityisesti alle 10 /am.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2924005A DE2924005C2 (de) | 1979-06-13 | 1979-06-13 | Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel |
| DE2924005 | 1979-06-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI794003A7 FI794003A7 (fi) | 1980-12-14 |
| FI69753B true FI69753B (fi) | 1985-12-31 |
| FI69753C FI69753C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=6073179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI794003A FI69753C (fi) | 1979-06-13 | 1979-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av en salva pao basis av isosorbiddinitrat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293565A (fi) |
| JP (1) | JPS55167216A (fi) |
| AR (1) | AR222527A1 (fi) |
| AT (1) | AT365451B (fi) |
| AU (1) | AU530739B2 (fi) |
| BE (1) | BE881382A (fi) |
| CA (1) | CA1118351A (fi) |
| CH (1) | CH643456A5 (fi) |
| DE (1) | DE2924005C2 (fi) |
| DK (1) | DK528879A (fi) |
| ES (1) | ES8100883A1 (fi) |
| FI (1) | FI69753C (fi) |
| FR (1) | FR2458285A1 (fi) |
| GB (1) | GB2050827B (fi) |
| GR (1) | GR70373B (fi) |
| IE (1) | IE49527B1 (fi) |
| IT (1) | IT1140521B (fi) |
| LU (1) | LU81902A1 (fi) |
| NL (1) | NL8000129A (fi) |
| NO (1) | NO801710L (fi) |
| PT (1) | PT70696A (fi) |
| SE (1) | SE442266B (fi) |
| YU (1) | YU308379A (fi) |
| ZA (1) | ZA796256B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3325466A1 (de) * | 1983-07-14 | 1985-01-24 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische zubereitung enthaltend isosorbiddinitrat |
| US4632937A (en) * | 1984-12-21 | 1986-12-30 | Ici Americas | Dentifrice formulation and method of treating teeth, mouth and throat therewith to reduce plaque accumulation and irritation |
| DE3613187A1 (de) * | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Mack Chem Pharm | Verwendung einer carbonsaeure in zur topischen anwendung bestimmten pharmazeutischen zubereitungen |
| US5227157A (en) * | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
| US4804541A (en) * | 1987-08-11 | 1989-02-14 | Moleculon, Inc. | Transdermal administration using benzyl alcohol |
| US5035886A (en) * | 1987-10-19 | 1991-07-30 | Ppg Industries, Inc. | Active agent delivery device |
| US4959208A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Ppg Industries, Inc. | Active agent delivery device |
| US5505963A (en) * | 1993-04-07 | 1996-04-09 | Schwartz Pharma Ag | Slow release pharmaceutical preparation |
| GB9711032D0 (en) * | 1997-05-30 | 1997-07-23 | Johnson Matthey Plc | Compound as a stimulant for the central nervous system |
| EP1212053A4 (en) * | 1999-09-08 | 2004-08-11 | Nitromed Inc | METHODS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF CONGESTIVE HEART FAILURE BY HYDRALAZIN COMPOUNDS AND ISOSORBIDE DINITRATE OR ISOSORBIDE MONONITRATE |
| US7537785B2 (en) * | 1999-10-29 | 2009-05-26 | Nitromed, Inc. | Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| AU780261B2 (en) * | 1999-10-29 | 2005-03-10 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7708989B2 (en) * | 1999-10-29 | 2010-05-04 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7235237B2 (en) * | 1999-10-29 | 2007-06-26 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US6479060B1 (en) | 2001-09-04 | 2002-11-12 | Healthpoint, Ltd. | Elegant hydrogenated castor oil ointments |
| US7439241B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
| WO2007097951A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| WO2007136626A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Nitromed, Inc. | Solid dosage formulations of hydralazine compounds |
| US8496917B2 (en) * | 2009-11-13 | 2013-07-30 | Sytheon Ltd | Compositions and methods for improving skin appearance |
| DK3273951T3 (da) | 2015-03-27 | 2020-11-02 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA715659B (en) * | 1970-10-02 | 1972-04-26 | Syntex Corp | Fatty-alcohol propylene glycol cosolvent vehicle |
| BE790136R (fr) * | 1971-11-29 | 1973-02-15 | Esteve Labor Dr | Nouveaux esters et hemi-esters des acides dicarboxyliques et procede depreparation de ces |
| FR2379285A2 (fr) * | 1977-02-08 | 1978-09-01 | Expl Marques Brevets Et | Nouvelle composition a base d'acide salicylique et de corticoide |
| US4112115A (en) * | 1976-11-08 | 1978-09-05 | Coghlan Charles C | Therapy of leg muscle cramps |
-
1979
- 1979-06-13 DE DE2924005A patent/DE2924005C2/de not_active Expired
- 1979-10-09 US US06/082,490 patent/US4293565A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-16 LU LU81902A patent/LU81902A1/de unknown
- 1979-11-19 ZA ZA00796256A patent/ZA796256B/xx unknown
- 1979-11-30 FR FR7929484A patent/FR2458285A1/fr active Granted
- 1979-12-12 DK DK528879A patent/DK528879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-17 YU YU03083/79A patent/YU308379A/xx unknown
- 1979-12-20 FI FI794003A patent/FI69753C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 AT AT0809079A patent/AT365451B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-08 AU AU54458/80A patent/AU530739B2/en not_active Expired
- 1980-01-09 NL NL8000129A patent/NL8000129A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-14 JP JP222480A patent/JPS55167216A/ja active Granted
- 1980-01-14 GR GR60949A patent/GR70373B/el unknown
- 1980-01-15 PT PT70696A patent/PT70696A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-17 IT IT19266/80A patent/IT1140521B/it active
- 1980-01-18 ES ES487833A patent/ES8100883A1/es not_active Expired
- 1980-01-28 BE BE0/199138A patent/BE881382A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 GB GB8006042A patent/GB2050827B/en not_active Expired
- 1980-02-22 AR AR280060A patent/AR222527A1/es active
- 1980-02-28 IE IE406/80A patent/IE49527B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-29 SE SE8001599A patent/SE442266B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-29 CH CH164180A patent/CH643456A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 CA CA000347486A patent/CA1118351A/en not_active Expired
- 1980-06-09 NO NO801710A patent/NO801710L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE800406L (en) | 1980-12-13 |
| BE881382A (fr) | 1980-05-16 |
| NO801710L (no) | 1980-12-15 |
| GB2050827A (en) | 1981-01-14 |
| FI794003A7 (fi) | 1980-12-14 |
| GR70373B (fi) | 1982-09-30 |
| IT1140521B (it) | 1986-10-01 |
| FR2458285A1 (fr) | 1981-01-02 |
| IE49527B1 (en) | 1985-10-16 |
| AU5445880A (en) | 1980-12-18 |
| PT70696A (en) | 1980-02-01 |
| YU308379A (en) | 1988-04-30 |
| JPS6321648B2 (fi) | 1988-05-09 |
| JPS55167216A (en) | 1980-12-26 |
| AT365451B (de) | 1982-01-25 |
| ES487833A0 (es) | 1980-12-16 |
| SE8001599L (sv) | 1980-12-14 |
| ES8100883A1 (es) | 1981-03-01 |
| DE2924005C2 (de) | 1984-07-05 |
| SE442266B (sv) | 1985-12-16 |
| AR222527A1 (es) | 1981-05-29 |
| DE2924005A1 (de) | 1980-12-18 |
| CH643456A5 (de) | 1984-06-15 |
| ZA796256B (en) | 1980-10-29 |
| ATA809079A (de) | 1981-06-15 |
| US4293565A (en) | 1981-10-06 |
| IT8019266A0 (it) | 1980-01-17 |
| CA1118351A (en) | 1982-02-16 |
| FI69753C (fi) | 1986-05-26 |
| AU530739B2 (en) | 1983-07-28 |
| DK528879A (da) | 1980-12-14 |
| FR2458285B1 (fi) | 1983-04-22 |
| LU81902A1 (de) | 1980-04-22 |
| NL8000129A (nl) | 1980-12-16 |
| GB2050827B (en) | 1983-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en salva pao basis av isosorbiddinitrat | |
| EP0221176B1 (en) | Pharmaceutical vehicles for recucing transdermal flux | |
| EP2191827B1 (en) | Antifungal composition | |
| US7148211B2 (en) | Formulation for lipophilic agents | |
| KR100303095B1 (ko) | 알릴 아민 화합물을 함유하는 국소용 약학 조성물 | |
| EP1281398B1 (en) | Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient | |
| WO1993000106A1 (en) | External preparation containing cyclosporin | |
| CN110464702A (zh) | 一种克立硼罗的软膏剂及其制备方法 | |
| AU2004285335B2 (en) | Transdermal pharmaceutical spray formulations comprising a VP/VA copolymer and a non-aqueous vehicle | |
| WO1992016237A1 (en) | Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same | |
| US6979454B1 (en) | Biologically active composition | |
| JP2018016615A (ja) | 経皮吸収用組成物 | |
| JP2621976B2 (ja) | アントラリン・ステロール錯体、その製法および治療・化粧用途 | |
| JP2006117539A (ja) | 油性軟膏剤 | |
| JPH0157091B2 (fi) | ||
| AU2008250717A1 (en) | Aqueous pharmaceutical preparation | |
| JP6625208B2 (ja) | 経皮製剤 | |
| WO2007086582A1 (ja) | ２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法 | |
| JP7703231B2 (ja) | アポモルヒネ含有経皮吸収型製剤 | |
| RU2148998C1 (ru) | Фармацевтическая или ветеринарная композиция (варианты) и способ получения композиции | |
| CN121129757A (zh) | 一种丙酸氯倍他索搽剂及其制备方法 | |
| TW202600135A (zh) | Ｔｙｋ２抑制劑之局部調配物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SANOL SCHWARZ-MONHEIM GMBH |