CH639850A5 - Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari. - Google Patents

Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari. Download PDF

Info

Publication number
CH639850A5
CH639850A5 CH1101179A CH1101179A CH639850A5 CH 639850 A5 CH639850 A5 CH 639850A5 CH 1101179 A CH1101179 A CH 1101179A CH 1101179 A CH1101179 A CH 1101179A CH 639850 A5 CH639850 A5 CH 639850A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
composition according
acid
bile
administration
day
Prior art date
Application number
CH1101179A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuliano Frigerio
Original Assignee
Lehner Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lehner Ag filed Critical Lehner Ag
Publication of CH639850A5 publication Critical patent/CH639850A5/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

La presente invenzione si propone di realizzare ulteriori scopi che sono riportati di seguito:
— provvedere una efficacia almeno equivalente, o addirittura 60 maggiore, con dosi sensibilmente inferiori a quelle previste dalla tecnica nota con somministrazioni plurime, per la realizzazione di coperture ottimali rapportate alle fasi di maggiore sovrasaturazione della bile;
— ridurre il costo di terapia, particolarmente rilevante in
65 rapporto all'elevato costo della materia prima ed alla lunga durata dei trattamenti;
— diminuire la probabilità di incidenza di eventuali effetti collaterali per riduzione del «carico» farmacologico.
3
639 850
Per risolvere i problemi della tecnica nota precedentemente descritti, e per realizzare gli scopi sopra riportati, la presente invenzione prevede dunque una composizione farmaceutica ad uso orale contenente un acido biliare come principio attivo, particolarmente atta alla lisi di calcoli di origine colesterolica, caratterizzata dal fatto di essere in forma a cessione prolungata nel tempo e in una dose giornaliera da assumere in una sola volta.
Gli acidi biliari di principale impiego secondo l'invenzione sono i seguenti: acido ursodesossicolico, acido chenodesossicolico, acido 7-a-chetolitocolico.
Si riporta di seguito la formula di struttura dell'acido ursodesossicolico, o acido 3a7/3-diidrossi-5/3-colanico, per brevità siglato UDCA.
22
COOH
/
OH
HO'
(1) È l'epimero dell'acido chenodesossicolico o CDCA rispetto all'idrossile in posizione 7.
L'acido 7-a-chetolitocolico presenta la seguente formula di struttura:
COOH
È secondariamente previsto l'uso di altri acidi biliari derivati dell'acido colico, sostanzialmente simili ai tre sopramenzionati.
Detta composizione farmaceutica monodose viene preferibilmente somministrata al momento di coricarsi per la notte.
Detta cessione di principio attivo protratta nel tempo può essere realizzata secondo una delle due seguenti forme:
— rilascio e assorbimento graduale, per un minimo di 8 fino a un massimo di 12 ore.
— rilascio e assorbimento in due o più tempi di cui il primo avviene subito a partire dalla somministrazione e il secondo o i rimanenti a partire dai tempi successivi a scadenze sostanzialmente regolari sino a copertura della 12a ora. Una forma preferita della composizione farmaceutica secondo l'invenzione prevede una unità dose di 450-500 mg., specialmente indicata nel caso dell'acido ursodesossicolico.
Una ulteriore forma della composizione stessa può prevedere una unità dose di 600 mg.
Nel caso dell'acido chenodesossicolico, che, come detto, è efficace a dosi maggiori rispetto al suo epimero UDCA, è preferibilmente prevista una unità dose di quest'ultimo tipo, eventualmente somministrata in due successive unità di somministrazione ad esempio compresse, al fine di avere unità di dimensione tale da permettere una agevole ingestione.
Allo scopo di meglio descrivere le caratteristiche delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione, se ne riportano nel seguito degli esempi di attuazione preceduti da una breve trattazione delle diverse soluzioni tecniche relative ai possibili modelli di cessione di principio attivo secondo dette composizioni farmaceutiche.
Le composizioni secondo tali esempi si riferiscono in particolare all'acido ursodesossicolico, indicato con la sigla UDCA; tuttavia composizioni secondo l'invenzione a base di altri acidi biliari, in particolare dei due rimanenti sopra citati, sono del tutto omologhe a quelle indicate negli esempi che seguono, che non debbono perciò ritenersi affatto limitativi dell'ambito dell'invenzione stessa.
Definizione dell'unità base
Per semplificare la successiva trattazione dei modelli di cessione, si ritiene utile definire il termine «unità base» con il quale si intenderà genericamente una forma farmaceutica orale monodose, ad esempio una compressa, contenente la dose minima terapeutica in grado cioè di rendere disponibile all'organismo una quantità di farmaco ritenuta sufficiente a provocare la risposta farmacologica desiderata tanto rapidamente quanto ciò è in accordo con le proprietà del farmaco stesso, determinanti la sua disponibilità intrinseca per l'assorbimento (Casadio Vol. I pag. 892).
Schema dei modelli di cessione
1) Modello ad azione ripetuta dipendente dai fluidi d'attacco a) a unità base compatta b) a unità base suddivisa
2) Modello ad azione ripetuta indipendente dai fluidi d'attacco
3) Modello ad azione sostenuta o protratta a) a cessione omogeneamente frazionata b) a cessione frazionata con gradiente negativo c) a cessione composta.
Modello ad azione ripetuta dipendente dai fluidi d'attacco Caratteristiche fondamentali: Fornisce due o più unità base, ciascuna sequenzialmente disponibile per l'assorbimento in un tratto più o meno definito del tubo gastroenterico caratterizzato da condizioni chimico-fisiche particolari (esempio: pH, enzimi digestivi ecc.). Generalmente una delle unità base viene resa immediatamente disponibile per l'assorbimento, compatibilmente con le sue caratteristiche intrinseche.
Si ritiene importante fare distinzioni tra due tipi ben differenziati:
a) Tipo a unità-base compatta
Caratteristiche specifiche: è caratterizzato dal fatto che ciascuna unità-base protettiva viene rivestita in un'unica porzione su tutta la superficie esposta; consente una buona precisione della ripetitività della dose nei siti desiderati, ma, a causa soprattutto della variabilità dei tempi di svuotamento dello stomaco, può fornire ripetizioni dell'azione anche in successione troppo rapida (V. Casadio Vol. I, pag. 891). Realizzazione pratica: Il modello si realizza abbinando, con diverse tecniche in numero «n» di unità-base identiche o simili, di cui tutte oppure «n-1 » vengono protette, dal contatto dei succhi gastrointestinali, con sostanze variamente sensibili a particolari proprietà del mezzo d'attacco, utilizzando varie tecniche; l'abbinamento può risultare in parallelo (esempio: capsule di gelatina contenenti due o più compresse), oppure in serie (esempio: compresse o confetti a settori concentrici), nel qual caso la sequenza delle unità-base deve presentarsi ai fluidi d'attacco con sequenza identica a quella dei siti di cessione.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 850
4
Esempio la
Confetto ad azione ripetuta di due unità base con disgregazione rispettivamente immediata (stomaco) ed a pH > 7 (I. Tenute inferiore-colon).
Descrizione della forma farmaceutica. Confetto verniciato a s settori concentrici rivestiti.
Principio del modello pratico: Si basa sull'impiego di noti materiali filmogeni che formano rivestimenti solubili a diversi pH del tipo impiegato.
Elementi costitutivi della forma farmaceutica
Descrizione
Componenti
Tecnologia impiegata
1. Nucleo interno:
— UDCA
100
Si ottiene per compressione di un
Unità di base destinata alla
— Amido
6
granulato preparato con procedimento di disgregazione ritardata
— Cellulosa microgranulare
12
compattazione a secco
— Formaldeide caseina
4
— Mg stearato
2
2. 7° strato:
Rivestimento protettivo solubile apH ^7
— Eudragit S 12,5 P (sost. secca)
16
Si effettua in bassina di confettatura con procedimento a spruzzo
3. 11° strato: —UDCA 100
Unità base a disgregazione — Polivinilpirrolidone 20
immediata — Polietilenglicol 12
— Amido 16
— Carbossimetilcellulose mv 8
Strato periferico:
— Eudragit E 12,5 (sost. secca) 2
Si effettua in bassina di confettatura con
Rivestimento di finitura solubile
— Talco
2
procedimento a spruzzo.
apH ^ 5
— Titanio biossido
1
I componenti sono veicolati in soluzione o
— Colore E 172
0,008
sospensione con la vernice fluida.
— Allumina
0,032
EUDRAGIT E 12,5
— Polietilenglicol 6000
0,4
Si effettua in bassina di confettatura con procedimento a spruzzo.
I componenti sono veicolati in soluzione o sospensione con alcool etilico
Verifica in vitro del modello:
Confetti sono stati sottoposti a controllo in vitro con il metodo USP XIX, modificato nella composizione e sequenza dei fluidi gastro-intestinali simulati, ed hanno fornito i seguenti risultati dopo 1 ora (pH 1,5):
strato periferico +11° strato complementare disgregati; nessuna modificazione sensibile ai settori inferiori da 2 a 6 ore (pH 4,5 + 6,9) nessuna ulteriore disgregazione dopo 7 ore (pH 7,2): nucleo interno completamente disgregato.
Esempio 2 a
Capsula di gelatina ad azione ripetuta di tre unità base con disgregazione rispettivamente immediata (stomaco), a pH > 6 40 (i. Tenue) ed a pH ^ 7 (I. tenue inferiore-colon).
Descrizione della forma farmaceutica: Capsula di gelatina dura contenente N° 3 compresse con diverso rivestimento e colorazione.
Principio del modello pratico: Si basa sull'impiego di noti 45 materiali filmogeni che formano rivestimenti solubili a diversi pH a seconda del tipo impiegato.
5
Elementi costitutivi della forma farmaceutica
639 850
Descrizione
Componenti
Tecnologia impiegata
1. Compresse:
— UDCA
100
Si ottiene per compressione di un granulato
Unità di base destinata alla successiva
— Amido
6
preparato con procedimento di compat diversificazione mediante i rivestimenti
— Cellulosa microgranulare
12
tazione a secco sottoelencati
— Formaldeide caseina
4
— Mg stearato
2
2. Rivestimento A:
Pellicola protettiva solubile apH < 5
Eudragit E 12,5 (sost. secca) 12 Talco 3
Titanio biossido 1,5
• Polietilenglicol 6000 0,6
Si effettua, su di un terzo delle compresse precedentemente preparate, in bassina di confettatura con procedimento a spruzzo. I componenti sono veicolati in soluzione o sospensione con la vernice fluida EUDRAGIT E 12,5
3. Rivestimento B:
— Eudragit L 12,5 P
Si effettua, su di un terzo delle compresse
Pellicola protettiva a reticolo misto
(sost. secca)
12
precedentemente preparate, in bassina di con con porzione solubile a pH ^ 6
— Eudragit ES 12,5
fettatura con procedimento a spruzzo.
+ quota insolubile
(sost. secca)
6
I componenti sono veicolati in soluzione o
— Talco
6
sospensione con la miscela delle vernici fluide
— Titanio biossido
3
EUDRAGIT L 12, 5P ed RS 12,5
— Colore E 172
0,024
— Allumina
0,096
— Polietilenglicol 6000
1,2
4. Rivestimento C:
— Eudragit S 12,5 P
Si effettua, su di un terzo delle compresse
Pellicola protettiva a reticolo
(sost. secca)
12
precedentemente preparate, in bassina di con misto con porzione solubile a pH ^ 7
— Eudragit RS (sost. secca)
6
fettatura con procedimento a spruzzo.
+ quota insolubile
— Talco
6
I componenti sono veicolati in soluzione o
— Titanio biossido
3
sospensione con la miscela delle vernici
— Colore E 172
0,072
EUDRAGIT S 12,5 P ed RS 12,5
— Allumina
0,288
— Polietilenglicol 6000
1,2
5. Involucro di gelatina:
Serve semplicemente da contenitore gastrosolubile al fine di riunire in una singola dose le tre compresse verniciate. (N.B. in caso di difficoltà di assunzione è possibile togliere le compresse dall'involucro a deglutirle una alla volta)
Capsule di gelatina dura, autobloccanti, misura 00
Le compresse vengono incapsulate con una opercolatrice automatica munita di gruppo dispensatore di compresse. La chiusura delle capsule ottenuta con l'impiego di capsule autobloccanti permette una agevole acquisizione delle singole compresse nel caso di necessità segnalato nella descrizione
Verifica in vitro del modello: Le capsule sono state sottoposte a controllo in vitro della disgregazione con il metodo USP XIX modificato nella composizione e sequenza dei fluidi gastrointestinali simulati, ed hanno fornito i seguenti risultati:
— dopo 1 ora (pH 1,5): Completa disgregazione dell'involucro di gelatina e delle compresse con rivestimento A; nessuna sensibile alterazione delle compresse con rivestimento B o C,
— da 2 a 3 ore (pH 4,5 + 6,9): nessuna ulteriore alterazione sensibile
— dopo 4 ore (pH 6,9): completa disgregazione delle compresse con involucro B
— da 5 a 7 ore (6,9 + 7,2): nessuna ulteriore alterazione sensibile
— dopo 8 ore (pH 7,2): tutte le compresse sono disgregate completamente.
b) tipo a unità - Base suddivisa
Caratteristiche specifiche: È caratterizzato dal fatto che l'unità-base è costituita dall'insieme di un notevole numero di sub-unità destinate a diventare indipendenti relativamente alla velocità di transito nel tratto g-enterico.
Tende a compensare, per ragioni probabilistiche, le variazioni dei tempi di transito evitando ripetizioni dell'azione troppo ravvicinante (V. Casadio Vol. I pag. 891), ma diminuisce la precisione della riproducibilità della dose.
Realizzazione pratica:
Il modello si realizza abbinando con diverse tecniche un numero «n» di unità base costituite ciascuna da un notevole numero di sub-unità più o meno solidali tra loro. 45 Le sub-unità relative a tutte oppure a n-1 unità base sono protette singolarmente, per mezzo di tecniche diverse con un rivestimento di sostanze variamente sensibili a particolari proprietà del mezzo di attacco, omogeneo per ciascuna unità base ma diverso tra una unità e le altre.
5° L'abbinamento può risultare in parallelo (esempio: capsule di gelatina contenenti una miscela di cronoidi); in serie (compresse o confetti a settore concentrici), nel qual caso la sequenza delle unità-base deve presentarsi ai fluidi di attacco con sequenza identica ai siti di cessione; oppure in forma mista (es.: ss compresse multistrato, compresse di granuli misti).
Esempio lb
«I Capsule di gelatina ad azione ripetuta di due unità-base suddivise, con disgregazione rispettivamente immediata (stomaco) ed a pH ^ 7 (I. tenue inferiore-colon).
Descrizione della forma farmaceutica: Capsula di gelatina dura contenente, in identiche quantità, due tipi di microcom-65 pressa ciascuno diversamente rivestito e colorato.
Principio del modello pratico: Si basa sull'impiego di noti materiali filmogeni che formano rivestimenti solubili a diversi pH a seconda del tipo scelto.
639 850
6
Elementi costitutivi della forma farmaceutica
Descrizione
Componenti
Tecnologia impiegata
1. Microcompresse normali:
Unità-base a disgregazione immediata
— UDCA 100
— Amido 6
— Cellulosa microgranulare 12
— Formaldeidecaseina 4
— Mg stearato 2
— Eudragit E 12,5
(sost. secca) 8
Si ottengono per compressione di un granulato preparato con procedimento di compattazione a secco.
Il rivestimento si effettua in bassina di confettatura con procedimento a spruzzo
Microcompresse protette:
— UDCA
100
Si ottengono per compressione di un
Unità-base destinata alla disgregazione
— Amido
6
granulato preparato con un procedimento ritardata
— Cellulosa microgranulare
12
di compattazione a secco.
— Formaldeidecaseina
4
Il rivestimento si effettua in bassina di con
— Mg stearato
2
fettatura con procedimento a spruzzo
— Eudragit S 12,5 P
(sost. secca)
30
— Colore E 127
(sost. secca)
0,010
— Allumina
0,040
3. Involucro di gelatina: Capsule di gelatina dura, Le microcompresse rivestite vengono
Serve semplicemente da contenitore autobloccanti, misura 00 ripartite in capsule di gelatina dura con una gastrosolubile per la ripartizione in opercolatrice automatica munita di gruppo singole dosi delle microcompresse rivestite dosatore di microcompresse
Verifica in vitro del modello pratico: Le capsule sono state sottoposte a controllo in vitro della disgregazione con il metodo USP XIX, modificato nella composizione e sequenza dei fluidi gastrointestinali simulati ed hanno fornito i seguenti risultati:
— dopo 1 ora (pH 1,5): Completa disgregazione dell'involucro di gelatina e delle microcompresse non colorate. Nessuna alterazione delle microcompresse colorate (con verifica anche per pesata)
— da 2 a 6 ore (pH 4,5 ^ 6,9): Nessuna ulteriore disgregazione
— dopo 7 ore (pH 7,2): microcompresse colorate completamente disgregate.
Modello ad azione ripetuta indipendente dai fluidi d'attacco Caratteristiche fondamentali: Fornisce due o più unità-base, ciascuna sequenzialmente disponibile per l'assorbimento a intervalli di tempo prestabiliti e, compatibilmente con le sue caratteristiche intrinseche, sostanzialmente indipendenti dalla variabilità dell'ambiente incontrato durante il transito gastrointestinale. Generalmente una delle unità-base è disponibile immediatamente per l'assorbimento, sempre compatibilmente con le sue caratteristiche intrinseche.
Si ritiene di scarsa importanza l'individuazione di ulteriori sottoclassi in quanto la fedeltà concettuale al modello teorico proposto è legato a fattori esclusivamente tecnologici qualunque sia il modello pratico che si intende realizzare.
Realizzazione pratica: Il modello si realizza abbinando, con diverse tecniche note, un numero «n» di unità base identiche o simili, di cui tutte oppure n-1 vengono variamente protette, con tecniche note, dal contatto coi succhi gastrointestinali con so-30 stanze influenzabili solamente o principalmente da uno o più fattori che si mantengono sostanzialmente identici lungo tutto il tratto gastro-intestinale.
L'abbinamento può risultare in parallelo (esempio: capsule di gelatina contenenti due o più compresse); oppure in serie 35 (esempio: compresse o confetti a settori concentrici), nel qual caso la sequenza delle unità-base deve presentarsi ai fluidi di attacco con sequenza identica ai siti di cessione.
40 Esempio 1
Confetto ad azione ripetuta di due unità base con disgregazioni rispettivamente immediata, e dopo 6 ore.
Descrizione della forma farmacologica: Confetto a settori concentrici, rivestiti.
45 Principio del modello pratico: Si realizza una compressa in cui il principio attivo scarsamente idrosolubile è intimamente miscelato con una sostanza idrorigonfiante. La compressa viene rivestita con una pellicola semipermeabile di ridotta permeabilità e relativamente elastica. La resistenza del rivestimento alla 50 pressione interna dirompente esercitata dalla sostanza coadiuvante rigonfiata dall'acqua che penetra per osmosi nel nucleo, protetto, determina il tempo di rottura del rivestimento stesso con conseguente esposizione diretta del contenuto ai fluidi d'attacco. La cessione immediata è realizzata ovviamente con prin-55 cipio attivo non protetto.
7
Elementi costitutivi della forma farmaceutica
639 850
Descrizione
Componenti
Tecnologia impiegata
1. Compressa:
— UDCA
100
Si ottiene per compressione di un granulato
Unità-base destinata alla disgregazione
— Amido
2
preparato con procedimento di compat ritardata
— Cellulosa microgranulare
12
tazione a secco dei componenti
— Formaldeide caseina
4
— Carbossimetilcellulosa mv
4
— Mg stearato
2
2. 1° strato:
— Eudragit RS 12,5
Si effettua in bassina di confettatura con
Rivestimento protettivo semipermeabile
(sostanza secca)
12
procedimento a spruzzo
3. 11° strato:
— UDCA
100
Si effettua in bassina di confettatura con
Unità-base a disgregazione immediata
— Polivinilpirrolidone
20
procedimento a spruzzo.
— Polietilenglicol 6000
12
I componenti sono veicolati in soluzione o
— Amido
16
sospensione con alcool etilico
— Carbossimetilcellulosa mv
8
4. Strato periferico:
— Eudragit E 12,5
Si effettua in bassina di confettatura con
Rivestimento di finitura gastrosolubile
(sost. secca)
4
procedimento a spruzzo.
— Talco
2
I componenti sono veicolati in soluzione o
— Titanio biossido
1
sospensione con la vernice fluida
— Colore E 172
0,008
EUDRAGIT E 12,5
— Allumina
0,032
— Polietilenglicol 6000
0,4
Verifica in vitro della conformità al momento teorico: I confetti sono stati sottoposti a controllo in vitro con il metodo USP XIX, modificato nella composizione e sequenza dei fluidi gastro-intestinali simulati, ed hanno fornito i seguenti risultati:
— dopo 1 ora (pH 1,5) strato periferico +11° strato completamente disgregati; nessuna modificazione sensibile dei settori inferiori
— da 2 a 6 ore (pH 4,5 > 6,9): nessuna ulteriore disgregazione
— dopo 7 ore (pH 7,2): nucleo interno completamente disgregato.
Modello ad azione sostenuta o protratta Caratteristiche fondamentali: Fornisce una unità-base immediatamente disponibile per l'assorbimento, compatibilmente con le sue caratteristiche intrinseche, e successivamente diverse frazioni di unità base in modo da mantenere il più costante possibile l'attività del farmaco durante un periodo di tempo prestabilito, in aggiunta a quello dovuto alla dose singola abituale e cioè all'unità base stessa. Si ritiene di importanza secondaria la descrizione di eventuali sottoclassi in quanto il concetto informatore primario di ogni possibile variante, qualunque sia la tecnologia di base e gli accorgimenti impiegati, è quello di realizzare come direttiva iniziale una curva di dissoluzione di assorbimento o comunque di cessione in vitro del farmaco rigorosamente ripetibile e il più possibile indipendente dalle variazioni dei fluidi di attacco.
Quando però i dati farmacocinetici umani non sono ben conosciuti, si ritiene opportuno presentare alla sperimentazione in vivo almeno tre tipi distinti di modelli di cessione protratta e precisamente:
30 a) a dose totale con cessione omogenea frazionata nel tempo desiderato b) a dose totale con gradiente negativo di cessione c) a dose totale composta da una frazione a cessione immediata e da una frazione a cessione omogeneamente frazionata
35 nel tempo.
Anche quando si riesce a realizzare un modello pratico che riproduce fedelmente la curva di cessione in vitro ideale per farmaco, ammesso che ci si trovi nelle condizioni di poterla predeterminare, risulta generalmente necessario presentare alla 40 sperimentazione in vivo diverse realizzazioni tecnologiche dello stesso modello per premunirsi da eventuali e possibili scostamenti vitro/vivo.
Realizzazione pratica: Il modello si realizza con tecniche diverse — che permettono di ottenere una cessione graduale « riproducibile, quantitativamente omogenea o differenziata, del farmaco dalla forma farmaceutica ai succhi gastrointestinali.
Esempio 2
Capsule di gelatina a cessione graduale del farmaco frazio-50 nata omogeneamente nell'arco di 10 ore.
Descrizione della forma farmaceutica: Capsule di gelatina dura contenente granuli microincapsulati.
Principio del metodo pratico: La cessione graduale si ottiene attraverso microincapsulazione della sostanza attiva in ss coacervati di gelatina che vengono successivamente induriti in diverso grado e quantità con formaldeide al fine di ottenere un diverso grado di idrolisi della gelatina stessa.
639 850
8
Elementi costitutivi della forma farmaceutica
Descrizione
Componenti
Tecnologia impiegata
1. Granuli microincapsulati:
— UDCA
100
Procedimento brevettato NCR
Granuli di principio attivo rivestiti
— Gelatina
17
singolarmente con gelatina diversa
— Silice precipitata
5
mente indurita per grado e quantità
— Fornaldeide tracce
2. Involucro di gelatina:
Serve semplicemente da contenitore gastrosolubile per la ripartizione in singole dosi dei granuli microincapsulati
Capsule di gelatina dura, autobloccanti, misura 00
I granuli microincapsulati vengono ripartiti in capsule di gelatina dura con una opercolatrice automatica munita di gruppo dosatore di granuli scorrevoli
Verifica in vitro del modello pratico: I granuli microincap- '5 sulati senza involucro di gelatina sono stati sottoposti a controllo di cessione in vitro con il metodo dei flaconi ruotanti utilizzando l'apparecchio EURAND ed hanno fornito i seguenti risultati:
tempo pH
%
tempo pH
%
tempo pH
%
tempo pH
%
tempo pH
%
cessione
cessione
cessione
cessione
cessione
1
6,9
9
3
6,9
10
5
7,2
11
7
7,2
9,5
9
7,2
10
2
6,9
10,5
4
6,9
9,5
6
7,2
11
8
7,2
11,5
10
7,2
7,5
Esempio 3
Compressa a matrice insolubile a cessione graduale del farmaco, con gradiente negativo, nell'arco di 10 ore.
Descrizione della forma farmaceutica: Compresse con ecci- 30 pienti insolubili.
Principio del metodo pratico: La cessione graduale si ottiene riducendo l'interfaccia dei granuli di farmaco a contatto con i fluidi gastrointestinali incorporandoli in una matrice insolubile.
Il gradiente negativo si realizza in maniera automatica con la «
graduai; diminuzione della superficie di contatto e contemporaneo aumento della difficoltà di penetrazione dei fluidi d'attacco.
Elementi costitutivi della forma farmaceutica
Descrizione
Componenti
Tecnologia impiegata
Compressa matrice insolubile
— UDCA
100
Si ottiene per compressione di una
— Calcio fosfato
195
miscela di due granulati preparati con
— Sodio laurilsolfato
3
procedimento di compattazione a secco
— Mg stearato
2
Esempio 4
Compressa a doppio strato con una unità base a disgregasti zione immediata 4- una unità speciale a cessione graduale frazionata omogeneamente da 2 a 11 ore.
Descrizione della forma farmaceutica: Compressa a doppio strato di cui uno ottenuto da granuli non protetti e l'altro da granuli con rivestimento permeabile.
ss Principio del modello pratico: Accanto al principio attivo non protetto che ovviamente fornisce la cessione immediata si ottiene una cessione graduale dovuta a diffusione attraverso un rivestimento permeabile realizzato su piccola frazione (granuli) per evitare effetti sensibili di gradiente negativo e reso poroso « da una porzione reticolata solubile del rivestimento stesso per compensare la scarsa solubilità del p. attivo.
Verifica in vitro del modello pratico: La compressa è stata sottoposta a controllo di cessione in vitro con il metodo USP XIX modificato nella composizione e sequenza dei fluidi gastrointestinali, ed hanno fornito i seguenti risultati:
tempo pH
%
cessione tempo pH
%
cessione
Ih
6,9
21
6h
7,2
7
2h
6,9
18,5
7h
7,2
4,5
3h
6,9
17,5
8h
7,2
2,5
4h
6,9
15
9h
7,2
1,5
5h
6,9
10,5
10h
7,2
0,5
9
639 850
Elementi costitutivi della forma farmaceutica
Descrizione Componenti Tecnologia impiegata
1. 1° strato:
— UDCA
100
Si ottiene per leggera compressione, dopo
Unità-base non protetta
— Sorbitolo
9
aggiunta di lubrificante, di un granulato
— Gelatina
10
preparato con procedimento a letto fluido.
— Mg stearato
1
Il primo strato viene reso solidale con il secondo sempre mediante compressione ma più spinta
2. 11° strato:
— UDCA
400
Si ottiene per leggera compressione, dopo
Unità speciale a cessione graduale
— Sorbitolo
46
aggiunta di lubrificante, di un granulato
— Gelatina
40
preparato con procedimento a letto fluido
— Mg stearato
4
e rivestito sempre con lo stesso procedimento.
— Eudragit RS 12,5
Il secondo strato viene reso solidale con il
(sost. secca)
32
primo sempre mediante compressione ma
— Eudragit E 12,5
più spinta
(sost. secca)
16
— Triacetina
0,3
Verifica in vitro del modello pratico. La compressa è stata sottoposta a controllo di cessione in vitro con il metodo USP XIX modificato nella composizione e sequenza dei fluidi simulati, ed ha fornito i seguenti risultati:
tempo pH % tempo pH % tempo pH % tempo pH % tempo pH % tempo pH % ces- ces- ces- ces- ces- cessione sione sione sione sione sione
1 6,9 19 3 6,9 9 5 7,2 8,5 7 7,2 7 9 7,2 8 11 7,2 7,5
2 6,9 7 4 6,9 8,5 6 7,2 8,5 8 7,2 7 10 7,2 9 — — —
Le differenti formulazioni tecniche realizzate secondo quanto descritto in precedenza hanno fornito risultati sorprendentemente soddisfacenti sia in rapporto ai ritmi di biodisponibilità del principio attivo caratteristici delle preparazioni e studiati con prove cliniche effettuate con la sostanza marcata sia soprattutto agli effetti di desaturazione della bile litogena riscontrati in 1-2 mesi di trattamento e confrontati con i dosaggi pieni delle preparazioni convenzionali.
In sintesi, si può dire che le nuove formulazioni assicurano almeno pari efficacia con dosi effettive rispetto alla tecnica nota inferiori di almeno circa il 20%; naturalmente nel caso di unità-dose secondo l'invenzione pari a 600 mg, valore sostanzialmente simile alla dose efficace secondo la tecnica nota, si ha il vantaggio di una maggiore efficacia di trattamento ma non di un minor costo di terapia.
35 In più, tali nuove formulazioni assicurano con una sola somministrazione giornaliera una copertura farmacologica di almeno 10 ore, e fino a 12 ore, e in taluni casi per tempi maggiori, coprendo così ampiamente il periodo di maggiore rischio litogeno, coincidente con il digiuno.
40 Si sottolinea infine il vantaggio della praticità di somministrazione che assicura facilmente l'effettuazione di regolari cicli di terapia e quindi elimina una importante variabile negativa della tecnica nota.
Si noti infine che le composizioni farmaceutiche secondo la 45 presente invenzione si sono rivelate altamente attive, alle dosi giornaliere descritte di 450-500 mg/die, anche nel campo della terapia di ipertrigliceridemie.
v

Claims (15)

  1. 639 850
    2
    RIVENDICAZIONI
    1. Composizione farmaceutica ad uso orale contenente un acido biliare come principio attivo, particolarmente atta alla lisi di calcoli di origine colesterolica, caratterizzata dal fatto di essere in forma a cessione prolungata nel tempo e in una dose giornaliera da assumere in una sola volta.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto acido biliare è l'acido ursodesossicolico.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto acido biliare è l'acido chenodesossicolico.
  4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto acido biliare è l'acido 7-a-chetolitocolico.
  5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto acido biliare è presente in una quantità compresa tra 400 e 750 mg.
  6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detto acido è presente in quantità compresa tra 450 e 500 mg.
  7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che detta composizione è sotto forma di una singola unità di somministrazione ad esempio una compressa.
  8. 8. Composizione secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che detto acido è presente in quantità compresa tra 600 e 750 mg.
  9. 9. Composizione secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che detta composizione viene confezionata suddivisa in due unità di somministrazione equivalenti tra loro ad esempio compresse.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto che detto acido è presente in quantità compresa tra 450 e 750 mg.
  11. 11. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che essa è composta da una singola oppure da una coppia di unità di somministrazione.
  12. 12. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta cessione prolungata nel tempo è del tipo a rilascio e assorbimento graduale o ad azione sostenuta.
  13. 13. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta cessione prolungata nel tempo è del tipo a rilascio e assorbimento ad azione ripetuta, in due o più tempi.
  14. 14. Composizione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detta cessione avviene per un tempo compreso tra 8 e 12 ore.
  15. 15. Composizione secondo la rivendicazione 12, caratterizzata dal fatto che detta cessione avviene in tempi successivi a scadenze sostanzialmente regolari sino alla dodicesima ora dall'istante di somministrazione.
    È di recente introduzione nel campo della terapia umana la somministrazione di acidi biliari allo scopo di desaturare la bile litogena sovrasatura in colesterolo e di realizzare conseguentemente anche la lisi di calcoli di colesterolo già formati.
    Tuttavia è rilevante notare che la terapia a base di tali farmaci prevede lunghi periodi di trattamento, ad esempio compresi tra i sei mesi e i due anni, e che la regolare e corretta assunzione del medicamento rappresenta uno dei fattori essenziali per la buona riuscita della terapia. A tale proposito, il paziente con i calcoli, il quale è spesso asintomatico, in quanto non presenta dispepsia o dolore, anche per rapido effetto del trattamento stesso, nella maggior parte dei casi trovandosi in situazioni di piena attività lavorativa, è facilmente indotto, per dimenticanza o trascuratezza ed in assenza di stimoli particolari, ad omettere le assunzioni diurne vanificando così l'efficacia di un ciclo di trattamento lungo, costoso ed impegnativo.
    Si noti infatti che, ad esempio per l'acido ursodesossicolico, la dose terapeuticamente efficace, attualmente adottata dalla tecnica, è di 8{10 mg/kg.die, corrispondente in media per un adulto normale, a un dosaggio giornaliero di 600[750 mg/die.
    Tale quantità di sostanza attiva viene attualmente somministrata in dosi singole frazionate durante le 24 ore, generalmente 5 3(5 capsule/die di unità dose, ciascuna pari a circa 150 mg di acido biliare.
    Sono dati di seguito valori di dosaggio farmacodinamica-mente attivo secondo la tecnica nota per altri due importanti acidi biliari: acido chenodesossicolico, o CDCA, circa 15 io mg/kg.die, pari a circa 1,1 g/die per adulto normale; acido 7-a-chetolitocolico, 10(15 mg/kg.die, pari a circa 0,6(1 g/die per adulto normale.
    Si noti che la somministrazione di cui si è detto realizza effetti differenti, a parità di dose giornaliera complessiva, a se-15 conda della frequenza delle somministrazioni e della loro distribuzione nella giornata. Questo è stato ad esempio, chiaramente evidenziato da Northfield e Coli. (5° Bile Acid Meeting, Freiburg 12-14 giugno 1978) riguardo all'acido chenodesossicolico: una unica somministrazione serale è risultata clinicamente più 20 efficace di assunzioni regolarmente distribuite ai pasti.
    Queste differenze di effetto si pongono in evidente rapporto con l'opportunità di assicurare una distribuzione selettiva della «copertura» farmacologica in senso antilitogeno nei periodi della giornata in cui la bile tende a concentrarsi a livello colecistico 25 con aumento della saturazione in colesterolo e della possibilità di precipitazione di cristalli e di formazione di calcoli. Tali periodi coincidono principalmente con i digiuni ripartiti nell'arco della giornata. La somministrazione serale garantirebbe un maggior effetto attraverso una più razionale copertura del pe-30 riodo più critico.
    È d'altra parte da tenere presente che quanto accertato per le popolazioni anglosassoni verosimilmente non è valido per le popolazioni latine in rapporto alle differenti abitudini alimentari: in effetti, la popolazione latina presenta generalmente al 35 mattino un prolungamento del digiuno notturno essendo il breakfast molto leggero comunque privo di grassi o uova o addirittura assente.
    Ciò induce a ritenere che l'area temporale di «copertura farmacologica» debba essere di circa 12 ore.
    40 Naturalmente la soluzione ottimale richiederebbe di conoscere l'esatto bioritmo individuale della produzione di bile e delle variazioni di composizione nell'arco della giornata; nell'impossibilità di effettuare rilievi individuali tanto precisi, ci si deve da un lato rifare alle conoscenze fisiopatologiche di base 45 e dall'altro, verificare i gradienti di efficacia delle differenti soluzioni tecnico-farmaceutiche comparate fra di loro. I confronti in termini di biodisponibilità del principio attivo, pur importanti sul piano conoscitivo e di verifica di validità delle soluzioni tecniche, non sembrano tuttavia esaurienti sul piano pratico in 50 quanto non forniscono dati sulla concomitanza temporale fra massimo effetto e massima richiesta.
    Pertanto un primo scopo della presente invenzione è di ottimizzare l'efficacia terapeutica di preparati del tipo descritto a base di acidi biliari, rendendo estremamente semplice e schema-55 tica l'assunzione del medicamento con una unica assunzione giornaliera effettuata al momento di coricarsi.
CH1101179A 1978-12-15 1979-12-12 Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari. CH639850A5 (it)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT30933/78A IT1101649B (it) 1978-12-15 1978-12-15 Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH639850A5 true CH639850A5 (it) 1983-12-15

Family

ID=11232801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1101179A CH639850A5 (it) 1978-12-15 1979-12-12 Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4263272A (it)
JP (1) JPS5585517A (it)
CH (1) CH639850A5 (it)
DE (1) DE2950463A1 (it)
FR (1) FR2453649A1 (it)
GB (1) GB2036558B (it)
IT (1) IT1101649B (it)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3430366A1 (de) * 1983-08-19 1985-03-07 Kao Corp., Tokio/Tokyo Mittel zur aufloesung von gallensteinen
IT1213390B (it) * 1986-11-28 1989-12-20 Gipharmex Spa Composizioni farmaceutiche ad uso orale del tipo a cessione controllata nel tempo contenenti composti a struttura steroidea attivi nelle alterazioni del metabolismo del colesterolo.
IT1212141B (it) * 1987-06-03 1989-11-08 So Ri Far S R L Composizioni farmaceutiche per la prevenzione e terapia della calcolosi delle vie biliari e della dispepsia biliare.
DE3739401A1 (de) * 1987-11-20 1989-06-01 U Prof Dr Med Leuschner Pharmazeutische zubereitung zur cholelitholyse (aufloesung von gallensteinen)
AU4328189A (en) * 1988-09-20 1990-04-18 Fisons Plc Bile acids for treatment of viral infections
US4925676A (en) * 1989-02-02 1990-05-15 Warner-Lambert Company Extended release gemfibrozil composition
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
US4971804A (en) * 1989-02-02 1990-11-20 Warner-Lambert Company Water dispersible gemfibrozil compositions
US5079240A (en) * 1990-03-15 1992-01-07 The Regents Of The University Of California Synthetic conjugated bile acid and method of use thereof
IT1245890B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari.
IT1245889B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti sali di acidi biliari.
IT1245891B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali.
JPH0624991A (ja) * 1991-06-20 1994-02-01 Tokyo Tanabe Co Ltd ウルソデスオキシコール酸持続性製剤
IT1249686B (it) * 1991-07-22 1995-03-09 Boniscontro E Gazzone S R L Preparazioni farmaceutiche orali, a base di acidi biliari, a cessione protratta e controllata con le quali e' possibile adottare una sola somministrazione giornaliera
IT1257793B (it) * 1992-05-18 1996-02-13 Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato
GB9212511D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
US5262172A (en) * 1992-06-19 1993-11-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids
GR920100437A (el) * 1992-10-12 1994-06-30 Boniscontro E Gazzone S R L Φαρμακευτικά σκευάσματα βραδείας απελευ?έρωσης χορηγούμενα από του στόματος και περιέχοντα χολικά οξέα.
US5352682A (en) * 1993-03-08 1994-10-04 Digestive Care Inc. Compositions containing salts of bile acid-aminosalicylate conjugates
IT1265074B1 (it) * 1993-05-18 1996-10-30 Istituto Biochimico Italiano Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare
GB9311191D0 (en) * 1993-05-29 1993-07-14 Danbiosyst Uk Controlled release drug formulation
DE19718012C1 (de) * 1997-04-29 1998-10-08 Jenapharm Gmbh Verfahren zur Herstellung peroral anwendbarer fester Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE19906290A1 (de) * 1999-02-15 2000-08-17 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs
ES2592504T3 (es) * 2003-07-17 2016-11-30 Banner Life Sciences, LLC Preparaciones de liberación controlada
MX2009011260A (es) * 2007-04-19 2010-03-08 Disphar Int Bv Composicion de dosis elevada de acido ursodeoxicolico.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1074998A (fr) * 1953-02-23 1954-10-11 Smith Kline & French Internat Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des pilules pharmaceutiques enrobées
US2987445A (en) * 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
DE1617417A1 (de) * 1966-12-08 1971-03-25 Ciba Geigy Pharmazeutisches Praeparat
DE1804736A1 (de) * 1967-11-02 1969-06-26 Ciba Geigy Pharmazeutisches Praeparat
DE2028224A1 (de) * 1969-06-10 1970-12-17 Solco Basel AG, Basel (Schweiz)j Oral anwendbare Arzneimittelform
US3859437A (en) * 1972-06-02 1975-01-07 Intellectual Property Dev Corp Reducing cholesterol levels
BE792826A (fr) * 1971-12-16 1973-03-30 Intellectual Property Dev Corp Composition et procede pour abaisser les taux de cholesterol etde lipides chez les mammiferes
GB1443923A (en) * 1972-05-02 1976-07-28 Shepard M Sustained release compositions
US3839565A (en) * 1972-10-31 1974-10-01 Intellectual Property Dev Corp Chemical process
FR2377199A2 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Lipha Nouvelle composition medicamenteuse pour le traitement de la lithiase biliaire
FR2358144A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Lipha Nouvelle composition medicamenteuse pour le traitement de la lithiase biliaire

Also Published As

Publication number Publication date
IT7830933A0 (it) 1978-12-15
GB2036558B (en) 1983-09-01
GB2036558A (en) 1980-07-02
FR2453649A1 (fr) 1980-11-07
IT1101649B (it) 1985-10-07
FR2453649B1 (it) 1983-09-16
JPS5585517A (en) 1980-06-27
US4263272A (en) 1981-04-21
DE2950463A1 (de) 1980-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH639850A5 (it) Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari.
Dey et al. Orodispersible tablets: A new trend in drug delivery
CA2038245C (en) Pharmaceutically useful micropellets
US5527545A (en) Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
ES2344313T3 (es) Composiciones farmaceuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas.
JP2560019B2 (ja) 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法
BR112020012417A2 (pt) formulações embaladas de gama-hidroxibutirato de liberação modificada tendo estabilidade melhorada
JP2000515871A (ja) トラマドール複式ユニット製剤
UA77145C2 (en) Extended release dosage formulation
US3524910A (en) Sustained relief analgesic compositions
NO171827B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av en tilberedning for retardert utskillelse av teofyllin
US6254891B1 (en) Extended release acetaminophen
ITMI20001093A1 (it) Composizioni a rilascio controllato contenenti un principio attivo, preferibilmente melatonina, e processo di preparazione delle stesse.
JP4851064B2 (ja) 甲状腺ホルモン用医薬形態およびそれを得るための方法
US3383283A (en) Medicinal pellets coated with overlapping porous fatty acid leaflet layers
CN114748443A (zh) 一种盐酸美金刚缓释微丸及其制备方法
Woo et al. Liquid-filled hard capsule formulation of choline alfoscerate: preparation and in vitro/in vivo evaluation
AU687420B2 (en) Soft-shelled gelatin encapsulated particles
JPS63145232A (ja) コレステロール代謝変化治療用薬剤
Amitsingh et al. FORMULATION AND EVALUATION OF PULSATILE DRUG DELIVERY CAPSULE OF KETOROLAC TROMETAMOL
Patel et al. Developing a modified pulsincap system
THEOPHYLLINE Master of Pharmacy in Pharmaceutics
WO2020036316A1 (ko) 이부프로펜의 현탁액 조성물 및 투여 제형
JP2671257B2 (ja) 溶解遅延性ゼラチン製剤組成物
Senthilkumar Formulation Design, Development and Invitro Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of Sumatriptan Succinate

Legal Events

Date Code Title Description
PUE Assignment

Owner name: GIULIANI S.A.

SPCF Supplementary protection certificate filed

Free format text: UICM 41655/790619, 951013

SPCR Supplementary protection certificate rejected

Free format text: UICM 41655/790619, 951013

PL Patent ceased