DE1617838C - Arzneimittel auf Basis von Candicidin - Google Patents

Description

IO

Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel auf der Basis von Candicidin zur peroralen Behandlung der Prostatahypertrophie, das erfindungsgemäß Candicidin oder dessen N-Acetat in einer magensaftunlöslichen Hülle enthält. Bei dem Candicidin des Arzneimittels der Erfindung handelt es sich um ein zu den bekannten polyenen Makroliden gehörendes Präparat, so

Derartige Verbindungen wurden nach bisheriger Lehrmeinung als für die orale Verabreichung ungeeignet angesehen, da in dem sauren Medium des Magens eine Aufspaltung derartiger polyener Makrolide stattfindet und bei oraler Verabreichung nach bisherigef Meinung keine ausreichende Absorption stattfinden würde. In der Literatur wird beschrieben, daß derartige polyene Makrolide bei oraler Verabreichung zu intestinalen Nebenwirkungen führen. Aus diesem Grunde wurden bisher Präparate auf Basis von Candieidin nur in lokaler Anwendung für die Behandlung bestimmter Krankheiten, beispielsweise zur Behandlung von vaginaler Moniliasis oder auf dem Wege intravenöser Infusion verdünnter Lösungen verabreicht.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich das Präparat der Erfindung trotz seiner bekannten Toxizität und der bekannten Hydrolyseanfälligkeit im Magen oral verabreichen läßt, indem man es unversehrt in den Darmtrakt bringt.

Ferner eignet sich das Arzneimittel gemäß der Erfindung zur Veränderung des Lipoid- bzw. Fettstoffwechsels sowie zur Reduzierung und Kontrolle des Blutcholesterinspiegels.

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung wird geeigneterweise in Form einer enteralen Dosierungseinheit einer wirksamen Dosis des Candicidins oder dessen N-Acetats in einem enteralen, festen pharmazeutischen Träger verabreicht. Die wirksame Dosis wird in einer Menge von 1 mg bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht.

Insbesondere eignet sich das Arzneimittel der Erfindung zur peroralen Behandlung der Prostatahypertrophie bei Mensch und Tier.

Die polyenen Makrolide sind im allgemeinen in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Estern, Ketonen und Äthern, sehr schlecht löslich und in Wasser unlöslich. Die polyenen Makrolide besitzen in Mischungen aus lipophilen und hydrophilen Lösungsmitteln, beispielsweise wäßrigen Lösungen niederer Alkohole, eine verbesserte Löslichkeit und sind in wäßrigem Pyridin gut löslich. Eine gute Löslichkeit der polyenen Makrolidverbindungen wird in stark polaren Lösungsmitteln, wie,beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Formamid, Eisessig od. dgl., festgestellt.

Jede einzelne bekannte polyene Makrolidverbindung kann Substituenten besitzen, die mit dem Ring verbunden sind, beispielsweise glykosidisch gebundene Aminozucker, Aminoarylgruppen und deren N-Acylderivate sowie Carboxylgruppen, Methylgruppen, Carbonylgruppen, aliphatische Gruppen, hydroxyaliphatische Gruppen und Epoxygruppen. Die polyenen Makrolide sind in ihrer Mehrzahl amphotere Substanzen. Einige polyene Makrolide, wie beispielsweise Filipin, Lagosin und Fungichromin, sind neutral. Die Acylierung hat die Neutralisation der basischen Eigenschaften und eine verbesserte Löslichkeit der N-acylierten Derivate in verschiedenen Medien, wie beispielsweise organischen Lösungsmitteln, zur Folge und ermöglicht in einfacher Weise die Bildung wasserlöslicher Salze (vgl. die USA.-Patentschrift 3 244 590). In den nachstehend angegebenen Aufsätzen werden die Entdeckung, die Isolierung sowie die chemischen Eigenschaften der polyenen Makrolidverbindungen beschrieben:

1. V i η i η g, »The Polyene Antifungal Antibiotics«, Hindustan Antibiotics Bull., Bd. 3, S. 32 bis 54 (1960);

2. Waksman et al, »The Actinomycetes, Bd. Ill, Antibiotics of Actinomycetes« (Williams and WiI-kins, Baltimore, 1962);

3. Droughet, »Nouveaux Antibiotiques Antifongiques«, Symp. Int. Chimiotherapie, Naples, 1961, S. 21 bis 50 (1963);

4. W. O r ο s h η i k et al, »Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe«, Bd. XXI, S. 18 bis 79 (1963).

Das N-Acetat des Candicidins, das zur Behandlung prostatischer Hypertrophie und zur Veränderung des Lipoid- bzw. Fettstoffwechsels geeignet ist, wird gemäß der Erfindung im allgemeinen durch Umsetzung des entsprechenden Säureanhydrids mit der polyenen Makrolidsubstanz hergestellt. Hierbei ist die Carbonylgruppe der Essigsäure mit wenigstens einem Aminostickstoff der Makrolidverbindung verknüpft. Eine nähere Beschreibung der Herstellung der N-Acylderivate polyener Makrolidverbindungen befindet sich in der USA.-Patentschrift 3 244 590.

Die Dosierungseinheiten der polyenen Makrolidverbindungen für eine orale Verabreichung können in einer Vielfalt von festen Formen, wie beispielsweise Kapseln und Tabletten, hergestellt werden. Die Menge der wirksamen Dosis, welche in jeder Kapsel oder Tablette enthalten ist, ist relativ unwichtig, da die gesamte Dosierung durch Verabreichung von entweder einer oder einer Vielzahl von Kapseln öder Tabletten oder von beiden erreicht werden kann. Die verwendeten Kapseln können beispielsweise aus Gelatine, Zellulosederivaten od. dgl. bestehen. Der Wirkstoff kann mit anderen Materialien nach bekannten Methoden unter Verwendung fester Träger sowie bekannter Gleitmittel formuliert werden. Beispiele für feste Träger sind Stärke, Zucker und Bentonit.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.

Beispiel I

Harte Gelatinekapseln, die von der Robin Pharmacal Corporation (Größe 00) geliefert werden, werden mit ungefähr 0,83 g Lactose und ungefähr 100 mg Candicidin gefüllt, wobei die Lactose und der Wirk-

3 4

stoff vor der Füllung der Kapsel zusammen mittels gleichen Weise aufgebracht werden, mit der Ausnahme, eines Mörsers und Pistills so lange verrieben werden, daß jeder Überzug vor der Aufbringung des nächsten bis ein sehr feines gelbes amorphes Pulver anfällt. 3 Stunden lang an der Luft trocknen gelassen wird. Selbstverständlich kann jede gewünschte Anzahl an Jeder der acht Überzüge der enteralen Tabletten beKapseln durch Vermischen von Lactose und Wirkstoff 5 sitzt eine Dicke von ungefähr 0,025 mm (0,001 inch), in dem vorstehend angegebenen Gewichtsverhältnis ge- Selbstverständlich kann die Dicke des Überzugs durch füllt werden, so daß jede Kapsel 100 mg des Wirkstoffs Veränderung der Konzentration der pharmazeutischen enthält. Die Menge des Wirkstoffs kann gegebenenfalls Glasur in dem Alkoholmedium gesteuert werden,
durch Änderung des Gewichtsverhältnisses der ange- Die enteralen Tabletten werden nach dem In-vitrogebenen Materialien variiert werden. io Zerfallstest für enterale überzogene Tabletten, welcher

in U.S.P. XVII beschrieben ist, getestet; dabei stellt

Beispiel 2 ^s*^{cn neraus}> daß die Tabletten diesen Test bestehen.

Wenn auch die Zahl der Überzüge in dem vorstehend

125 g Kornstärke und 2112,5 g Lactose werden vor beschriebenen Beispiel acht beträgt, so sind doch viele

dem Vermischen 12 Stunden lang bei 60° C (140° F) 15 Faktoren zu beachten, durch welche eine Änderung der

getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Mate- Anzahl der Überzüge ermöglicht wird, wobei zu diesen

rialien jeweils mittels eines Siebes aus rostfreiem Stahl Faktoren die Größe und Form der Tabletten oder

mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (14 mesh) Kapseln, die Art des Überzugs, die Überzugskombi-

gesiebt. Die gesiebte Kornstärke und die Lactose wer- nation od. dgl. zu zählen sind,

den 30 Minuten lang gründlich vermischt, worauf 20 Andere bekannte Methoden und Materialien können

dieser Mischung eine Mischung aus 250 g Candicidin zur Herstellung geeigneter enteraler Überzüge ver-

und 12,5 g Magnesiumstearat zugegeben wird. Die wendet werden. Die Auswahl der Überzugssubstanz

Endmischung wird vermischt und anschließend mittels wird in hohem Ausmaß durch Erwägungen hinsichtlich

einer Tablettierungsmaschine zu 5000 im wesentlichen des pH-Wertes und der Enzyme sowie von dem

runden Tabletten, von denen jede 50 mg des Wirk- 25 Wunsch bestimmt, daß das enterale Präparat dann zer-

stoffs enthält und 500 mg wiegt, verpreßt. fällt oder sich dann auflöst, wenn es das Gebiet des

Zwölffingerdarms des Verdauungstraktes erreicht, so

Beispiel 3 daß also keine Auflösung im Magen erfolgt. Der Zerfall oder die Auflösung eines enteralen Überzugs im

Enterale Tabletten können wie folgt hergestellt wer- 30 Verdauungstrakt hängt gewöhnlich von verschiedenen den: 16 g pulverisierte Kornstärke (U.S.P.-Qualität) Faktoren ab, wobei die wichtigsten (1) die Anwesenwird 12 Stunden lang bei 50°C (120°F) getrocknet und heit saurer Gruppen in der enteralen Substanz, welche anschließend durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit zur Folge haben, daß diese bei den sauren pH-Werten einer lichten Maschenweite von 0,70 mm (25 mesh) in der Magengegend unlöslich ist, jedoch in dem Verpassiert. Die gesiebte Kornstärke wird dann mit 255 g 35 dauungstrakt infolge des höheren (jedoch nicht alkaliwasserfreier Lactose (direkter Tablettierungsgrad) ver- sehen) pH-Wertes des in dem Verdauungstrakt vormischt. Zu dieser Mischung werden 4 g Magnesium- handenen Mediums löslich ist, und (2) die Widerstearat zugegeben, worauf sich die Zugabe von 50 g Standsfähigkeit des Überzugs gegen einen Angriff Candicidin anschließt. Diese Materialien werden dann durch orale und gastrische Enzyme sind. Für die in einer kleinen Kugelmühle 30 Minuten lang ver- 40 Zwecke der Erfindung wird daher der Ausdruck mischt und anschließend mittels einer einfachen Stanz- »enteral« für jede Tablette oder Kapsel gebraucht, die maschine, die 1000 Tabletten produziert, von denen mit Candicidin oder dessen N-Acetat hergestellt worjede 50 mg Wirkstoff enthält, verpreßt. Jede Tablette den ist, wobei der Makrolidkern während des Durchwiegt ungefähr 325 mg. Die durchschnittliche Härte gangs durch den Magen des aufnehmenden Körpers beträgt 6, wie mittels eines Monsanto-Härtemessers 45 unangegriffen bleibt,
ermittelt wird. Beispiele für andere bekannte Substanzen, die für

Die Tabletten werden dann zum Überziehen in den enteralen Überzug verwendet werden können, einen Kessel gegeben, der mit 29 UpM rotiert, und sind: Zelluloseacetatphthalat mit einem harzartigen ungefähr 10 Minuten lang einem warmen Luftstrom Träger, Zelluloseacetatphthalat-Tolubalsam-Schellack, mit einer Temperatur von ungefähr 27°C (8O⁰F) aus- 50 Zelluloseacetatphthalat mit Fetten und Wachsen, gesetzt. Dann werden 30 cm³ einer pharmazeutischen Schellack-Rizinusöl, mit Ammoniak behandelter Schel-Glasurmasse aufgebracht, wobei diese Masse aus lack, Schellack-Stearinsäure-Tolubalsam, Stearinsäureraffiniertem Wachs und kolophoniumfreiem orange- Rizinusöl über Schellack-Kieselgel, Zelluloseacetatgefärbtem schuppenartigem Schellack besteht und phthalate mit oder ohne Weichmacher und stäubenden wasserfreier Alkohol als Medium verwendet wird. Um 55 Pulvern, saure Phthalate von Glukose, Fruktose zu verhindern, daß die Tabletten aneinander oder an od. dgl., temäre Copolymerisate aus Styrol, Methdem Kessel ankleben, wird Talkum (U. S. P.) auf die acrylsäure und Butyl-Halbestern von Maleinsäure, Tabletten aufgebracht; dieses Verfahren schließt sich Alkydharz-ungesättigte Fettsäuren-Schellack, PoIyan die Aufbringung der einzelnen Überzüge auf die vinylsäurephthalat od. dgl.

Tabletten an. Der Überzug wird ungefähr 1 Stunde 60 Verfahren zur Herstellung enteraler Zubereitungen, lang trocknen gelassen. Danach werden in ähnlicher wie sie vorstehend dargestellt wurden, sind beispielsweise drei weitere Überzüge aufgebracht, wobei jeder weise in den USA.-Patentschriften 2 196 768,2 433 244, Überzug aus 30 cm³ der pharmazeutischen Glasur be- 2 455 790, 2 540 979, 2 858 252 und 3 080 346 sowie in steht. Zwischen den Aufbringungen der Überzüge wird den britischen Patentschriften 760 403 und 820 495 eine Trocknungszeit von ungefähr 1 Stunde einge- 65 beschrieben.

schaltet. Nach dem Aufbringen von vier Überzügen Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbin-

werden die Tabletten über Nacht bei Zimmertempe- düngen bei der Behandlung von prostatischer Hyper-

ratur getrocknet, worauf vier weitere Überzüge in der trophie wurde an Hand von Tests mit großen Säuge-

tieren, d. h. Tieren, die wenigstens 1 kg wiegen, festgestellt. Beispielsweise wurden zum Beweis der Wirksamkeit der polyenen Makrolidverbindungen zur Herabsetzung der Größe der Vorsteherdrüse Tests an Hunden durchgeführt.

In einer Versuchsreihe wurden zehn Hunde zur Bestimmung der Wirkung von Candicidin eingesetzt; die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

Jeder Hund wurde durch Betasten auf das Vorhandensein einer starken prostatischen Hypertrophie untersucht. Mit Ausnahme von zwei Hunden waren alle Tiere wenigstens 10 Jahre alt.

Vor der oralen Verabreichung des Candicidins wurden die Hunde 1 Woche lang in einem Hundezwinger gehalten. Während der Akklimatisierungsperiode wurden die Hunde auf die Fütterung und die Lebensweise in einem Hundezwinger eingestellt. Während der Akklimatisierungsperiode wurde eine gründliche Untersuchung der Hunde einschließlich eines Elektrokardiogramms vorgenommen. Vier Hunde zeigten einen kardialen Zustand, der durch Elektrokardiogramm und anschließend bei der Autopsie festgestellt wurde; dieser Zustand ist für ältere Hunde nicht ungewöhnlich. Dieser kardiale Zustand beeinflußte nicht den Verlauf des Experiments, sondern zeigte vielmehr, daß sogar bei Vorhandensein eines derartigen Zustands das Candicidin ohne Gefahr verabreicht werden kann.

Nach der einwöchigen Akklimatisierungsperiode wurde unter Vollnarkose an jedem der Hunde eine chirurgische Laparotomie vorgenommen. Die Vorsteherdrüse wurde in drei Dimensionen vermessen, und zwar lateral, kranial-caudal und dorsal-ventral, wobei ihre Konsistenz durch Betasten bestimmt wurde. Es wurde eine visuelle Beobachtung der Blase, des Darms, des caudalen Pols der Niere und der Milz vorgenommen, außerdem wurden die Leber und die Niere durch

ίο Betasten untersucht. Mit Ausnahme von drei Hunden wurde an allen Tieren eine Stoßbiopsie der Prostata vorgenommen. Die aus dem linken Teil der Vorsteherdrüse entnommene Biopsie-Probe wurde zur histologischen und mikroskopischen Untersuchung in Formalin fixiert. An den genannten drei Hunden wurde zu Vergleichszwecken keine Biopsie vorgenommen. Auf diese Weise kann man bestimmen, ob das durch die Vornahme der Biopsie der Vorsteherdrüse verursachte Trauma einen Einfluß auf die Entzündung und Größe des prostatischen Gewebes ausübt. Zusätzlich wurden Blut- und Urinproben zur Untersuchung auf Candicidin sowie für eine Routineuntersuchung entnommen. Die Hunde wurden zur Erholung von der chirurgischen Laparotomie ausruhen gelassen, worauf jedem der Tiere nach einem genauen Plan auf oralem Wege Candicidin verabreicht wurde. In der folgenden Tabelle I ist schematisch die verabreichte Dosis aufgeführt. Der Wirkstoff wurde in einer harten Gelatinekapsel in dem Tierfutter verabreicht.

Tabelle

Hund Nr.	Vorgehen	Alter	Tägliche Dosie rung	Dosis	Gewicht des Tierkörpers	I Lateral	»rostatagrößc Kranial- Caudal	Dorsal- Ventral	Abnahme der Drüsengröße, gerechnet vom Anfangsvolumen
		(Jahre)	(mg)	(Tage)	(kg)	(mm)	(mm)	(mm)	(7o)
1	1. Laparotomie				24,0	45	35	40
	2. Laparotomie	10 bis 13	100x)	30	18,1	40	35	40	11,0
	Autopsie		200x)	20	18,6	42	45	31	7
2	1. Laparotomie				11,3	20	20	15
	2. Laparotomie	4	100x)	30	9,1	17	17	10	51,5
	Autopsie		oy)	20	9,1	17	19	14	24,5
3	1. Laparotomie				24,9	26	30	25
	2. Laparotomie	13	ioox)	30	20,0	26	30	22	12,0
	Autopsie		40Oy)	14	16,3	26	25	25	17,0
4	1. Laparotomie				32,7	50	50	40
	2. Laparotomie	10	100x)	30	•27,7	41	39	32	48,8
	Autopsie		60Oy)	14	22,7	35	35	27	77
5	1. Laparotomie	17			14,5	40	40	.- 30	47,0
	Autopsie		200x)	30	9,1	34	25	30
6	1. Laparotomie	10			17,7	37	30	28	8,5
	Autopsie		300x)	30	11,3	34	35	25
7.)	1. Laparotomie	8			15,0	37	26	25	21,0
	Autopsie		300x)	30	12,7	.. 27	26	27
8a)	1. Laparotomie	15+			13,6	60	50 bis 55	45	26,5
	Autopsie		300x)	5	—	55	45 bis 50	40
9a)	1. Laparotomie	11 bis 13			13,6	42	42	34	65,0
	Autopsie		300*)	30	9,1	30	28	25
10	1. Laparotomie	10 bis 11			15,4	35	28	28	67,2
	Autopsie		300x)	30	11,3	22	24	17

^x) Tägliche Dosierung, die nach der ersten Laparotomie verabreicht wurde.

^y) Tägliche Dosierung, die nach der zweiten Laparotomie verabreicht wurde.

^z) Das Prostatavolumen wird durch Multiplikation der drei angegebenen Dimensionen ungefähr bestimmt.

■) Es wurde keine Biopsie vorgenommen.

Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, wurde an vier der zehn Hunde eine zweite chirurgische Laparotomie durchgeführt, da diesen vier Hunden anschließend eine veränderte Candicidin-Dosis verabreicht wurde, um zu bestimmen, ob eine Steigerung der Wirkstoffdosis oder eine Unterbrechung der Dosierung die Prostatagröße weiter beeinflußt. Die restlichen sechs Hunde wurden nach Beendigung der Candicidinverabreichung getötet und einer Autopsie unterzogen. Die vier Hunde, an denen eine zweite Laparotomie durchgeführt worden war, wurden nach Beendigung der Candicidin-Verabreichung nach der in der vorstehenden Tabelle angegebenen Zeitspanne einer Autopsie unterzogen.

Zum Zeitpunkt der zweiten Laparotomie und der Autopsie wurde die Vorsteherdrüse gemessen, wobei Biopsie-Proben der Vorsteherdrüse eines jeden Hundes genommen wurden, mit Ausnahme der drei in der Tabelle angegebenen Hunde, von denen keine Biopsie-Proben entnommen wurden.

Zusätzlich wurden bei der Autopsie histologische Proben von den allgemeinen Organen entnommen, und zwar von der Prostata, der Blase, der Bauchspeicheldrüse, der Niere, der Nebenniere, der Leber, der Milz, dem Darm, dem Blinddarm, der Lunge, der Schilddrüse und dem Herz; diese Proben dienen zur weiteren mikroskopischen Untersuchung zur Bestimmung, ob irgendwelche toxischen Reaktionen aufgetreten sind. Alle entnommenen Gewebe werden mittels Formalin fixiert und für die mikroskopische Untersuchung präpariert. Die histologische Untersuchung der angegebenen Organe ergab keinerlei Wirkstofftoxizität.

Bei der Autopsie wurden Blut- und Urinproben zur Untersuchung entnommen. Die Untersuchungsmethode bestand im wesentlichen aus dem Verfahren, welches für die Untersuchung von Nystatin-Candicidin in »Assay Methods of Antibiotics«, 1955, eine Labormethode, Donald C. G r ο ν e und William D. Randall, S. 116 bis 119, Methode 2, beschrieben wird. Die auf mikrobiologischem Wege untersuchten Hundeserum- und Urinproben zeigten keine antifungale Aktivität. Die Tests ergeben, daß kein Candicidin in dem Blut und im Urin der Testtiere enthalten ist.

Wie aus der vorstehenden Tabelle hervorgeht, war das durch die Vornahme einer Biopsie der Vorsteherdrüse verursachte Trauma nicht die Ursache für die Reduktion der Größe des prostatischen Gewebes. Die Vermessungen der Vorsteherdrüse, welche vor der Verabreichung des Candicidins und bei den nach der Verabreichung des Wirkstoffs durchgeführten Laparotomien durchgeführt wurden, ergaben eine erhebliche Verminderung der Größe der Vorsteherdrüse und eine normale Konsistenz der Drüse, welche mit derjenigen eines bedeutend jüngeren Hundes übereinstimmt. Die mikroskopische Untersuchung der Biopsie-Proben der Vorsteherdrüse eines jeden Hundes, welche bei jedem der chirurgischen Eingriffe genommen wurden, bestätigten die erhebliche Größenverminderung.

Die histologische Untersuchung der Prostata-Biopsien der Hunde, welche vor der Verabreichung des Candicidins und bei den Laparotomien vorgenommen worden waren, ergab keinerlei Cytotoxizität in der Drüse. Die vergrößerte Prostatadrüse vor der Verabreichung des Wirkstoffs ist durch ein beträchtliches epitheliales Kapillargefäßbündel oder durch eine Warzenbildung gekennzeichnet; die Zellen sind groß, zylinderartig mit körnigem Protoplasma, wobei die Drüsen-Acini zusammengedrückt sind.Die erhebliche Herabsetzung der Größe der Vorsteherdrüse nach der Verabreichung des Candicidins ist von einer Größenabnahme der Zylinderzellen, die meistens quaderförmig sind, begleitet; außerdem werden die Körnigkeit und die Warzen herabgesetzt oder beseitigt.
Wie aus der obigen Tabelle hervorgeht, ist kein Körpergewichtsverlust festzustellen, der in quantitativer Beziehung zu der verabreichten Wirkstoffdosis steht, da die Hunde, denen 100 mg/Tag verabreicht worden waren, einen Körpergewichtsverlust aufwiesen,

ίο der nicht niedriger oder größer war als derjenige von Tieren, denen eine höhere Dosierung verabreicht worden war. Die Ergebnisse zeigen ferner, daß eine kurze Verabreichungszeit von 5 Tagen eine erhebliche Größenverminderung der Vorsteherdrüse zur Folge hat (vgl. den Hund Nr. 8, dem eine relativ hohe Dosierungsmenge verabreicht wurde, und zwar 300 mg täglich). Im Falle des Hundes Nr. 2 wurde die Candicidin-Verabreichung, wie aus der Tabelle hervorgeht, nach der zweiten Laparotomie unterbrochen, worauf sich nach weiteren 20 Tagen ohne Wirkstoffverabreichung herausstellte, daß die Größe der Vorsteherdrüse zunahm, wobei die Größenzunahme 50% des Volumens betrug, welche zu Beginn des Experiments ermittelt worden war. Allerdings war bei diesem Hund die Vor-Steherdrüse zu Beginn nicht in pathologischer Weise vergrößert.

Bei einigen Hunden trat nach der oralen Verabreichung des Candicidins Durchfall und Erbrechen auf; diese Wirkungen schienen jedoch dann überwunden, wenn den Hunden ein Zusatz, der aus dem Vitamin-B-Komplex und Lacto-Bakterien besteht, verfüttert wurde.

Ähnliche Tests wurden mit Hunden unter Verwendung von Nystatin (ein Tetraen) durchgeführt. Die Vermessungen der Vorsteherdrüse, welche vor der Verabreichung des Nystatins und bei den nach der Verabreichung des Wirkstoffs durchgeführten Laparotomien vorgenommen wurden, ergaben eine Größenverminderung der Vorsteherdrüse, wobei diese jedoch geringer war als bei den mit Candicidin behandelten Hunden.

Wie vorstehend erwähnt, sind die Präparate gemäß der Erfindung wirksam zur Veränderung des Fettstoffwechsels sowie zur Reduzierung und/oder Regelung von Triglyceriden, Cholesterin, Lipoproteinen usw. bei Säugetieren; es handelt sich um ein Mittel, das zur Behandlung solcher Zustände wertvoll ist, die — wie angenommen wird — mit dem Fettstoffwechsel zusammenhängen.

Die Wirksamkeit der Präparate bei der Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels wurde durch Versuche an großen Säugetieren gezeigt, z. B. solchen mit einem Gewicht von mindestens etwa 1 kg. Beispielsweise zeigen an Hunden mit Candicidin durchgeführte Versuche die Wirksamkeit der polyenen Makrolidverbindungen einschließlich Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels und Herabsetzung des Fettsäuregehalts des Blutes.
Die Grundarbeitsweise zur Bestimmung des Cholesterinspiegels ist das Verfahren von J. P. P e t e r s und D. D. van Slyke, beschrieben in »Quantitative Clinical Chem.«, Bd. II, S. 504 bis 508; der Fettsäuregehalt wurde ebenfalls gemäß der auf S. 478 dieser Literaturstelle beschriebenen Arbeitsweise bestimmt.

Es wurden durchschnittliche Kontroll-Serumfettgehalte vor der Verabreichung des Candicidins an die Hunde, die auf ein Diätfütterungssystem gesetzt wurden, festgestellt. Nach Erhalt der Werte für den durch-

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schnittlichen Kontroll-Serumfettgehalt wurden 20 mg je Kilogramm Körpergewicht zweimal täglich oral verabreicht, einmal morgens und die zweite Dosis etwa 6 bis 8 Stunden später, wobei jede Dosis 10 mg aktive Substanz enthielt. Nach 2wöchiger oraler Verabreichung wurden Blutproben auf Serumcholesterin- und Fettsäuregehalt untersucht. Alle Blutproben für die Untersuchung wurden vor einer Fütterung genommen, nachdem mindestens 12 Stunden lang kein Futter (außer Wasser) gegeben worden war. Die Verabreichung des Candicidins wurde fortgesetzt; Blutproben wurden jeweils am Ende jeder Verabreichungswoche auf Serumcholesterin- und Fettsäuregehalt untersucht.

Die Erfindung kann keineswegs auf Grund von irgendwelchen theoretischen Überlegungen vorausgesagt werden; anzunehmen ist jedoch, daß der mögliche Mechanismus, durch den die Präparate nach der Erfindung ihre Wirksamkeit entfalten, über die Bildung eines Komplexes mit Sterinen, z. B. Cholesterin, im Gedärm abläuft und so die Absorption des komplexgebundenen Sterins verhindert wird. Daher ist zur Veränderung des Fettstoffwechsels die Absorption der Präparate gemäß der Erfindung nicht erforderlich. Zu Beginn regt wahrscheinlich das Aufhören der Absorption der Sterine die Freigabe abgelagerter Substanzen aus den Geweben (Fettsäuren, Triglyceride, Sterine usw.) an; das kann in einigen Fällen zu anfänglichem Anwachsen der betreffenden Serumgehalte führen, worauf dann eine Herabsetzung folgt, nachdem das Gleichgewicht erreicht ist.

Es hat sich ferner herausgestellt, daß eine Spaltung oder andere Veränderung des Makrolidkerns, durch welche der Lactonring geöffnet wird, die Aktivität der Verbindungen zerstört; dies ist ebenfalls bei einer Veränderung des in dem Kern vorhandenen Chromophors durch totale Hydrierung der Fall.

Da keiner der in den polyenen Makrolidverbindungen gefundenen Substituenten, zu denen beispielsweise Aminozucker, aromatische Amine, Carboxylgruppen, Carbonylgruppen, Methylgruppen, aliphatische Gruppen, Epoxygruppen usw. zählen, in den erfindungsgemäßen Candicidinpräparaten vorkommt, ist anzunehmen, daß diese Substituenten mit Ausnahme der Hydroxylfunktion zur Herabsetzung der Größe der Vorsteherdrüse oder zur Veränderung des Fettstoffwechsels nicht wesentlich sind;'.vielijiehr ist der Makro-

lidring, der einen konjugierten ^: Chromophor-Anteil (lipophilen Anteil) und den flexiblen hydrophilen Anteil enthält, die aktive Struktur.

Um den höchsten Grad an Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Präparate pro gegebener Dosis an Wirkstoff zu erzielen, ist es erforderlich, eine enterale Tablette oder Kapsel zu verwenden. Wird eine spezielle bekannte polyene Makrolidverbindung in Form eines enteralen Feststoffes verwendet, dann bleibt die gesamte Verbindung, wenn sie den Verdauungstrakt

erreicht, so lange unversehrt, wie die enterale Überzugsmasse ihre Unversehrtheit im Magen beibehält. Demgegenüber kann eine Verabreichung der gleichen Dosis in einer festen pharmazeutischen Standard-Zubereitung eine Abspaltung eines etwa vorhandenen Aminozucker oder von anderen Gruppen, die in ähnlicher Weise gegenüber den Bedingungen im Magen empfindlich sind, zur Folge haben. Eine derartige Abspaltung kann ferner eine Veränderung des polyenen Makrolidkerns zur Folge haben, so daß die Wirksamkeit des Wirkstoffes herabgesetzt wird. Die wirksame Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von der Ernsthaftigkeit des jeweiligen Zustands, dem Stadium sowie den individuellen Eigenschaften des jeweils behandelten Säugetieres ab. Im allgemeinen werden die Präparate in einer Dosierung verabreicht, die von 1 mg bis 100 mg Wirkstoff pro Kilogramm pro Tag und vorzugsweise von 5 bis 40 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag schwankt.

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittel auf der Basis von Candicidin zur peroralen Behandlung der Prostatahypertrophie, dadurch gekennzeichnet, daß es Candicidin oder dessen N-Acetat in einer magensaftunlöslichen Hülle enthält.