KR20060012576A - 활성 성분의 전달을 위한 신규한 갈레누스 시스템, 제조방법 및 용도 - Google Patents

활성 성분의 전달을 위한 신규한 갈레누스 시스템, 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 맛 차폐, 특히 산성 매질에서 활성 성분 보호, 방출 특성 조절, 특정의 활성 성분의 독성 및 점막 자극의 차폐, 및 맛이 차폐되고, 안정하며 pH 의존성인 수성 제형의 제조를 위한 신규한 갈레누스 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 물, 표면활성제, 유화제, 용매가 없고 고도로 소수성인 지질 고체 입자 형태로 구체화되는 갈레누스 시스템에 관한 것으로서 적어도 한 유형의 소수성 왁스 및 적어도 한 유형의 중화되지 않은 지방산을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

활성 성분의 전달을 위한 신규한 갈레누스 시스템, 제조 방법 및 용도{NOVEL GALENICAL SYSTEM FOR ACTIVE TRANSPORT, METHOD FOR PREPARATION AND USE}
본 발명은 경구에 의한 흡수시 활성 성분, 특히 약물이 위를 통과하는 동안 분해되는 것을 방지할 수 있는 신규한 갈레누스 시스템에 관한 것이다.
본 발명 갈레누스 시스템은 이 외에도 갈레누스 시스템에 포함될 수 있는 활성 성분의 맛을 차폐(masking)하고 상기 활성 성분을 안정화하며 상기 활성 성분의 방출 특성을 조절하고, 특정 주요 활성 성분의 독성 및 점막 자극 효과를 차폐할 수 있다.
가장 간단하고 가장 실용적인 치료적 투여 방법은 여전히 경구 투여이다. 프랑스에서, 경구 투여는 약물 복용의 75%를 차지한다 (Pharmacie galenique, A. Le Hir - Masson 출판). 경구용 갈레누스 제형은 액상형 및 무수형의 두 형태로 존재할 수 있다. 이들은 복용시 의료 행위를 요하지 않는다는 큰 이점이 있다.
위의 pH는 2∼6이다. 위액이 산성이기 때문에 복용한 조성물 중에 포함된 활성 성분은 장에 도달하여 이론적으로 장 점막을 통해서 흡수되어 순환되기 전에 분해될 수 있다. 이렇게 위를 통과한다는 불리한 해로운 효과는 소정 효과를 위해 가장 효과적인 형태로 활성 성분을 유기체에 흡수시킨다는 소정 목적에 반할 수 있 다. 이러한 단점은 약학 조성물과 관계가 있으므로 더욱 심각하다.
따라서, 활성 성분이 위를 통과하는 동안 분해되지 않고 위를 통과할 수 있도록 하는, 경구 복용한 활성 성분에 대한 부형제가 필요하다. 이것이 본 발명의 목적 중 하나이다.
경구용 갈레누스 제형, 특히 약용 갈레누스 제형과 관련된 또다른 문제들도 알려져 있다. 갈레누스 제형의 빈번한 문제는 준수(observance)의 문제이다.
준수는 치료적 처치의 직접적인 효과와 관계되는 중요한 요소이다. 약물의 올바른 사용이라고도 하는 준수는 처방 지시, 즉 치료 기간, 복용 시간 및 회수에 맞게 약물 치료를 따르는 행위로서 정의된다. 불충분한 빈도 또는 투여량으로 복용된 약물은 비활성이거나 효능이 거의 없을 위험이 있다. 일시적 질병의 경우, 불량한 치료 준수는 회복을 지연시키고 재발을 초래하며 때때로 심각한 합병증을 유발시킬 뿐이다. 만성 질환의 경우, 불량한 준수는 비가역적인 손상을 유발할 수 있다.
경구 투여시 관찰되는 주요한 난점은 제형에 따라 달라진다.
무수형, 정제형, 겔형, 캡슐형의 경우, 연하(嚥下) 및 맛이 문제가 된다. 고량자, 어린이, 일부 정신적으로 문제가 있는 사람과 같은 일부 사람은 액상 제형으로 전향하여야 한다.
액상 제형의 경우, 복용은 용이하지만, 이러한 제형은 다수의 주 활성 성분이 수성 상에서 불안정하다는 것과 맛의 차폐라는 해결되지 않은 문제에 항상 부딪친다.
맛을 효과적으로 차폐할 수 있는 갈레누스 시스템을 제안하는 것도 본 발명의 목적 중 하나이다.
제형과 무관하게, 특정 활성 성분, 특히 소염제와 같은 약물의 복용시 맞닥뜨리게 되는 자극, 점막의 독성 및 위 독성의 문제도 있다.
특히, 소화 동안 활성 성분이 위에서 방출되지 않도록 활성 성분을 지연 방출시킬 수 있는 갈레누스 시스템을 제안하는 것도 본 발명 목적 중 하나이다. 이러한 특성은 산성 매질 중에서 안정한, 즉 산성 pH에서 견디는 갈레누스 시스템을 얻는 것으로 달성된다.
PCT/US99/27981호 2 페이지 4에서와 같이 나쁜 맛을 최소화하기 위하여 사용되는 방법은 감미료의 첨가, 방향제의 첨가, 비등 조제 및 래핑(wrapping) 기술 등 다양하다. 래핑 기술은 맛을 차폐하고자 하는 반면 다른 방법은 조제약의 성질을 증대시키고자 한다. 이러한 래핑 기술은 또한, 위 속에서 위 독성 활성 성분의 방출을 방해할 수 있다.
래핑 기술은 주 활성 성분 주위에 중합체 또는 혼합물의 분리 화합물 층을 배치하여 외부 매질로부터 상기 활성 성분을 격리하는 것으로 이루어진다. 이러한 외부 층의 구성에 다수의 중합성 화합물, 천연 화합물 또는 합성 화합물이 사용되어 왔다. 주로 셀룰로즈 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 에틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이러한 기술은 방출 속도 조절 및 위보호에 있어 주목할만한 결과를 보이지만, 맛의 차폐는 만족스럽지 못하고 수중 제제는 경시적으로 불안정하여 현탁액 및 시럽과 같은 수성 제제와 상용되지 못한다는 것은 당업자에게 공지된 사실이다.
제FR 2795962호 및 제WO 98/47493호에 개시된 바와 같은, ROHM사가 내놓은 메타크릴레이트, 암모니오-메타크릴레이트 중합체 또는 폴리아크릴레이트 유도체와 같은 또다른 중합체가 사용된 바 있다. 아미돈 및 특히 폴리카르보필 및 제WO 02/092106호에 개시된 바와 같은 카르보폴(Carbopol)로 많은 연구가 이루어져 왔다.
이러한 래핑 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 한편으로는, 특허 제WO 00/30617호 및 제WO 02/092106호에 개시된 바와 같이 유동상 또는 터빈에서 래핑 용액을 분무하는 것을 기초로 하는 물리적 래핑 방법, 및 다른 한편으로는, 미국 특허 제3341416호에 개시된 바와 같은 상 분리 또는 코아세르베이션을 기초로 하는 물리화학적 래핑을 언급할 수 있다. 이들 모든 기술은, 프로그라팜(Prographarm)사의 제EP1194125호에 개시된 바와 같이, 순수한 주 활성 성분 또는 주 활성 성분과 다른 지지 물질의 과립형 혼합물로 구성된 중심 입자를 피복하는 하나 또는 복수의 외부 중합체 층의 배치를 유도한다.
우리는 초기 분자의 흡수 특성을 보존하면서 맛을 완전히 차폐하는 것은 불가능했음을 살펴보았다.
소화관에서 직접 방출시키는 것은, 위 또는 구강의 7을 초과하는 pH에서 매우 민감한 pH 의존성 중합체를 사용하여(이것은 최종 제제에 산성을 부여하는 것을 의미) 컨디셔닝된다.
이러한 래핑 기술은
- 위 보호가 완전하지 않은 점
- 맛의 차폐가 완전하지 않고 쓴맛이 강한 화합물의 경우 맛이 매우 불쾌하다는 점
- 방출 카이네틱스가 변화되는 점
- 래핑 입자의 크기가 수백 마이크론이어서 흡수시 감지될 수 있고, 이 경우, 입자가 파열되면서 나쁜 맛을 초래할 수 있다는 점
- 래핑 공정은 복잡하고 다수의 단계를 포함하며 비용이 많이 든다는 점
과 같은 몇가지 단점이 있다.
이 기술은 장시간 안정한 시럽의 제조에 적합하지 않다.
따라서, 이 기술은 아직도 완전히 만족스러운 기술은 아니다.
놀랍게도 그리고 예상외로, 본 발명가들은, 주 활성 성분을 함유할 수 있으며 제WO 99/65448호 특허에 개시된 방법에 따라 제조한 고체 지질 입자 조성물에 중화되지 않은 지방산을 첨가하는 것으로, 위에서 안정하고 소화관에서만 방출되어 위를 보호할 수 있고 활성 성분의 방출 특성을 변화시키지 않고도 맛을 완전히 차폐할 수 있는 소수성 입자를 얻을 수 있음을 입증하였다.
따라서, 본 발명은
- 위 보호
- 맛의 차폐
- 특히, 산성 매질에서 주 활성 성분의 보호
- 방출 특성의 조절 가능성
- 특정 주 활성 성분의 독성 및 점막 자극 효과의 차폐
- 맛이 차폐되고 안정하며 pH와 무관한 수성 제형의 제조
가 가능한 신규한 갈레누스 시스템을 제안한다.
본 발명에 의한 갈레누스 시스템은, 수중 불용성인 소수성 화합물의 혼합물로 구성되며, 상온에서 고체 형태이고, 포함할 수 있는 활성 성분의 산화 또는 가수분해 반응의 발단이 될 수 있는 물, 잔류 용매 및 표면 활성 화합물이 완전히 제거된 것을 특징으로 한다. 이 갈레누스 시스템은 친수성, 소수성 또는 무기 천연 화합물을 혼입시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은, 적어도 하나의 소수성 왁스 및 적어도 하나의 중화되지 않은 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하고, 물, 표면활성제, 유화제, 용매를 전혀 함유하지 않는 고도의 소수성 고체 지질 입자형 갈레누스 시스템을 목적으로 한다.
이하에서, "갈레누스 시스템", "지질 입자", 또한 "소적" 또는 "지질 소적"은 동일한 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 특정 형태에서, 갈레누스 시스템은 또한 탈크를 함유하지 않는다.
본 발명의 또다른 특정 형태에서, 지질 입자는 45℃ 이하, 바람직하게는 37.5℃ 이하의 온도에서 고체이다.
본 발명의 또다른 특정 형태에서, 지질 입자는 구형이다.
본 발명에서 소수성 왁스란, 갈레누스 시스템이 하나 또는 복수의 식물성, 동물성 또는 광물성 왁스, 또는 하나 또는 복수의 왁스와 양쪽 친매성이 아닌 적어도 하나의 오일의 혼합물로 구성될 수 있음을 의미한다.
이 밖에도, 갈레누스 시스템은 지속성과 같은 물리화학적 성질 및 융점을 조절할 수 있는 소수성 화합물을 적어도 하나 포함할 수 있다. 소수성 화합물의 예로서 밀랍 또는 종려유 등을 언급할 수 있다.
독성, 생체적합성, 비면역원성 및 생분해성 면에서 경구 흡수 또는 다른 모든 투여 방식과 양립할 수 있는 적절한 조성물을 선택하는 것이 좋다. 이 경우, 형성되는 입자들이 혼입 특성, 맛 차폐 및 활성 성분의 안정성을 보존하도록, 식품의약청이 작성한 GRAS 리스트에 정의된 것과 같은 기존의 경구 투여에 사용되는 성분 중에서 성분을 선택한다.
이와 같이, 본 발명에서 왁스는 본 발명의 요구와 양립할 수 있는 공지된 모든 왁스 중에서 선택할 수 있다. 왁스는 특히
- 트리글리세리드 및 그 유도체
- 종려유
- 카나우바 왁스
- 칸델리라 왁스
- 에스파토 왁스 (la cire d'Alfa)
- 카카오 버터
- 지랍(ozocerite)
- 올리브 왁스, 쌀겨(쌀) 왁스, 수소화된 호호바 왁스 또는 플라워 앱솔루트 왁스
- 밀랍 및 변성 밀랍
중에서 선택할 수 있다.
본 발명의 한 특정 형태에서, 왁스는 왁스 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따르면, 융점이 15∼75℃, 바람직하게는 30∼45℃일 수 있는 왁스 또는 왁스 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 왁스의 양은 0.5∼99%, 바람직하게는 1∼50%일 수 있다.
본 발명에 따르면, 중화되지 않은 지방산은 본 발명의 요구와 양립할 수 있는 모든 중화되지 않은 지방산일 수 있다. 중화되지 않은 지방산은 예컨대 미리스틴산, 라우르산, 팔미트산 또는 올레인산과 같이 4∼18 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 지방산 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또다른 특정 형태에서, 중화되지 않은 지방산은 중화되지 않은 지방산의 혼합물로 구성될 수 있다.
본 발명에 따르면, 중화되지 않은 지방산은 0.5∼75 중량%, 바람직하게는 1∼30 중량%의 지방산 비율로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 갈레누스 시스템은 유상 첨가제, 페이스트 첨가제 또는 고형 첨가제, 지용성 또는 수용성 활성 성분들을 추가로 함유할 수 있다.
고분자량 지방 알콜, 바람직하게는 탄소 원자수 12∼30의 선형 포화 지방산, 고분자량 알콜과 산의 에스테르, 특히 탄소 원자수 14∼32의 선형 포화 알콜과 탄소 원자수 4∼20의 선형 포화 산의 에스테르와 같은 또다른 화합물을 사용할 수 있다. 모든 경우, 얻어지는 혼합물은 15∼75℃의 최종 융점, 표면 활성 화합물의 부재, 소수성 및 물에 의한 비습성을 특징으로 한다. 상기 언급한 왁스 외에, 본 발명 조성물은
- 점도가 5∼9,000 cSt인 소수성 실리콘 오일, 시클로메티콘,
- 친지성(친유성) 유기플루오르화 오일,
- 퍼히드로스쿠알렌
중에서 선택되는 오일 또는 혼합물을 함유할 수 있다.
올레인 알콜, 라올린, 해바라기유, 종려유, 올리브유, 지방산 및 지방 알콜과 같은 또다른 유상 성분을 사용할 수 있으나, 얻어지는 유상 혼합물은 소수성이고, 수혼화성이 아닐 것, 융점이 15∼75℃, 바람직하게는 30∼45℃인 것을 특징으로 하여야 한다.
또한, 농도를 조절하기 위하여 점토 또는 이의 유상 분산액 조성물에 페닐화 실리콘 고무, 아미돈, 지방체 구조를 도입할 수 있다.
갈레누스 시스템의 소수성 매트릭스에 밀도 및 가소성을 조절할 수 있는 무기 충전물과 같은 소정 수의 성분을 첨가할 수 있다. 무기 화합물 중에서, 탈크, 카올린을 선택하는 것이 유리할 것이다.
본 발명에 따른 지질 입자의 크기는 0.5∼1,500 마이크론, 바람직하게는 10∼250 마이크론일 수 있다.
본 발명에 따른 지질 입자는, 이들이 함유할 수 있는 활성 성분을 지연 방출시킬 수 있고, 산성 pH, 특히 산성 수성 제제에서 매우 안정하여 예컨대 위액과 같은 산성 pH 매질과 접촉할 때 활성 성분을 보호할 수 있으며, 맛을 완전히 차폐하는 이점을 가진다.
본 발명은 또한 활성 성분을 추가로 포함하는 본 발명 갈레누스 시스템을 목적으로 한다,
본 명세서에서, 활성 성분은 화장품학, 약학, 생명공학, 수의학 분야 또는 영양학에서 사용할 수 있는 임의의 물질을 지칭하기 위하여 사용된다. 특히 본 발명에서, 활성 성분은 질병의 진단, 완화, 감소, 치료 또는 예방을 위해 인간 또는 또다른 동물에 투여하는 것이 유리할 수 있는 치료 활성 성분일 수 있다.
본 발명에서, 활성 성분은 모든 친수성, 소수성 또는 무기 천연 화합물일 수 있다.
본 발명에서, 활성 성분은 갈레누스 시스템에 용해 또는 분산될 수 있다.
주지하는 바와 같이 본 발명에서 활성 성분은 활성 성분의 혼합물일 수 있다.
활성 성분은 정유, 방향제, 안료, 충전제, 착색제, 효소 및 조효소 및 또다른 활성 성분 중에서 선택될 수 있다.
본 발명 갈레누스 시스템에 혼입할 수 있는 활성 성분 중에서, 비타민 또는 프로비타민 A, B, C, D, E, PP 및 이들의 에스테르, 카로테노이드, 항라디칼 물질, 히드록시산, 방부제, 착색 및 염증에 작용하는 분자, 생물학적 추출물을 언급할 수 있다.
활성 성분은 또한 보존제, 산화방지제, 착색제 및 안료, 세포 및 세포 기관, 또는 병태, 특히 피부 또는 점막 병태를 치료하기 위한 약학적 성분 중에서 선택된다.
본 발명 갈레누스 시스템에 혼입시킬 수 있는 치료 활성 성분의 예로서는, 항생제, 항진균제, 항기생충제, 항말라리아제, 흡착제, 호르몬 및 유도체, 니코틴, 항히스타민제, 소염 스테로이드 및 비스테로이드제, 항알레르기 제제, 진통제, 국소 마취제, 항바이러스제, 항체 및 면역계에 작용하는 분자, 세포 발육 제제 및 항암제, 진통제, 고지혈증제(hypolipemiant), 혈관확장제, 혈관수축제, 앤지오텐신 전환 효소 억제제 및 포스포디에스테라제, 질화 유도체 및 항앙고라제, 베타-차단제, 칼슘 억제제, 항이뇨제 및 이뇨제, 기관지 확장제, 아편제 및 그 유도체, 바르비투르제, 벤조디아제핀, 중추 신경계에 작용하는 분자, 핵산, 펩티드, 안트라센 화합물, 파라핀 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 무기염, 항경련제, 위의 항분비제, 위세포보호제 및 폴리비닐피롤리돈, 아미돈을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. Y
본 발명에서, 활성 성분을 추가로 포함하는 지질 입자는, 주 활성 성분의 혼입 후, 15∼75℃, 바람직하게는 30∼45℃의 용융 온도를 가진다.
입자의 활성 성분 충전 용량은 입자의 중량을 기준으로 하여 0.02∼75%, 바람직하게는 5∼50%이다.
갈레누스 시스템에 활성 성분을 혼입할 때, 입자가 사용 온도에서 고체이고 크기가 0.5∼1,500 마이크론, 바람직하게는 0.5∼100 마이크론이어서 방출 특성의 변화 없이 맛을 완전히 차폐하며 pH가 높은 수성 제제에서 매우 안정할 수 있는 적절한 지질 조성물을 선택하는 것이 좋다는 것은 당업자에 공지이다. 또한, 활성 성분을 더 포함하는 상기 갈레누스 시스템의 제조 방법은 실시할 수 있어야 한다.
본 발명에서, 활성 성분을 추가로 포함하는 상기 갈레누스 시스템은 특허 제WO 99/65448호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 입자들은 온건히 가열하면서 혼합하여 얻는다. 더 정확하게, 이들 조성물은, 왁스의 용융 온도 미만의 용융 온도를 특징으로 하는 혼합물이 얻어질 때까지 왁스의 용융 온도에서 왁스와 오일을 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법으로 얻는다. 왁스와 오일의 초기 비율은 최종 혼합물의 용융 온도가 열에 가장 민감한 혼입 화합물의 분해 온도 미만이 되도록 조절될 수 있다. 최종 혼합물은 사용 온도에서 고체이어야 하고 바람직한 성형에서 37.5℃의 융점을 가져야 한다. 이후, 혼합물을 융점보다 2℃ 또는 3℃ 더 높은 온도에서 교반한 후 냉각시켜 약학 활성 성분을 포함시킬 수 있다. 이렇게 하여 혼합물을 성형하여 소수성 구형 입자를 얻는다.
고온 용융 기술에 비하여, 본 발명 방법은 조성물에 양쪽 친매성 제품도 유화제도 개입시키지 않으면서 냉각에 의한 고화 단계에서 안정한 분산액을 얻을 수 있다.
본 발명 방법의 특정 구체예에 따르면, 지질 입자 표면의 활성 성분을 전부 제거할 필요가 있을 경우, 상기 생성된 입자들을 에탄올을 포함하는 세척 혼합물로 세척하는 단계를 포함한다. 이 경우, 에탄올은 불쾌한 맛을 낼 수 있는, 지질 입자의 표면에 존재할 수 있는 임의의 잔여 활성 성분을 완전히 세척할 수 있으므로, 세척 혼합물 중 에탄올의 존재는 본 방법에 중요하다.
본 발명 방법의 이러한 특정한 실시에 따르면, 활성 성분과 갈레누스 시스템의 여러 성분들(특히 중화되지 않은 지방산 및 왁스)의 혼합은 공정의 제1 단계에서 실시된다. 이러한 혼합은 최고 융점을 나타내는 화합물의 융점보다 2℃ 또는 3℃ 높은 온도로 가열하여 실시한다. 모든 성분의 분산에 적합한 교반 방식을 적용할 필요가 있는 것은 당업자에 공지이다.
이후, 제2 단계에서, 분산액을 응고시키기에 충분히 높은 0.1∼30 g/l, 바람직하게는 0.2∼20 g/l 농도의 겔화 레오유동성(rheofluidity) 및 비표면활성 제제로, 제1 단계에서 얻은 혼합물을 이것과 불혼화성이면서 미리 이것과 동일한 온도로 조치한 겔에 분산시킴으로써 활성 성분을 포함하는 지질 소적을 형성한다.
예컨대 반응기 저부에 위치된 오리피스에 의하여 겔 내부에 조성물을 주입하는 것이 바람직할 수 있다. 주입 내내 유지되어야 하는 교반에서, 조성물을 분산시키기 위하여 마련된 앵커가 장착된 봉 및 소정 크기의 분산액 소적을 형성하기 위하여 마련된 쓰리 블레이드 프로펠러가 장착된 제2 축상 봉을 구비하는 것이 특징이다. 이 단계는 매우 신속하므로 조성물을 주입할 때마다 소적이 얻어진다. 소적은 겔로 응고되므로 주입 종결 후 교반을 유지할 필요는 없다.
공정의 제3 단계에서는, 주입이 끝나자마자, 혼합물의 고화 온도 이하로 소적을 즉시 재냉각시킨 다음 세척한다.
세척 단계는 불쾌한 맛을 낼 수 있는 입자 표면의 잔류물을 제거할 수 있으므로 매우 중요하다.
이렇게, 본 발명 방법의 실시 형태와 무관하게, 입자 세척은 물 및 0∼25%의 에탄올로 구성되는 세척 혼합물을 사용하여 실시할 수 있다.
끝으로, 제4 단계에서는, 세척한 입자를 체로 걸러 회수한 다음 건조시킨다. 얻어지는 입자는 크기의 균질성이 크므로 입자의 예비 처리 없이 공업적으로 취급할 수 있다.
정적 혼합기 또는 초음파 분해와 같은 또다른 분산 방식을 사용할 수 있음도 당업자에 공지이다.
따라서, 본 발명 방법은 신속하며 장시간의 세심한 교반 단계를 필요로 하지 않는다. 조성물의 상이한 성분들을 혼합하는 제1 단계부터 갈레누스 시스템에 활성 성분을 혼입시킬 수 있다.
본 발명에 따른 분산 매질로서 사용되는 겔 제제에 적당한 레오유동성 비표면활성 겔화 제제 중에서, 카르복시비닐 중합체, 예컨대 계면활성제 또는 소수성 기로 개질되지 않은 폴리아크릴 중합체, 캐러게난, 증점제 및 다당 겔화제, 예컨대 크산탄, 카로브 및 구아르 고무, 알기네이트, 셀룰로오즈 유도체, 펙틴, 한천 또는 이들의 혼합물을 언급할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 지질 입자를 모든 조성물, 특히 모든 화장품 조성물, 약학 조성물, 수의학적 조성물 또는 식품 조성물에 혼입할 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성 성분을 함유하는 적어도 하나의 지질 입자를 포함하는 조성물을 목적으로 한다.
본 발명 조성물은 외관 또는 레올로지를 개선시키기 위한 모든 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 입자의 유동성을 개선시키는 윤활제, 예컨대 탈크, 아미돈, 실리카 분말, 대전방지제를 입자의 무수 분말에 첨가할 수 있다. 주지하는 바와 같이, 본 발명 조성물은 모든 적당한 갈레누스 제제의 제형을 취할 수 있다. 유리한 실제 성형에서, 본 발명 입자는 수성 현탁액, 시럽 및 봉지(sachet) 내부에 사용된다. 끝으로, 입자는 캡슐, 겔, 과립, 경구용 분말, 분산성 분말, 정제, 구강내 분산성(oro-dispersible) 및 수분산성 정제형의 전통적인 갈레누스 제제 내부에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상에서, 조성물은 주입 가능한 경로에 의한 투여에, 특히 지연 방출형 제제에 사용될 수 있다. 이 경우, 본 발명 지질 입자는 바람직하게는 0.5∼5 ㎛의 크기로 제조된다. 투여 방식에 적합한 크기 분포를 얻기 위하여 체로 거르는 것이 바람직하다. 밀랍질 조성물은 주입 가능한 경로의 필요에 따라 적합하도록 선택된다. 이러한 갈레누스 제형은, 용매 및 표면 활성 화합물의 사용과 관련된, 유액 중합 방법으로 얻어지는 중합체 입자에 의해 관찰되는 독성 문제를 해결할 수 있다.
본 발명 입자로는 밀랍질 매트릭스 1 g당 0.10∼2 g의 주 활성 성분의 충전율을 얻을 수 있다. 캡슐화 기술로는 이러한 비율에 도달할 수 없다는 것은 당업자에 공지이다. 끝으로 입자가 분해되어도 폴리아크릴로글리콜 중합체를 주성분으로 하는 주입 가능한 입자에서 관찰할 수 있는 바와 같은 염증 반응을 초래하지 않는다.
이어지는 실시예는 비제한적인 것이며 단지 본 발명을 예시하는 역할을 한다. 이어지는 실시예 중 몇몇에 대해서는, 각 10 개의 샘플에 대하여 맛 차폐 테스트를 실시하였다. 결과는 하기 기준에 따라 나타내었다:
- 1: 주 활성 성분의 맛이 검출되지 않음
- 2: 주 활성 성분의 맛이 다소 감지됨
- 3: 주 활성 성분의 맛이 검출됨
- 4: 주 활성 성분의 맛이 아직 허용가능한 정도임
- 5: 주 활성 성분의 맛이 허용할 수 없을 정도임.
실시예 1: 에리트로마이신을 함유하는 입자
본 실시예는 에리트로마이신을 함유하는 입자 120 g의 제조에 관한 것이다.
조성:
- 종려유 80 g
- 올레인산 5 g
- 스테아린산 4 g
- 트리라우린 1 g
- 에리트로마이신 30 g
120 g의 무수 입자는 30 g의 에리트로마이신을 함유한다.
조작 방식:
온도 조절 용기에서, 최고 융점의 화합물을 그 용융 온도보다 2℃ 높게 한 다음 융점이 더 높거나 더 낮은 상이한 화합물들을 점차로 첨가하였다. 혼합 온도를 점진적으로 낮추어 얻어지는 신규한 혼합물의 용융 온도보다 2℃ 또는 3℃ 높은 온도에서 유지하였다. 마지막으로 에리트로마이신을 첨가하였다. 분당 200회 회전하는 속도로 앵커형 모빌이 장착된 교반 시스템을 이용하여 지질 상에 성분들을 분산시켰다. 혼합물이 균질할 경우, 이것은 쓰리 블레이드를 구비하는 교반 시스템이 장착된 반응기에 포함되고 소다로 pH 6.5로 중화되고 미리 지질 혼합물과 동일한 온도로 한, 0.2%의 카르보폴 Ultrez 10을 포함하는 600 ml의 수성 젤에 첨가하였다. 조성물의 첨가 동안, 쓰리 블레이드의 교반 속도는 분당 110회 회전이었다. 조성물의 첨가를 종료한 후 30초 동안 교반을 유지한 다음 중단하였다. 분산액을 15℃로 재냉각하였다. 입자를 회수하여 증류수에서 세척한 다음 15% 에탄올과 증류수의 혼합물로 세척하고 회수하여 건조시켰다. 이렇게 얻어지는 입자의 평균 크기는 62 마이크론이었다. 이들 입자의 표면에서 활성 성분을 완전히 제거하였다.
이들 입자 상에서, 추출 후, HPLC에 의하여 에리트로마이신을 조제하였다. 100 g의 매트릭스에 대하여 29.3 g의 에리트로마이신을 얻었다. 에리트로마이신을 함유하는 조성물이 강렬한 맛을 갖는다는 것은 널리 공지되어 있다. 얻어진 입자에 대하여 실시한 맛 차폐 테스트에서는 주 활성 성분의 맛이 전혀 검출되지 않았다.
실시예 2: 에리트로마이신으로 충전된 입자를 함유하는 시럽의 제조
쿠퍼(Cooper)사가 시럽 심플(Sirop Simple)이란 이름으로 보급하는 제약학적 사카로스 시럽의 조성은 하기와 같다:
- 사카로스 86.50 g
- 파라히드록시벤조에이트 메틸 나트륨 0.15 g
- 파라히드록시벤조에이트 프로필 나트륨 0.03 g
- 정화수 필요에 따라 100 ml
상온에서 250 ml의 시럽에 실시예 1에서 얻은 에리트로마이신으로 충전한 입자 20 g(이것은 에리트로마이신 5.86 g에 해당함)을 혼입하였다. 시럽에 대하여 실시한 맛 테스트에서는 주 활성 성분의 맛이 전혀 검출되지 않았다.
실시예 3: 에리트로마이신으로 충전된 입자를 함유하는 경구 투여용 수분산성 분말의 제조
분말 혼합기에 다음을 넣는다:
- 실시예 1에 따른 입자 100 g
- 방향제 7 g
- 아스파르탐 3 g
- 크산탄 고무 1 g
혼합 후, 분말을 500 mg의 에리트로마이신을 함유하는 2.24 g의 단위 주머니에 분말을 분배하였다. 50 ml의 물로 복원하여 항생제의 수분산액을 복구할 수 있었다. 이 분산액에 대하여 실시한 맛 테스트에서는 주 활성 성분의 맛이 전혀 검출되지 않았다.
실시예 4: 파라세타몰을 함유하는 입자
본 실시예는 파라세타몰의 위 독성을 경감시킬 수 있는 입자 100 g의 제조에 관한 것이다.
조성:
- 종려유 49.0 g
- 올레인산 20.0 g
- 스테아린산 4.5 g
- 카프리산 1.0 g
- 베헨산 0.5 g
- 파라세타몰 25 g
조작 방식은 실시예 1에 개시된 것과 동일하였다.
입자에 대하여 실시한 맛 테스트에서는 주 활성 성분의 맛이 전혀 검출되지 않았다.
실시예 5: 옥시테트라시클린을 함유하는 입자
본 실시예는 옥시테트라시클린을 함유하는 조절 방출형의 주입 가능한 입자 100 g의 제조에 관한 것이다.
조성:
- 트리라우린 39 g
- 트리카프린 32 g
- 올레인산 3 g
- 스테아린산 1 g
- 옥시테트라시클린 25 g
실시예 1에 나타낸 바와 같이, 입자는 교반하에 수성 겔화 단계에서 지질 상 의 분산에 의하여 얻어졌다. 수성 상의 카르보폴 농도는 0.05%이었다. 입자의 평균 크기를 1 ㎛로 줄이기 위하여, 분당 300 회의 속도로 회전하는 축 터보 교반봉을 이용하여 교반을 실시하였다. 조성물의 첨가를 종료한 후 60초 동안 교반을 유지하였다. 이렇게 하여 분산액을 15℃로 재냉각하였다. 체로 걸러 입자를 회수한 다음 증류수로 세척하고, 이어서 증류수와 15% 에탄올의 혼합물로 세척하고, 회수하여 건조시켰다. 이렇게 얻어진 입자의 평균 크기는 1.2 마이크론이었다.

Claims (20)

  1. 물, 표면활성제, 유화제, 용매를 전혀 함유하지 않는 고도의 소수성 고체 지질 입자형 갈레누스 시스템으로서, 적어도 하나의 소수성 왁스 및 적어도 하나의 중화되지 않은 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 45℃ 이하, 바람직하게는 37.5℃ 이하의 온도에서 고체인 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 지질 입자가 구형인 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 왁스가 식물성, 동물성 또는 광물성 왁스이거나, 또는 적어도 하나의 왁스와 적어도 하나의 비양친매성 오일의 혼합물인 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 왁스의 양이 0.5∼99%, 바람직하게는 1∼55%인 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 소수성 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 왁스의 융점이 15∼75℃, 바람직하게는 30∼45℃인 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 왁스는 트리글리세리드 및 그 유도체, 종려유, 카나우바 왁스, 칸델리라 왁스, 에스파토 왁스, 카카오 버터, 지랍(ozocerite), 올리브 왁스와 같은 식물성 왁스, 쌀(겨) 왁스, 수소화된 호호바 왁스 또는 플라워 앱솔루트 왁스, 밀랍 및 변성 밀랍 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 중화되지 않은 지방산은 미리스틴산, 라우르산, 팔미트산 또는 올레인산과 같은 탄소수 4∼18 개의 직쇄형 지방산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산의 비율은 0.5∼75 중량%, 바람직하게는 1∼30 중량%인 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 크기가 0.5∼1,500 마이크론, 바람직하게는 10∼250 마이크론인 지질 입자의 형태인 것을 특징으로 하는 갈레누 스 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  13. 제12항에 있어서, 활성 성분을 혼입한 후의 용점이 15∼75℃, 바람직하게는 30∼45℃인 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 입자의 활성 성분 충전 용량은 입자의 중량을 기준으로 하여 0.02∼75%, 바람직하게는 5∼50%인 것을 특징으로 하는 갈레누스 시스템.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항의 갈레누스 시스템의 제조 방법으로서,
    - 최고 융점을 나타내는 화합물의 융점보다 2℃ 또는 3℃ 높은 온도로 가열하면서 교반하에 왁스 및 중화되지 않은 지방산을 혼합하는 제1단계;
    - 제1 단계에서 얻은 혼합물을, 이것과 불혼화성이면서, 0.1∼30 g/l, 바람직하게는 0.2∼20 g/l 농도의 겔화제로 제조되고, 미리 상기 제1단계와 동일한 온도로 한 겔에 분산시킴으로써, 활성 성분을 포함하는 지질 소적을 형성하는 제2단계;
    - 주입이 끝난 후 즉시 혼합물의 고화 온도 이하의 온도로 소적을 냉각시킨 다음 에탄올을 함유한 물로 세척하는 제3단계; 및
    - 세척한 입자를 체로 걸러 회수한 다음 건조시키는 제4단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 세척 혼합물 중 에탄올의 비율이 0∼25%, 바람직하게는 1∼10%인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 표면활성기 또는 소수성 기로 개질되지 않은 폴리아크릴 중합체와 같은 카르복시비닐 중합체, 크산탄, 카로브 및 구아르 고무, 알기네이트, 셀룰로오즈 유도체, 펙틴, 한천 또는 이들의 혼합물과 같은 다당 겔화제, 캐러게난 및 증점제에서 선택되는 겔화, 레오유동화(rheofluidizing) 및 비계면활성화 제제로 겔을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 활성 성분을 함유하는 적어도 하나의 갈레누스 시스템을 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 화장품 조성물, 약학 조성물, 수의학적 조성물 또는 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 주사 또는 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 조성물.
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