DE60206616T2 - Trizyclische alkylhydroxamate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren der zellproliferation - Google Patents

Trizyclische alkylhydroxamate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren der zellproliferation Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft trizyklische Alkylhydroxamatderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, welche Antizellproliferationsaktivität wie beispielsweise Antikrebsaktivität besitzen und bei Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers entsprechend nützlich sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der trizyklischen Alkylhydroxamatderivate, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche diese enthalten, und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung bei der Erzeugung einer antizellproliferativen Wirkung in einem warmblütigen Tier wie z.B. einem Menschen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Transkriptionelle Regulation stellt bei der Zelldifferenzierung, Proliferation und Apoptose ein wichtiges Ereignis dar. Die transkriptionelle Aktivierung eines Gensatzes legt die Bestimmung der Zelle fest, weshalb die Transkription durch eine Vielfalt von Faktoren straft reguliert wird. Einer ihrer regulatorischen Mechanismen, die in diesem Prozess eine Rolle spielen, ist eine Veränderung der DNA-Tertiärstruktur, wobei diese Veränderung durch Veränderung der Zugänglichkeit von Transkriptionsfaktoren an ihre Ziel-DNA-Segmente auf die Transkription wirkt. Die nukleosomale Integrität wird durch den Acetylierungszustand der Core-Histone reguliert. In einem hypoacetylierten Zustand sind die Nukleosome eng verdichtet und lassen deshalb keine Transkription zu. Durch Acetylierung der Core-Histone werden sie entspannt, was dazu führt, dass sie nun eine Transkription zulassen. Der Acetylierungszustand der Histone wird durch das Gleichgewicht zwischen den Aktivitäten von Histonacetyltransferase (HAT) und Histondeacetylase (HDAC) geregelt. Kürzlich wurde für HDAC-Inhibitoren herausgefunden, dass sie Wachstum und Apoptose in einigen Typen von Krebszellen hemmen, einschließlich Dickdarmkrebs, T-Zell-Lymphoma und erythroleukämischen Zellen. Wenn man bedenkt, dass Apoptose bei der Entwicklung von Krebs einen entscheidenden Faktor darstellt, stellen HDAC-Inhibitoren als Mittel, welche bei der Induktion von Apoptose wirksam sind, aussichtsvolle Reagenzien zur Krebstherapie dar (Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490–1495).
  • Es wurden einige strukturelle HDAC-Inhibitor-Klassen identifiziert und in Marks, P. M., et al., Journal of the National Cancer Institute 92 (2000) 1210–1216 zusammengefasst. Spezieller beschreiben WO 98/55449 (von The University of Queensland et al, „Hydroxamic Acid Compounds Having Anticancer and Anti-Parasitic Properties") und US 5,369,108 (von Breslow, R., et al., „Potent Inducers Of Terminal Differentiation And Methods of Use Thereof") Alkanoylhydroxamate mit HDAC-Inhibitoraktivität.
  • Wir haben nun herausgefunden, das bestimmte trizyklische Alkylhydroxamatderivate Antizellproliferationseigenschaften besitzen, welche stärker sind als diejenigen, die in den oben erwähnten Referenzen beschrieben werden. Diesen Eigenschaften liegt eine HDAC-Hemmung zugrunde.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird ein trizyklisches Alkylhydroxamatderivat der Formel I
    Figure 00020001
    bereitgestellt, worin
    A eine Bindung, die Gruppen -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2-, oder -NH-CO- bezeichnet;
    X die Gruppe -NR3-, =CO oder -CH(OH)- bezeichnet;
    Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NR4- bezeichnet;
    Z eine geradkettige, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatome umfassende Alkylengruppe bezeichnet, worin eine CH2-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann oder worin 2 Kohlenstoffatome eine C=C-Doppelbindung bilden und welche unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus (1-4C)Alkyl und Halogenatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R1 und R2 Substituenten bezeichnen, die unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatomen, (1-4C)Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, Benzyloxy, (1-3C)Alkylendioxy, Nitro, Amino, (1-4C)Alkylamino, Di[(1-4C)alkyl]-amino oder (1-4C)Alkanoylaminogruppen;
    R3 und R4 unabhängig jeweils Wasserstoffatome oder (1-4C) Alkylgruppen bezeichnen;
    ihre Enantiomere, Diastereoisomere, Racemate, Salze und Gemische davon.
  • Eine geeignete Ausprägung eines Substituenten, wenn dieser ein Halogenatom ist, ist z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod; wenn der Substituent ein (1-4C)Alkyl ist, ist er z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl; wenn der Substituent (1-4C)Alkoxy ist, ist er z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy; wenn der Substituent (1-4C) Alkylamino ist, ist er z.B. Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; wenn der Substituent Di-[(1-4C)alkyl]amino ist, ist er z.B. Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder Dipropylamino; wenn der Substituent (1-4C)Alkanoylamino ist, ist er z.B. Formylamido, Acetamido, Propionamido oder Butyramido; und wenn der Substituent (1-3C)Alkylendioxy ist, ist er z.B. Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy.
  • Bevorzugte Trizyklen der Formel I sind Dibenzoxepin, Dibenzazepin, Fluoren oder Carbazol.
  • Y ist bevorzugt ein Sauerstoffatom. Z ist eine geradkettige Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 7. Die Kette kann durch eines oder zwei Halogenatome, vorzugsweise Chlor, oder eine C1-C4-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, substituiert sein. Eine -CH2-Gruppe der Kette kann durch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ersetzt sein, jedoch sollte diese Gruppe nicht das erste oder letzte Element der Kette sein. Eine CH2-CH2-Gruppe der Kette kann auch eine -CH=CH-Gruppe bilden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen trizyklische Alkylhydroxamatderivate der Formel I
    Figure 00040001
    worin
    A eine Bindung, die Gruppen -CH2-O- oder -NH-CO- bezeichnet;
    X die Gruppe -NR3-, =CO oder -CH(OH)- bezeichnet;
    Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NR4- bezeichnet;
    Z eine geradkettige, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatome umfassende Alkylengruppe bezeichnet, worin eine CH2-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann oder worin 2 Kohlenstoffatome eine C=C-Doppelbindung bilden und welche unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus (1-4C)Alkyl und Halogenatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R1 und R2 Substituenten bezeichnen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogenatomen, (1-4C)Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, Benzyloxy, (1-3C)Alkylendioxy, Nitro, Amino, (1- 4C)Alkylamino, Di[(1-4C)alkyl]-amino oder (1-4C)Alkanoylaminogruppen;
    R3 und R4 unabhängig jeweils Wasserstoffatome oder (1-4C) Alkylgruppen bezeichnen;
    ihre Enantiomere, Diastereoisomere, Racemate, Salze und Gemische davon.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Ein trizyklisches Alkylhydroxamatderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann durch jedes beliebige Verfahren, welches zur Herstellung chemisch verwandter Verbindungen als anwendbar bekannt ist, hergestellt werden. Solche Verfahren, wenn sie zur Herstellung eines trizyklischen Alkylhydroxamatderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verwendet werden, werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und werden durch die nachfolgenden repräsentativen Beispiele verdeutlicht, in welchen, soweit nicht anders ausgeführt, A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und R4 dieselben Bedeutungen aufweisen wie sie hierin zuvor bestimmt wurden. Die Ausgangsmaterialien können durch Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien wird durch die angefügten, nicht beschränkend wirkenden, Beispiele beschrieben. Alternativ sind Ausgangsmaterialien durch analoge Verfahren zu den dargelegten Verfahren erhältlich, welche im Rahmen der Durchschnittsfähigkeiten eines organischen Chemikers liegen.
    • (a) Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist die Entschützung von Verbindungen der Formel II
      Figure 00050001
      worin R5 eine geeignete Schutzgruppe ist. Verbindungen der Formel II sind neu und von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Geeignete Schutzgruppen sind die Benzyl-, die p-Methoxybenzyl-, die tert.-Butyloxycarbonyl-, die Trityl- oder Silylgruppen wie beispielsweise die Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilyl-Gruppe. Die ausgeführten Reaktionen sind vom Typ der Schutzgruppe abhängig. Wenn die Schutzgruppe eine Benzyl- oder eine p-Methoxybenzylgruppe ist, ist die ausgeführte Reaktion eine Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie beispielsweise Palladium auf einem geeigneten Träger wie beispielsweise Kohlenstoff, Bariumsulfat oder Bariumcarbonat bei Raumtemperatur und -druck. Wenn die Schutzgruppe eine tert.-Butyloxycarbonyl-, Trityl- oder eine Silylgruppe wie beispielsweise die Trimethylsilyl- oder die Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe ist, wird die Reaktion in Gegenwart von Säuren bei einer Temperatur zwischen –20°C und 60°C, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur, ausgeführt. Die Säure kann eine Lösung von Salzsäure in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether oder Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan sein. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe wie beispielsweise die Trimethylsilyl- oder die Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe ist, wird die Reaktion alternativ in Gegenwart einer Fluoridquelle wie beispielsweise Natriumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel II werden durch die Umsetzung eines trizyklischen Alkylhydroxamats der Formel III
    Figure 00060001
    mit einer Verbindung der Formel IV W-Z-CONH-O-R5 (IV)in Gegenwart oder Abwesenheit einer geeigneten Base erhalten, worin W eine abspaltbare Gruppe ist und Z und R5 die vorausgehend bestimmte Bedeutung aufweisen.
  • Eine geeignete abspaltbare Gruppe W ist beispielsweise eine Halogen oder eine Sulphonyloxygruppe wie zum Beispiel eine Chlor-, eine Brom-, eine Methansulphonyloxy- oder Toluol-p-sulphonyloxylgruppe. Eine geeignete Base ist zum Beispiel eine organische Aminbase wie zum Beispiel Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calziumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die Reaktion wird in geeigneter Weise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels ausgeführt, wie beispielsweise einem Alkanol oder einem Ester wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat, einem halogenierten Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulphoxid. Die Reaktion wird in geeigneter Weise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C, vorzugsweise in einem Bereich von 40–200°C ausgeführt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder kommerziell erhältlich oder können gemäß den folgenden Literaturreferenzen oder in analoger Art und Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel III, worin A eine Bindung bezeichnet und X die Gruppe NR3- bezeichnet, können gemäß der deutschen Patentanmeldung DE 2928483 hergestellt werden (Lauer, K., und Kiegel, E.; Boehringer Mannheim GmbH). Verbindungen der Formel III, worin A eine Bindung, die Gruppe CH2-CH2- oder -CH2-O- bezeichnet, und X die Gruppe =CO bezeichnet, können gemäß der deutschen Patentanmeldung DE 2208893 hergestellt werden (Winter, W., et al.; Boehringer Mannheim GmbH).
    • (b) Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I schließt die Reaktion der Verbindungen der Formel V
      Figure 00080001
      mit Hydroxylamin ein. Diese Reaktion umfasst typischerweise ein Zweistufen-Eintopfverfahren. Im ersten Schritt wird das Carboxylat der Formel V aktiviert. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel in Dichlormethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines aktivierenden Mittels durchgeführt. Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure ist zum Beispiel ein Acylhalogen, wie bespielsweise ein Acylchlorid, welches durch die Reaktion der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, zum Beispiel Thionylchlorid, gebildet wird; ein gemischtes Anhydrid, wie beispielsweise ein Anhydrid, welches durch die Reaktion der Säure mit einem Chlorformat, wie zum Beispiel Isobutylchlorformat, gebildet wird; ein aktiver Ester, wie beispielsweise ein Ester, der durch die Reaktion der Säure mit einem Phenol, wie zum Beispiel Pentafluorphenol, mit einem Ester, wie zum Beispiel Pentafluorphenyl-trifluoracetat, oder mit einem Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol oder N-Hydroxybenzotriazol, gebildet wird; einem Acylazid, wie beispielsweise einem Azid, welches durch die Reaktion der Säure mit einem Azid, wie zum Beispiel Diphenylphosphorylazid, gebildet wird; einem Azylcyanid, wie beispielsweise einem Cyanid, welches durch die Reaktion der Säure mit einem Cyanid, wie zum Beispiel Diethylphosphorylcyanid, gebildet wird; oder dem Produkt der Reaktion der Säure mit einem Carbodiimid, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktion wird zwischen –30°C und 60°C ausgeführt, in geeigneter Weise bei oder unter 0°C. Im zweiten Reaktionsschritt wird bei der zur Aktivierung verwendeten Temperatur Hydroxylamin zur Lösung hinzugegeben und die Temperatur wird langsam an die Raumtemperatur angepasst.
  • Verbindungen der Formel V werden aus Verbindungen der Formel VI
    Figure 00090001
    durch Hydrolyse hergestellt, worin R6 eine Alkylgruppe ist, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl- oder tert.-butylgruppe oder eine Benzylgruppe. Die Bedingungen, unter welchen die Hydrolyse durchgeführt wird, sind von der Art der Gruppe R6 abhängig. Wenn R6 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel in Methanol oder Ethanol ausgeführt. Wenn R6 die tert.-Butylgruppe ist, wird die Reaktion in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel einer Lösung von Salzsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether oder Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan ausgeführt. Wenn R6 die Benzylgruppe ist, wird die Reaktion durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie zum Beispiel Palladium, auf einem geeigneten Träger, wie zum Beispiel Kohlenstoff, ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel VI werden aus Verbindungen der Formel III
    Figure 00090002
    durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel VII W-Z-COO-R6 (VII)in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt.
  • Eine geeignete Base ist zum beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calziumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die Reaktion wird in geeigneter Weise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels ausgeführt, z.B. einem Alkanol oder einem Ester wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat, einem halogenierten Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrollidin-2-on oder Dimethylsulphoxid. Die Reaktion wird in geeigneter Weise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C, vorzugsweise in dem Bereich von 40–200°C ausgeführt.
    • (c) Ein drittes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfasst die Reaktion der Verbindungen der Formel VIII
      Figure 00100001
      worin R7 eine (1-4C)Alkylgruppe ist, zum Beispiel eine Methyl- oder Ethylgruppe, mit Hydroxylamin in Gegenwart einer geeigneten Base.
  • Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, in geeigneter Weise bei oder nahe bei Raumtemperatur, und bei einem pH-Wert zwischen 9 und 11 durchgeführt. Eine geeignete Base ist beispielsweise ein Alkoholat, zum Beispiel Natriummethylat.
    • (d) Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten eine Aminogruppe ist, können durch die Reduktion eines Derivats der Formel I, worin der Substituent eine Nitrogruppe ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann in geeigneter Weise durch jedes beliebige der vielen für eine solche Umwandlung bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder einem Verdünnungsmittel, wie es hierin zuvor bestimmt wurde, in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie z.B. Palladium oder Platin, durchgeführt werden. Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist zum Beispiel ein aktiviertes Metall wie beispielsweise aktiviertes Eisen (hergestellt durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie zum Beispiel Salzsäure). Daher kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen eines Gemisches der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Verdünnungsmittel, wie beispielsweise einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur in einem Bereich wie beispielsweise von 50 bis 150°C, in geeigneter Weise bei oder nahe bei 70°C, durchgeführt werden.
    • (e) Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X die -CH(OH)-Gruppe bezeichnet, können durch die Reduktion eines Derivats der Formel I, worin X die =CO-Gruppe bezeichnet, hergestellt werden. Die Reduktion kann in geeigneter Weise durch jedes beliebige der vielen für eine solche Umwandlung bekannten Verfahren durchgeführt werden Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel oder einem Verdünnungsmittel, wie es hierin zuvor bestimmt wurde, in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie beispielsweise Palladium oder Platin, zum Beispiel in Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur in einem Bereich von beispielsweise 0 bis 100°C, in geeigneter Weise bei oder nahe bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
    • (f) Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten eine (1-4C)Alkanoylaminogruppe ist, werden durch Acylierung eines Derivats der Formel I hergestellt, worin der Substituent eine Aminogruppe ist. Ein geeignetes Acylierungsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachbereich bekannte Mittel zur Acylierung von Amino zu Acylamino, beispielsweise ein Acylhalogenid, zum Beispiel ein Alkanoylchlorid oder -bromid, in geeigneter Weise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie sie hierin zuvor bestimmt wurde, einem Alkansäureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid, zum Beispiel Essigsäureanhydrid oder dem gemischten Anhydrid, welches durch die Reaktion einer Alkansäure mit einem Alkoxycarbonylhalogenid gebildet wird, zum Beispiel einem Alkoxycarbonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie sie hierin zuvor bestimmt wurde. Im Allgemeinen wird die Acylierung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder einem Verdünnungsmittel, wie es hierin zuvor bestimmt wurde, und bei einer Temperatur in einem Bereich, beispielsweise von –30 bis 120°C, in geeigneter Weise bei oder nahe bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die Enantiomere oder Diastereoisomere der Verbindungen der Formel I können durch gewöhnliche Verfahren wie Säulen-Chromatographie oder Kristallisierung oder Antipodentrennung der Enantiomere durch Behandlung mit optisch aktiven Säuren oder Basen oder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien erhalten werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche ein trizyklisches Alkylhydroxamatderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Die Zusammensetzung kann in einer Form, welche zur oralen Verabreichung geeignet ist, beispielsweise als Tablette oder als Kapsel, als eine sterile Lösung zur parenteralen Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion), als Suspension oder als Emulsion, als Salbe oder Creme zur topischen Verabreichung oder als Zäpfchen zur rektalen Verabreichung vorliegen. Im Allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen unter Verwendung gewöhnlicher Hilfsstoffe hergestellt werden. Das trizyklische Alkylhydroxamat wird normalerweise gegenüber einem warmblütigen Tier mit einer Dosiseinheit, die innerhalb des Bereichs 5–5.000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Tieres liegt, d.h. etwa 0,1–100 mg/kg, verabreicht, wobei dies normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis darstellt. Eine Form der Dosiseinheit, wie beispielsweise eine Tablette oder eine Kapsel, enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise wird eine tägliche Dosis in einem Bereich von 1–50 mg/kg verwendet. Jedoch wird die tägliche Dosis notwendigerweise in Abhängigkeit vom zu behandelnden Wirt, dem bestimmten Verabreichungsweg und dem Schweregrad der zu behandelnden Krankheit variiert. Entsprechend kann die optimale Dosis durch denjenigen, der einen jeden jeweiligen Patienten behandelt, bestimmt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein trizyklisches Alkylhydroxamatderivat der Formel I, wie es hierin zuvor bestimmt wurde, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren des menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie bereitgestellt. Wir haben nun herausgefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antizellproliferationseigenschaften besitzen, von welchen angenommen wird, dass sie aus deren Histon-Deacetylase-Inhibitoraktivität herrühren. Entsprechend stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation von bösartigen Zellen bereit. Entsprechend wird von den erfindungsgemäßen Verbindungen erwartet, dass sie bei der Behandlung von Krebs durch Bereitstellen einer antiproliferativen Wirkung insbesondere bei der Behandlung von Krebs der Brust, der Lunge, des Dickdarms, des Mastdarms, des Magens, der Prostata, der Harnblase, des Pankreas und des Ovarium anwendbar sind. Darüber hinaus wird erwartet, dass ein Derivat der vorliegenden Erfindung eine Aktivität besitzt, die gegen eine Reihe an Leukämien, gegen Lymphoid-bösartige Tumore und feste Tumore, wie zum Beispiel Karzinomen und Sarkomen in Geweben wie beispielsweise der Leber, der Niere, der Prostata und des Pankreas, gerichtet ist.
  • Entsprechend dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines trizyklischen Alkylhydroxamatderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie es hierin zuvor bestimmt wurde, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzeugung einer antizellproliferativen Wirkung in einem Warmblüter, wie zum Beispiel Mensch, bereitgestellt.
  • Entsprechend einem weiteren Merkmal dieses erfindungsgemäßen Aspekts wird ein Verfahren zur Erzeugung einer antizellproliferativen Wirkung in einem warmblütigen Tier, wie beispielsweise Mensch, das/der eine derartige Behandlung benötigt, bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge eines trizyklischen Alkylhydroxamatderivats, wie es hierin zuvor bestimmt wurde, an das Tier umfasst.
  • Die antizellproliferative Behandlung, wie sie hierin zuvor bestimmt wurde, kann als alleinige Therapie angewendet werden oder kann zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen eine oder mehrere andere Anti-Tumorsubstanzen umfassen, wie beispielsweise diejenigen, die ausgewählt sind aus beispielsweise Inhibitoren der Mitose, zum Beispiel Vinblastin; alkylierenden Mitteln, zum Beispiel cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Inhibitoren der Mikrotubulusanordnung, wie Paclitaxel oder andere Taxane; Antimetaboliten, wie zum Beispiel 5-Fluoruracil, Kapezitabin, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff, oder, zum Beispiel interkalierende Antibiotika, wie zum Beispiel Adriamycin und Bleomycin; Immunostimulanzien, zum Beispiel Trastuzumab; DNA-Syntheseinhibitoren, zum Beispiel Gemcitabin; Inhibitoren von Enzymen, zum Beispiel Asparaginase; Topoisomerase-Inhibitoren, zum Beispiel Etoposid; Mittel zum Verändern biologischer Antworten, zum Beispiel Interferon; und Antihormone, zum Beispiel Antiöstrogene wie beispielsweise Tamoxifen oder zum Beispiel Antiandrogene, wie zum Beispiel (4'-Cyano-3-(4-Fluorphenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)-propionanilid, oder andere therapeutische Mittel und Prinzipien, wie sie zum Beispiel in Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5. Ausgabe, Lippincott-Raven Publishers, 1997, beschrieben werden. Eine derartige Kombinationsbehandlung kann mittels gleichzeitiger, aufeinanderfolgender oder einzelner Dosierung der einzelnen Behandlungskomponenten erreicht werden. Gemäß dieses Aspekts der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das ein trizyklisches Alkylhydroxamatderivat der Formel I, wie es hierin zuvor bestimmt wurde, und eine zusätzliche Anti-Tumorsubstanz, wie sie hierin zuvor bestimmt wurde, zur Kombinationsbehandlung von Krebs umfasst.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht beschränkend wirkenden Beispiele verdeutlicht, in welchen, soweit nicht anders erwähnt:
    • (i) Verdampfungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum und Aufarbeitungsverfahren nach der Entfernung zurückbleibender Feststoffe, wie zum Beispiel Trockenmittel, durch Filtration durchgeführt wurden;
    • (ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur, das heißt in einem Bereich von 18–25°C, und in Inertgasatmosphäre wie beispielsweise Argon oder Stickstoff ausgeführt;
    • (iii) die Säulen-Chromatographie (durch Flash-Verfahren) und Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurden auf Merck Kieselgelsilica oder Merck Lichroprep RP-18 Umkehrphasen-Silica, welches von E. Merck, Darmstadt, Deutschland erhalten wurde, durchgeführt;
    • (iv) Ausbeuten werden nur zur Verdeutlichung angegeben und stellen nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum dar;
    • (v) Schmelzpunkte wurden unter Verwendung einer automatischen Mettler SP62 Schmelzpunktvorrichtung, einer Ölbadvorrichtung oder einer Köflervorrichtung mit einer heißen Platte bestimmt;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I wurden durch Kern-(im Allgemeinen Proton)-magnetische Resonanz (NMR) und massenspektroskopische Techniken bestätigt (Micromass Platform II-Maschine unter Verwendung von APCI oder Micromass Platform ZMD unter Verwendung von Elektrospray);
    • (vii) Zwischenstufen wurden im Allgemeinen nicht vollständig charakterisiert und die Reinheit wurde durch Dünnschicht-Chromatographie abgeschätzt.
  • Beispiel 1
  • Figure 00160001
    8-(11-Oxo-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-2-yloxy)-oktansäurehydroxyamid
    • (a) In einem Eisbad werden 14 ml Triethylamin zu einer Suspension von 3,2 g (20 mmol) O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid in 150 ml Dichlormethan zugegeben. Es wurde solange gerührt, bis die Lösung klar wurde. Anschließend wurden 4,5 g (20 mmol) Omegabromoktansäure zugegeben, gefolgt von 5,6 g (22 mmol) Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid. Es wurde bei Raumtemperatur für 18 h weitergerührt. Die Lösung wurde zweimal mit jeweils 150 ml 1 M wässriger Salzsäure und zweimal mit jeweils 150 ml 1 M wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 5,1 g (78%) 8-Bromoktansäure-benzyloxyamid als farbloses Öl zu ergeben. MS: 330 (M + H+).
    • (b) 488 mg (3,5 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 400 mg (1,8 mmol) 2-Hydroxy-6H-Dibenzo[b,e]oxepin-11-on und 580 mg (1,8 mmol) 8-Bromoktansäure-benzyloxyamid in Dimethylformamid zugegeben. Die Aufschlämmung wurde für 14 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan 1:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 420 mg (50%) 8-(11-Oxo-6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-2-yloxy)-oktansäure-benzyloxyamid als farbloses Öl erhalten. MS: 474 (M + H+); 472 (M – H+).
    • (c) 400 mg (0,845 mmol) 8-(11-Oxo-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-2-yloxy)-oktansäure-benzyloxyamid in 50 ml Methanol wurden in Gegenwart von Palladium auf Calziumcarbonat und Raumtemperatur und -druck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Methanol/Wasser 75:25). Auf diese Weise wurden 90 mg (28%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten. MS: 382 (M – H+); 384 (M + H+).
  • Beispiel 2
  • Figure 00170001
    rac-8-(9-Hydroxy-9H-fluoren-2-yloxy)-oktansäurehydroxyamid
    • (a) In einer zu der aus Beispiel 1(b) analogen Weise wurde 8-Bromoktansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,3 g, 1,3 mmol) mit 2-Hydroxy-fluoren-9-on (0,30 g, 1,5 mmol) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,21 g, 1,5 mmol) und Dimethylformamid (10 ml) umgesetzt, um 8-(9-Oxo-9H-fluoren-2-yloxy)-oktansäurebenzyloxyamid als weitgehend farbloses Wachs zu ergeben (Ausbeute 0,43 g, 63%; gereinigt durch Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Silicagel und Ethylacetat : Heptan = 1 : 1 als Eluierungsmittel). MS (M – H+) = 442.
    • (b) In einer zu der aus Beispiel 1(c) analogen Weise wurde 8-(9-Oxo-9H-fluoren-2-yloxy)-oktansäurebenzyloxyamid (430 mg, 1 mmol) hydriert, um die Titelverbindung (160 mg) in einer 46%-igen Ausbeute als amorphen Feststoff zu ergeben. MS (M – H+) = 354.
  • Beispiel 3
  • Figure 00180001
    8-(9H-Carbazol-2-yloxy)-oktansäurehydroxyamid
    • (a) In einer zu der aus Beispiel 1(b) analogen Weise wurde 8-Bromoktansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,3 g, 1,1 mmol) mit 2-Hydroxy-9H-carbazol (0,3 g, 1,1 mmol) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,15 g, 1,1 mmol) und DMF als Lösungsmittel umgesetzt, um 8-(9H-Carbazol-2-yloxy)-oktansäurebenzyloxyamid als weitgehend farbloses Wachs zu ergeben (Ausbeute 0,1 g, 20%; gereinigt durch Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Silicagel und Ethylacetat als Eluierungsmittel). MS (M – H+) = 483.
    • (b) In einer zu der aus Beispiel 1(c) analogen Weise wurde 8-(9H-Carbazol-2-yloxy)-oktansäurebenzyloxyamid (90 mg, 430 mmol) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Palladium auf Bariumsulfat hydriert, um die Titelverbindung als kristallinen Feststoff (16 mg) zu ergeben. MS (M – H+) = 339.
  • Beispiel 4
  • Figure 00180002
    8-(9H-Carbazol-4-yloxy)-oktansäurehydroxyamid
    • (a) In einer zu der aus Beispiel 1(b) analogen Weise wurde 8-Bromoktansäurebenzyloxyamid (Beispiel 1(a); 0,54 g, 1,6 mmol) mit 4-Hydroxycarbazol (0,3 g, 1,6 mmol) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,23 g, 1,6 mmol) in Dimethylformamid umgesetzt, um 8-(9H-Carbazol-4-yloxy)-oktansäurebenzyloxyamid als nahezu farbloses Öl zu ergeben (Ausbeute 0,3 g, 42%; gereinigt durch Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Silicagel und Ethylacetat : Heptan = 4 : 6 als Eluierungsmittel). MS (M – H+) = 429.
    • (b) In einer zu der aus Beispiel 1(c) analogen Weise wurde 8-(9H-Carbazol-4-yloxy)-oktansäurebenzyloxyamid (300 mg, 0,7 mmol) in Gegenwart von Palladium auf Bariumsulfat hydriert, um die Titelverbindung (110 mg) in einer 46%-igen Ausbeute als amorphen Feststoff zu ergeben. MS (M – H+) = 339.
  • Beispiel 5
  • Figure 00190001
    7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-heptansäurehydroxyamid
    • (a) In einem Eisbad wurden 2,4 ml Triethylamin zu einer Suspension von 2,7 g (17 mmol) O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Dichlormethan zugegeben. 3,6 g (17 mmol) 7-Bromheptansäure wurde zugegeben, gefolgt von 5,3 g (21 mmol) Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid. Bei Raumtemperatur wurde für 18 Stunden weitergerührt. Die Lösung wurde zweimal mit je 150 ml 1 M wässriger Salzsäure und zweimal mit je 150 ml 1 M wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel; Ethylacetat : Heptan 1:1) gereinigt, um 1,55 g (30%) 7-Bromheptansäurebenzyloxyamid als farbloses Öl zu ergeben. MS: 314 (M + H+).
    • (b) In einer zu der aus Beispiel 1(b) analogen Weise wurde 7-Bromheptansäurebenzyloxyamid (1,8 g, 5,7 mmol) mit 2-Hydroxycarbazol (1,05 g, 5,7 mmol) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (1,2 g, 8,6 mmol) in Dimethylformamid umgesetzt, um 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-heptansäurebenzyloxyamid als weitgehend farbloses Wachs zu ergeben (Ausbeute 0,53 g, 22%; gereinigt durch Säulen-Chromatographie unter Verwendung von Silicagel und Ethylacetat:Heptan = 4:6 bis 6:4 als Eluierungsmittel). MS (M – H+) = 415.
    • (b) In einer zu der aus Beispiel 1(c) analogen Weise wurde 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-heptansäurebenzyloxyamid (530 mg, 1,3 mmol) hydriert, um die Titelverbindung in 62% Ausbeute (260 mg) als kristallinen Feststoff zu ergeben. Smp. 198°C. MS (M – H+) = 325.
  • Beispiel 6
  • Figure 00200001
    6-(9H-Carbazol-2-yloxy)-Hexansäurehydroxyamid
    • (a) 2-Hydroxycarbazol (0,5 g, 2,7 mmol), Ethyl-6-Bromhexanoat (0,6 g, 2,7 mmol), und Kaliumcarbonat (0,4 g, 3,0 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurden für 24 Stunden auf 120°C erhitzt. Es wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat : Heptan = 1:1) gereinigt, um Ethyl-6-(9H-Carbazol-2-yloxy)-hexanoat (290 mg, 33%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS (M – H+) 324.
    • (b) Ethyl 6-(9H-Carbazol-2-yloxy)-hexanoat (270 mg, 0,8 mmol) und 1 N wässriges Lithiumhydroxid (2 ml, 2 mmol) in 15 ml Methanol wurden unter Rückfluss für eine Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde mit 1 ml 2 N wässriger Salzsäure angesäuert. Das Präzipitat wurde gesammelt, um 6- (9H-Carbazol-2-yloxy-hexansäure (230 mg, 93%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS (M – H+) 296.
    • (c) 6-(9H-Carbazol-2-yloxy)-hexansäure (220 mg, 0,74 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Isobutylchorformiat (101 mg, 0,74 mmol) und N-Methylmorpholin (112 mg, 1,1 mmol) wurde zugegeben und es wurde für 15 Minuten bei 0°C gerührt.
    • (d) Hydroxylaminhydrochlorid (77 mg, 1,1 mmol) wurde zu einer kalten (0°C) Kaliumhydroxidlösung (62 mg, 1,1 mmol) in Methanol (2 ml) zugegeben. Das Präzipitat wurde entfernt und die Lösung wurde zu einer Lösung der aktivierten Carboxylsäure (c) hinzugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde weitergerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat : Heptan 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (53 mg, 23%) als farblosen Feststoff zu ergeben. Smp. 192°C. MS (M – H+) 311.
  • Beispiel 7
  • Figure 00210001
    5-(9H-Carbazol-2-yloxy)-pentansäurehydroxyamid
    • (a) In einer zu der aus Beispiel 6(a) analogen Weise wurde Ethyl-5-Brompentanoat (685 mg, 3,28 mmol) mit 2-Hydroxycarbazol (600 mg, 3,28 mmol) umgesetzt, um Ethyl-5-(9H-Carbazol-2-yloxy)-pentanoat (350 mg, 34%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS (M – H+) 310.
    • (b) In einer zu der aus Beispiel 6(b) analogen Weise wurde Ethyl-5-(9H-Carbazol-2-yloxy)-pentanoat (400 mg, 1,3 mmol) verseift, um 5-(9H-Carbazol-2- yloxy)-pentansäure (350 mg, 96%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS (M – H+) 282.
    • (c) In einer zu der aus Beispiel 6(c) analogen Weise wurde 5-(9H-Carbazol-2-yloxy)-pentansäure (350 mg, 1,2 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt, um 130 mg (30%) als farblosen Feststoff zu ergeben. MS (M – H+) 297.
  • Beispiel 8
  • In einer zu der in den Beispielen 1–7 beschriebenen analogen Art wurden die folgenden Verwendungen hergestellt:
    • (a) 7-(9H-Carbazol-4-yloxy)-heptansäurehydroxyamid
    • (b) 7-(9H-Carbazol-3-yloxy)-heptansäurehydroxyamid
    • (c) 7-(9H-Carbazol-1-yloxy)-heptansäurehydroxyamid
    • (d) 7-(9-Methyl-carbazol-2-yloxy)-heptansäurehydroxyamid
    • (e) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-5-methyl-heptansäurehydroxyamid
    • (f) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-4-methyl-heptansäurehydroxyamid
    • (g) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-3-methyl-heptansäurehydroxyamid
    • (h) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-2-methyl-heptansäurehydroxyamid
    • (i) 8-(9H-Carbazol-2-yloxy)-2-methyl-oktansäurehydroxyamid
    • (k) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-4-oxa-heptansäurehydroxyamid
    • (l) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-3-methyl-4-oxa-heptansäurehydroxyamid
    • (m) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-3-oxa-heptansäurehydroxyamid
    • (n) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-3-oxa-5-cis-heptensäurehydroxyamid
    • (o) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-3-oxa-5-trans-heptensäurehydroxyamid
    • (p) 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-2-methyl-3-oxa-heptansäurehydroxyamid
  • Beispiel 9
  • Bewertung der Inhibitoreigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Um die Inhibitoreigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu messen, wurde ein Screening-Assay unter Verwendung eines Aminocumarinderivats eines Omega-acetylierten Lysins als Substrat für das Enzym durchgeführt. Dieser Assay wurde in der Literatur ausführlich beschrieben (Hoffmann, K., et al., Nucleic Acids Res. 27 (1999) 2057–2058). Unter Verwendung des darin beschriebenen Protokolls wurde die inhibitorische Wirkung der Verbindungen bei einer Konzentration von 10 nM gemessen. Die beobachteten Raten der Inhibierung für ausgewählte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 00230001
  • Im gleichen Assay zeigte Suberanilohydroxaminsäure (SAHA), welche als Referenz berücksichtigt worden war, bei 10 nM eine inhibitorische Wirkung von 42%.
  • Liste der Referenzen
    • Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5. Ausgabe, Lippincott-Raven Publishers, 1997.
    • DE 2208893
    • DE 2928483
    • Hoffmann, K., et al., Nucleic Acids Res. 27 (1990) 2057–2058
    • Koyama, Y. et al., Blood 96 (2000) 1490–1495.
    • Marks, P. M. et al, Journal of the National Cancer Institute 92 (2000) 1210–1216
    • US 5,369,108
    • WO 98/55449

Claims (7)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00250001
    worin A eine Bindung oder die Gruppen -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2-, -NH-CO- bezeichnet; X die Gruppe -NR3-, =CO oder -CH(OH)- bezeichnet; Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NR4- bezeichnet; Z eine geradkettige, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatome umfassende Alkylengruppe bezeichnet, worin eine CH2-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann oder worin 2 Kohlenstoffatome eine C=C-Doppelbindung bilden und welche unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus (1-4C)Alkyl und Halogenatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist; R1 und R2 Substituenten bezeichnen, die unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatomen, (1-4C)Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, Benzyloxy, (1-3C)Alkylendioxy, Nitro, Amino, (1-4C)Alkylamino, Di[(1-4C)alkyl]-amino oder (1-4C)Alkanoylaminogruppen; R3 und R4 unabhängig jeweils Wasserstoffatome oder (1-4C) Alkylgruppen bezeichnen; ihre Enantiomere, Diastereoisomere, Racemate oder Mischungen davon.
  2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 worin A eine Bindung oder die Gruppen -CH2-O- oder -NH-CO- bezeichnet; X die Gruppe -NR3-, =CO oder -CH(OH)- bezeichnet; Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NR4- bezeichnet; Z eine geradkettige, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatome umfassende Alkylengruppe bezeichnet, worin eine CH2-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann oder worin 2 Kohlenstoffatome eine C=C-Doppelbindung bilden und welche entweder unsubstituiert oder durch einen oder zwei aus (1-4C)Alkyl und Halogenatomen ausgewählte Substituenten substituiert ist; R1 und R2 Substituenten bezeichnen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogenatomen, (1-4C)Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, Benzyloxy, (1-3C)Alkylendioxy, Nitro, Amino, (1-4C)Alkylamino, Di[(1-4C)alkyl]-amino oder (1-4C)Alkanoylaminogruppen; R3 und R4 unabhängig Wasserstoffatome oder (1-4C)Alkylgruppen bezeichnen; deren Enantiomere, Diastereoisomere, Racemate und Gemische davon.
  3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 8-(11-Oxo-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-2-yloxy)-octansäurehydroxyamid rac-8-(9-Hydroxy-9H-fluoren-2-yloxy)-octansäurehydroxyamid 8-(9H-Carbazol-2-yloxy)-octansäurehydroxyamid 8-(9H-Carbazol-4-yloxy)-octansäurehydroxyamid 7-(9H-Carbazol-2-yloxy)-heptansäurehydroxyamid 6-(9H-Carbazol-2-yloxy)-hexansäurehydroxyamid 5-(9H-Carbazol-2-yloxy)-pentansäurehydroxyamid.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00270001
    worin R1, R2, A, X und Y die oben bestimmten Bedeutungen besitzen, a) mit einer Verbindung der Formel IV W-Z-CONH-O-R5 (IV)worin W eine abspaltbare Gruppe ist und R5 eine Schutzgruppe ist und Z die wie oben bestimmte Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten
    Figure 00280001
    worin R1, R2, A, X, Y, Z und R5 die oben bestimmte Bedeutung besitzen, wonach die Schutzgruppe abgespalten wird, oder b) mit einer Verbindung der Formel VII W-Z-COO-R6 (VII)worin W und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und R6 eine Alkyl- oder Benzylgruppe ist, in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten
    Figure 00280002
    worin R1, R2, A, X, Y, Z und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, Hydrolyse der erhaltenen Verbindung und Umsetzung mit Hydroxylamin und gegebenenfalls anschließend Umwandlung der Verbindung der Formel I ihre Enantiomere oder Diastereoisomere.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüche 1 bis 3 im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen oder Füllstoffen.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments, welches Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoraktivität aufweist.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 als Inhibitor der Zellproliferation.
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