ES2249572T3 - Alquilhidroxamatos triciclicos, su preparacion y su empleo como inhibidores de la proliferacion celular. - Google Patents
Alquilhidroxamatos triciclicos, su preparacion y su empleo como inhibidores de la proliferacion celular.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula** en donde A significa un enlace, los grupos -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2- ó -NH-CO-; X significa el grupo -NR3-, =CO, ó -CH(OH)-; Y significa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o el grupo -NR4-; Z significa un grupo alquileno de cadena lineal que comprende 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o en donde 2 átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y el cual está o bien sin substituir o bien substituido por uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 áto- mos de carbono y átomos de halógeno; R1 y R2 significan substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, grupos alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono ó alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 significan, independientemente entre sí, átomos de hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos.
Description
Alquilhidroxamatos tricíclicos, su preparación y
su empleo como inhibidores de la proliferación celular.
La invención se refiere a derivados de
alquilhidroxamato tricíclico, o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, los cuales poseen actividad antiproliferación
celular, como p. ej., actividad anticancerosa, y en consecuencia
son de utilidad en métodos de tratamiento del cuerpo humano o
animal. La invención se refiere también a procedimientos para la
obtención de dichos derivados de alquilhidroxamato tricíclico, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su empleo en la
elaboración de medicamentos de empleo en la producción de un efecto
anti proliferación celular en un animal de sangre caliente como p.
ej., el hombre.
La regulación transcripcional es un
acontecimiento importante en la diferenciación celular,
proliferación y apoptosis. La activación transcripcional de un
conjunto de genes determina el destino celular y por esta razón la
transcripción está estrechamente regulada mediante una variedad de
factores. Uno de estos mecanismos reguladores implicados en el
proceso es una alteración de la estructura terciaria del ADN, lo
cual afecta la transcripción mediante la modulación de la
accesibilidad de los factores de transcripción a sus segmentos de
ADN diana. La integridad nucleosómica está regulada por el estado de
acetilación de las histonas del núcleo. En un estado hipoacetilado,
los nucleosomas están estrechamente compactados con lo que no
permiten la transcripción. En cambio, si están relajados por la
acetilación de las histonas del núcleo, entonces si que permiten la
transcripción. El estado de acetilación de las histonas está
gobernado por el balance entre las actividades de la histona acetil
transferasa (HAT) y la histona desacetilada (HDAC). Se ha
descubierto recientemente que los inhibidores de la HDAC interrumpen
el crecimiento y la apoptosis en varios tipos de células
cancerosas, incluyendo el cáncer de colon, el linfoma de células T,
y las células eritroleucémicas. Dado que la apoptosis es un factor
crucial para la progresión del cáncer, los inhibidores de la HDAC
prometen ser reactivos para la terapia del cáncer como inductores
efectivos de la apoptosis (Koyama, Y., et al., Blood 96
(2000) 1490-1495).
Varias clases estructurales de inhibidores de
HDAC han sido identificados y están revisados en Marks, P.M., et
al., Journal of the National Cancer Institute ("Revista del
Instituto Nacional del cáncer") 92 (2000)
1210-1216. Más específicamente, las patentes WO
98/55449 (de la Universidad de Queensland et al.,
"Hydroxamic Acid Compounds Having Anticancer And
Anti-Parasitic Properties"("Compuestos de
ácido hidroxámico con propiedades anticancerosas y
antipa-rasitarias"), y la US 5.369.108 (de
Breslow, R., et al., "Potent Inducers Of Terminal
Differentiation And Methods Of Use Thereof" ("Potentes
inductores de la diferenciación terminal y métodos de empleo de los
mismos")), informan sobre alcanoil hidroxamatos con actividad
inhibidora de la HDAC.
Hemos descubierto ahora que ciertos derivados de
alquilhidroxamato tricíclico poseen propiedades
anti-proliferación celular, que son más potentes que
la de las referencias antes mencionadas. Estas propiedades son
debidas a la inhibición de la HDAC.
De acuerdo con la invención se proporciona un
derivado de alquilhidroxamato tricíclico, de fórmula I
en
donde
A significa un enlace, los grupos
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-CH_{2}- ó -NH-CO-;
X significa el grupo -NR^{3}-, =CO, ó
-CH(OH)-;
Y significa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o el grupo -NR^{4}-;
Z significa un grupo alquileno de cadena lineal
que comprende 4,5,6,7 u 8 átomos de carbono, en donde un grupo
CH_{2} puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o
en donde 2 átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y el cual
está o bien sin substituir o bien substituido por uno o dos
substituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y átomos de halógeno;
R^{1} y R^{2} significan substituyentes
independientemente seleccionados entre un átomo de hidrógeno,
átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
benciloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro,
amino, grupos alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino
de 1 a 4 átomos de carbono ó alcanoilamino de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{3} y R^{4} significan independientemente
entre sí, átomos de hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales y
mezclas de los mismos.
Un valor adecuado para un substituyente cuando es
un átomo de halógeno, es por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo;
cuando es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, es por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo; cuando es alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, es por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo
o butoxilo; cuando es alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, es
por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino; cuando es
di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, es por
ejemplo dimetilamino,
N-etil-N-metilamino,
dietilamino,
N-metil-N-propilamino
o dipropilamino; cuando es alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
es por ejemplo, formilamido, acetamido, propionamido o butiramido;
y cuando es alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, es por
ejemplo, metilendioxilo, etilendioxilo o propilendioxilo.
Triciclos preferidos de fórmula I son la
dibenzoxepina, dibenzazepina, fluoreno o carbazol.
Y es de preferencia un átomo de oxígeno. Z es un
grupo alquileno de cadena lineal de 4 a 8 átomos de carbono, de
preferencia 4 a 7. La cadena puede estar substituida por uno o dos
átomos de halógeno, de preferencia cloro, o un grupo alquilo de 1 a
4 átomos de carbono, de preferencia metilo. Un grupo -CH_{2}- de
la cadena puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno o azufre,
sin embargo, este grupo no debe ser el primer o último miembro de la
cadena. Un grupo CH_{2}-CH_{2} de la cadena
puede formar también un grupo-CH=CH-.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen los derivados de alquilhidroxamato tricíclico, de fórmula
I
en
donde
A significa un enlace, los grupos
-CH_{2}-O- ó -NH-CO-;
X significa el grupo -NR^{3}-, =CO, ó
-CH(OH)-;
Y significa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o el grupo -NR^{4}-;
Z significa un grupo alquileno de cadena lineal
que comprende 4,5,6,7 u 8 átomos de carbono, en donde un grupo
CH_{2} puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o
en donde 2 átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y el cual
está sin substituir o bien está substituido por uno o dos
substituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y átomos de halógeno;
R^{1} y R^{2} significan substituyentes
independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1
a 4 átomos de carbono, benciloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos
de carbono, nitro, amino, grupos alquilamino de 1 a 4 átomos de
carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono ó alcanoilamino de
1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} significan, independientemente
entre sí, átomos de hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono;
sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos,
sales y mezclas de los mismos.
Un derivado de alquilhidroxamato tricíclico, de
fórmula I, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden
prepararse mediante cualquier procedimiento conocido que sea
aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados.
Tales procedimientos cuando se emplean para preparar un derivado de
alquilhidroxamato tricíclico de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como una
característica más de la invención y se ilustran mediante los
siguientes ejemplos representativos, en los cuales, a no ser que se
diga otra cosa, A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente. Los
materiales de partida pueden obtenerse mediante procedimientos
estándar de la química orgánica. La preparación de dichos
materiales de partida está descrita en los ejemplos no limitantes
que se acompañan. Alternativamente, los materiales de partida
pueden obtenerse por procedimientos análogos a los descritos, los
cuales forman parte de la técnica habitual de un químico
orgánico.
(a) Un método preferido para la preparación de
compuestos de fórmula I es la desprotección de compuestos de fórmula
II
en donde R^{5} es un grupo de
protección adecuado. Los compuestos de fórmula II son nuevos y se
incluyen en la presente
invención.
Grupos de protección adecuados son los grupos
bencilo, p-metoxibencilo, terc.butiloxicarbonilo,
tritilo, o sililo, tales como el grupo trimetilsililo o el grupo
dimetil-terc.butilsililo. Las reacciones efectuadas
dependen del tipo del grupo de protección. Cuando el grupo
protector es un grupo bencilo o un grupo
p-metoxibencilo, la reacción efectuada es una
hidrogenolisis en un disolvente inerte tal como un alcohol como el
metanol o etanol, en presencia de un catalizador de un metal noble
tal como el paladio en un soporte adecuado como el carbón, sulfato
de bario o carbonato de bario a temperatura y presión ambientes.
Cuando el grupo de protección es el terc.butiloxicarbonilo, tritilo
o un grupo sililo tal como el trimetilsililo o el grupo
dimetil-terc.butilsililo, la reacción se efectúa en
presencia de ácidos a una temperatura entre -20ºC y 60ºC de
preferencia entre 0ºC y temperatura ambiente. El ácido puede ser una
solución de ácido clorhídrico en un disolvente inerte tal como el
éter dietílico o dioxano o ácido trifluoracético en diclorometano.
Alternativamente, cuando el grupo de protección es un grupo sililo
tal como el trimetilsililo o grupo
dimetil-terc.butilsililo, la reacción se efectúa en
presencia de una fuente de fluoruro tal como el fluoruro de sodio o
el fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte tal como el
diclorometano.
Los compuestos de fórmula II se obtienen por
reacción de un alquilhidroxamato tricíclico de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
IV
(IV)W-Z-CONH-O-R^{5}
en donde W es un grupo reemplazable
y Z y R^{5} tienen el significado definido anteriormente, en
ausencia o presencia de una base
adecuada.
Un grupo W reemplazable adecuado, es por ejemplo,
un halógeno o un grupo sulfoniloxilo, por ejemplo un cloro, bromo, o
un grupo metansulfoniloxilo o
toluen-p-sulfoniloxilo. Una base
adecuada es, por ejemplo, una base amina orgánica tal como por
ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dime-tilaminopiridina,
trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio.
La reacción se efectúa convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un alcanol o éster tal como el metanol, etanol, isopropanol o
acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como el cloruro de
metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como el
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente
aromático tal como el tolueno o un disolvente aprótico dipolar tal
como la N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidin-2-ona
o sulfóxido de dimetilo. La reacción se efectúa convenientemente a
una temperatura en el margen, por ejemplo de 10 a 250ºC, de
preferencia en el margen de 40-200ºC.
Los compuestos de fórmula general II son o bien
comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con las
siguientes referencias de la literatura o de forma análoga. Los
compuestos de fórmula III en donde A significa un enlace y X
significa el grupo NR^{3}-, pueden prepararse de acuerdo con la
solicitud de patente alemana DE 2928483 (Lauer, K., y Kiegel, E.;
Boehringer Mannheim GmbH). Los compuestos de fórmula III en donde A
significa un enlace, el grupo -CH_{2}CH_{2}-, ó
-CH_{2}-O- y X significa el grupo =CO, pueden
prepararse de acuerdo con la solicitud de patente alemana DE
2208893 (Winter, W., et al.; Boehringer Mannheim GmbH).
(b) Otro método preferido para la preparación de
compuestos de fórmula I implica la reacción de compuestos de fórmula
V
con hidroxilamina. Esta reacción
implica típicamente un procedimiento de dos pasos en un mismo
reactor. En el primer paso, el carboxilato de fórmula V se
convierte en activado. Esta reacción se efectúa en un disolvente o
diluyente inerte, por ejemplo, en diclorometano, dioxano, o
tetrahidrofurano, en presencia de un agente activante. Un derivado
reactivo adecuado de un ácido es, por ejemplo, un haluro de acilo,
por ejemplo un cloruro de acilo formado por reacción del ácido con
un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un
anhídrido mixto por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del
ácido y un cloroformiato tal como el cloroformiato de isobutilo; un
éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del
ácido y un fenol tal como el pentafluorfenilo, un éster tal como el
trifluoracetato de pentafluorfenilo o un alcohol tal como el
metanol, etanol, isopropanol, butanol ó
N-hidroxibenzotriazol, una azida de acilo, por
ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal
como la azida de difenilfosforilo, un cianuro de acilo, por
ejemplo un cianuro formado por la reacción del ácido y un cianuro
tal como el cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la
reacción del ácido y una carbodiimida tal como la
diciclohexilcarbodiimida. La reacción se efectúa entre -30ºC y 60ºC,
de preferencia a 0ºC o por debajo de 0ºC. En el segundo paso, la
hidroxilamina se añade a la solución, a la temperatura empleada
para la activación, y la temperatura se ajusta lentamente a la
temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula V se preparan a partir
de los compuestos de fórmula VI
en donde R^{6} es un grupo
alquilo, por ejemplo, un metilo, etilo o un grupo terc.butilo o el
grupo bencilo, mediante hidrólisis. Las condiciones a las cuales se
efectúa la hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R^{6}.
Cuando R^{6} es un grupo metilo o etilo, la reacción se efectúa en
presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido
de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente o diluyente
inerte, por ejemplo, en metanol o etanol. Cuando R^{6} es el grupo
terc.butilo, la reacción se efectúa en presencia de un ácido, por
ejemplo, una solución de ácido clorhídrico en un disolvente inerte
tal como el éter dietílico o dioxano, o ácido trifluoracético en
diclorometano. Cuando R^{6} es el grupo bencilo, la reacción se
efectúa por hidrogenolisis en presencia de un catalizador de un
metal noble tal como el paladio sobre un soporte adecuado tal como
el
carbón.
Los compuestos de fórmula VI se preparan a partir
de compuestos de fórmula III
mediante la reacción con compuestos
de fórmula
VII
(VII)W-Z-COO-R^{6}
en presencia de una base
adecuada.
Una base adecuada es por ejemplo, una base amina
orgánica tal como por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metil-morfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio.
La reacción se efectúa convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por
ejemplo, un alcanol o éster tales como el metanol, etanol,
isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como
el cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un
éter tal como el tetrahidrofurano ó 1,4-dioxano, un
disolvente aromático tal como el tolueno, o un disolvente aprótico
dipolar como la N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona
o sulfóxido de dimetilo. La reacción se efectúa convenientemente a
una temperatura en el margen por ejemplo de 10 a 250ºC, de
preferencia en el margen de 40-200ºC.
(c) Un tercer método preferido para la producción
de compuestos de fórmula I implica la reacción de compuestos de
fórmula VIII
en donde R^{7} es un grupo
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo o
etilo, con hidroxilamina en presencia de una base
adecuada.
La reacción se efectúa en un disolvente o
diluyente inerte tal como el metanol o etanol a temperaturas entre
0ºC y 100ºC, convenientemente a temperatura ambiente o próxima a la
misma, y a un pH entre 9 y 11. Una base adecuada es por ejemplo, un
alcoholato, por ejemplo, metilato de sodio.
(d) Los compuestos de fórmula I en donde uno de
los substituyentes es un grupo amino, pueden prepararse por
reducción de un derivado de fórmula I en donde el substituyente es
un grupo nitro. La reducción puede efectuarse convenientemente por
uno cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para una
transformación de esta clase. La reducción puede efectuarse por
ejemplo, por hidrogenación de una solución del compuesto nitro en
un disolvente o diluyente inerte como se ha definido anteriormente
en presencia de un catalizador de un metal adecuado tal como el
paladio o el platino. Otro agente reductor adecuado es por ejemplo,
un metal activado tal como el hierro activado (producido lavando
polvo de hierro con una solución diluida de un ácido tal como el
ácido clorhídrico). Así por ejemplo, la reducción puede efectuarse
calentando una mezcla del compuesto nitro y el metal activado en un
disolvente o diluyente adecuado tal como una mezcla de agua y un
alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura en el
margen por ejemplo de 50 a 150ºC, convenientemente a 70ºC ó próximo
al mismo.
(e) Aquellos compuestos de fórmula I en donde X
significa el grupo -CH(OH)-, pueden prepararse por reducción
de un derivado de fórmula I en donde X significa el grupo =CO. La
reducción puede convenientemente efectuarse mediante uno cualquiera
de los muchos procedimientos conocidos para una tal transformación.
La reducción puede efectuarse por ejemplo, por hidrogenación en un
disolvente o diluyente inertes como se ha definido anteriormente en
presencia de un catalizador de metal adecuado tal como paladio o
platino, por ejemplo en metanol o etanol, a una temperatura en el
margen por ejemplo de 0 a 100ºC, convenientemente a temperatura
ambiente o cercana a la misma.
(f) Los compuestos de fórmula I en donde uno de
los substituyentes es un grupo alcanoilamino de 1 a 4 átomos de
carbono, se preparan por acilación de un derivado de fórmula I en
donde el substituyente es un grupo amino. Un agente de acilación
adecuado es por ejemplo cualquier agente conocido en la técnica para
la acilación de amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo,
por ejemplo un cloruro o bromuro de alcanoilo, convenientemente en
presencia de una base adecuada, como se ha definido anteriormente,
un anhídrido de ácido alcanoico o anhídrido mixto, por ejemplo
anhídrido acético o el anhídrido mixto formado por la reacción de
un ácido alcanoico y un haluro de alcoxicarbonilo, por ejemplo un
cloruro de alcoxicarbonilo, en presencia de una base adecuada como
se ha definido anteriormente. En general, la acilación se efectúa
en un disolvente o diluyente inerte como se ha definido
anteriormente y a una temperatura en el margen por ejemplo de -30 a
120ºC, convenientemente a temperatura ambiente o próxima a la
misma.
Los enantiómeros o diastereoisómeros de los
compuestos de fórmula I pueden obtenerse por métodos habituales como
cromatografía de columna o cristalización o resolución óptica de
enantiómeros por tratamiento con ácidos o bases ópticamente
activos o mediante el uso de materiales de partida ópticamente
activos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de alquilhidroxamato tricíclico de fórmula I, ó una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. La composición
puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por
ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral
(incluyendo la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intra
vascular o infusión) como una solución, suspensión o emulsión
estéril, para administración tópica como ungüento o crema o para
administración rectal como un supositorio. En general, las
composiciones anteriores pueden prepararse de manera que se emplean
excipientes convencionales. El alquilhidroxamato tricíclico será
administrado normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis
unitaria dentro del margen 5-5000 mg por metro
cuadrado de área del cuerpo del animal, es decir, aproximadamente
0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una
dosis terapéuticamente activa. Una forma de dosis unitaria tal como
un comprimido o una cápsula contendrá habitualmente por ejemplo
1-250 mg de ingrediente activo. De preferencia se
emplea una dosis diaria en el margen de 1-50 mg/kg.
Sin embargo, la dosis diaria se variará necesariamente en función
del anfitrión tratado, la ruta particular de administración, y la
severidad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la
dosificación óptima puede determinarse por el facultativo que está
tratando a cualquier paciente en particular.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un derivado de alquilhidroxamato
tricíclico de fórmula I como se ha definido anteriormente, para
emplear en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal
mediante terapia. Hemos descubierto ahora que los compuestos de la
presente invención poseen propiedades de antiproliferación celular,
las cuales se cree que se generan a partir de su actividad
inhibidora de la histona desacetilasa. En consecuencia, los
compuestos de la presente invención proporcionan un método para el
tratamiento de la proliferación de células malignas. En
consecuencia, los compuestos de la presente invención se espera que
sean útiles en el tratamiento del cáncer proporcionando un efecto
antiproliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres de
mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y
ovario. Se espera además que un derivado de la presente invención,
poseerá una actividad contra una serie de leucemias, malignidades
linfoideas y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en
tejido tales como el hígado, riñón, próstata y páncreas.
Así, de acuerdo con este aspecto de la invención,
se proporciona el empleo de un derivado de alquilhidroxamato
tricíclico de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se ha definido anteriormente en la elaboración de un
medicamento para emplear en la producción de un efecto
antiproliferación celular en un animal de sangre caliente como el
hombre.
De acuerdo con otra característica de este
aspecto de la invención se proporciona un método para la producción
de un efecto de antiproliferación celular en un animal de sangre
caliente tal como un hombre en necesidad de dicho tratamiento, el
cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad
efectiva de derivado de alquilhidroxamato tricíclico, como se ha
definido anteriormente.
El tratamiento de antiproliferación celular
definido anteriormente puede aplicarse a una sola terapia, o puede
implicar además de los compuestos de la invención, una o más
substancias antitumorales, por ejemplo, las que se seleccionan por
ejemplo, de inhibidores mitóticos, por ejemplo la vinblastina;
agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino,
carboplatino y ciclofosfamida; inhibidores de un conjunto de
microtúbulos, como el paclitaxel u otros taxanos, antimetabolito,
por ejemplo el 5-fluoruracilo, capecitabina,
citosina arabinósido e hidroxiurea, o por ejemplo, antibióticos
intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina;
inmunoestimulantes por ejemplo el trastuzumab; inhibidores de la
síntesis del ADN, p. ej., gemcitabina; enzimas, por ejemplo la
asparaginasa; inhibidores de la topoisomerasa, por ejemplo, el
etoposido; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, el
interferón; y antihormonas, por ejemplo
anti-estrógenos tales como el tamoxifeno o, por
ejemplo, anti-andrógenos tales como el
(4'-ciano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluormetil)-propionanilida,
u otros agentes y principios terapéuticos como se describe por
ejemplo en, Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent
T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5ª edición,
Lippincott-Raven editores, 1997. Este tratamiento
de conjunto puede efectuarse por medio de la dosificación
simultánea, secuencial o por separado, de componentes individuales
del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de
alquilhidroxamato tricíclico de fórmula I como se ha definido
anteriormente, y una substancia anti-tumoral
adicional como se ha definido anteriormente, para el tratamiento
conjunto del cáncer.
La invención se ilustrará ahora con los
siguientes ejemplos no limitativos, en los cuales, a no ser que se
diga otra cosa:
(i) las evaporaciones se han efectuado mediante
evaporación rotativa al vacío y los procedimientos de elaboración
se han efectuado después de la eliminación de los residuos sólidos
tales como los agentes de secado, por filtración;
(ii) las operaciones de han efectuado a
temperatura ambiente, es decir, en el margen
18-25ºC y a una atmósfera de un gas inerte tal como
el argón o nitrógeno;
(iii) la cromatografía de columna (por el
procedimiento de cromatografía flash) y la cromatografía líquida de
alta presión (HPLC) se han efectuado con sílice Kieselgel Merck ó
sílice Merck Lichroprep RP-18 de fase invertida, de
procedencia E. Merck, Darmstadt, Alemania.
(iv) los rendimientos están dados solamente para
ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v) los puntos de fusión se han determinado
empleando un aparato automático de puntos de fusión Mettler SP62,
un aparato de baño de aceite o un aparato de placa caliente
Kofler.
(vi) las estructuras de los productos finales de
fórmula I se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear
(RMN) (generalmente de protón) y técnicas de espectros de masas
(máquina Micromass Platform II empleando APCI, ó Micromass Platform
ZMD empleando pulverización electrónica);
(vii) los productos intermedios no se
caracterizaron en general completamente, y la pureza se dictaminó
mediante cromatografía en capa fina.
(a) En un baño de hielo, se añadieron 14 ml de
trietilamina a una suspensión de 3,2 g (20 mmoles) de hidrocloruro
de O-bencilhidroxilamina, en 150 ml de
diclorometano. Se continuó la agitación hasta que la solución se
volvió transparente. A continuación, se añadieron 4,5 g (20 mmoles)
de ácido omega-bromo octanoico, seguidos de 5,6 g
(22 mmoles) de cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo.
Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas.
La solución se extrajo dos veces con 150 ml cada vez, de ácido
clorhídrico acuoso 1M y dos veces con 150 ml cada vez, de
bicarbonato de sodio acuoso 1M. El disolvente orgánico se eliminó al
vacío para dar 5,1 g (78%) de benciloxiamida del ácido
8-bromo-octanoico en forma de un
aceite incoloro. EM: 330 (M+H^{+}).
(b) 488 (3,5 mmoles) de carbonato de potasio se
añadieron a una solución de 400 mg (1,8 mmoles) de
2-hidroxi-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ona
y 580 mg (1,8 mmoles) de benciloxiamida del ácido
8-bromo-octanoico en
dimetilformamida. La suspensión se calentó a 100ºC durante 14
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua,
se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía de columna empleando
acetato de etilo/heptano 1:1 como eluyente. Se obtuvieron de esta
forma, 420 mg (50%) de benciloxiamida del ácido
8-(11-oxo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-iloxi)-octanoico,
en forma de un aceite incoloro. EM: 474 (M+H^{+}); 472
(M-H^{+}).
(c) 400 mg (0,845 mmoles) de benciloxiamida del
ácido
8-(11-oxo-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-2-iloxi)-octanoico,
en 50 ml de metanol fueron hidrogenados en presencia de paladio
sobre carbonato de calcio a temperatura y presión ambiente. El
catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(metanol/agua 75:25). Se obtuvieron de esta forma, 90 mg (28%) del
compuesto del título en forma de un sólido amorfo. EM: 382
(M-H^{+}); 384 (M+H^{+}).
(a) De manera análoga a la del ejemplo
1(b), se hizo reaccionar la benciloxiamida del ácido
8-bromo-octanoico (ejemplo 1 (a);
0,3 g, 1,3 mmoles) con la
2-hidroxi-fluoren-9-ona
(0,30 g, 1,5 mmoles) en presencia de carbonato de potasio (0,21 g,
1,5 mmoles)) y dimetilformamida (10 ml) para dar la benciloxiamida
del ácido
8-(9-oxo-9H-fluoren-2-iloxi)-octanoico,
en forma de una cera casi incolora (rendimiento 0,43 g, 63%; se
purificó mediante cromatografía de columna empleando silica gel y
acetato de etilo:heptano = 1:1 como eluyente). EM
(M-H^{+}) = 442.
(b) De manera análoga a la del ejemplo
1(c), se hidrogenó la benciloxiamida del ácido
8-(9-oxo-9H-fluoren-2-iloxi)-octanoico
(430 mg, 1 mmol), para dar el compuesto del título (160 mg) con el
46% de rendimiento en forma de un sólido amorfo. EM
(M-H^{+}) = 354.
\newpage
(a) De manera análoga a la del ejemplo
1(b), se hizo reaccionar la benciloxiamida del ácido
8-bromo-octanoico (ejemplo 1 (a);
0,3 g, 1,1 mmoles) con
2-hidroxi-9H-carbazol
(0,3 g, 1,1 mmoles) en presencia de carbonato de potasio (0,15 g,
1,1 mmoles) y DMF como disolvente para dar la benciloxiamida del
ácido
8-(9H-carbazol-2-iloxi)-octanoico,
en forma de una cera casi incolora (rendimiento 0,1 g, 20%; se
purificó mediante cromatografía de columna empleando silica gel y
acetato de etilo como eluyente). EM (M+H^{+}) = 483.
(b) de manera análoga a la del ejemplo
1(c), se hidrogenó la benciloxiamida del ácido
8-(9H-carbazol-2-iloxi)-octanoico
(90 mg, 430 mmoles) en tetrahidrofurano, en presencia de paladio o
sulfato de bario para dar el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino (16 mg). EM (M-H^{+}) = 339.
(a) De manera análoga a la del ejemplo
1(b), se hizo reaccionar la benciloxiamida del ácido
8-bromo-octanoico (ejemplo
1(a); 0,54 g, 1,6 mmoles) con
4-hidroxicarbazol (0,3 g, 1,6 mmoles) en presencia
de carbonato de potasio (0,23 g, 1,6 mmoles) en dimetilformamida
para dar la benciloxiamida del ácido
8-(9H-carbazol-4-iloxi)-octanoico,
en forma de un aceite casi incoloro (rendimiento 0,3 g, 42%; se
purificó mediante cromatografía de columna empleando silica gel y
acetato de etilo:heptano = 4:6 como eluyente). EM
(M-H^{+}) = 429.
(b) de manera análoga a la del ejemplo
1(c), se hidrogenó la benciloxiamida del ácido
8-(9H-carbazol-4-iloxi)-octanoico
(300 mg, 0,7 mmoles) en presencia de paladio sobre sulfato de bario
para dar el compuesto del título (110 mg) con el 46% de rendimiento
en forma de un sólido amorfo. EM (M-H^{+}) =
339.
(a) En un baño de hielo, se añadieron 2,4 ml de
trietilamina a una suspensión de 2,7 g (17 mmoles) de hidrocloruro
de O-bencilhidroxilamina en 100 ml de
diclorometano. Se añadieron 3,6 g (17 mmoles) de ácido
7-bromo-heptanoico, seguidos de 5,3
g (21 mmoles) de cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazo-lidinil)-fosforilo.
Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas.
La solución se extrajo dos veces con 150 ml cada vez de ácido
clorhídrico acuoso 1M y dos veces con 150 ml cada vez de bicarbonato
de sodio acuoso 1M. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía de columna (silica gel;
acetato de etilo:heptano 1:1) para dar 1,55 g (30%) de
benciloxiamida del ácido
7-bromo-heptanoico en forma de un
aceite incoloro. EM: 314 (M+H^{+}).
(b) De manera análoga a la del ejemplo
1(b), se hizo reaccionar la benciloxiamida del ácido
7-bromo-heptanoico (1,8 g, 5,7
mmoles) con el 2-hidroxicarbazol (1,05 g, 5,7
mmoles), en presencia de carbonato de potasio (1,2 g, 8,6 mmoles)
en dimetilformamida para dar la benciloxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-heptanoico
en forma de una cera casi incolora (rendimiento 0,53 g, 22%; se
purificó mediante cromatografía de columna empleando silica gel y
acetato de etilo: heptano = 4:6 a 6:4 como eluyente). EM
(M-H^{+}) = 415.
(b) De manera análoga a la del ejemplo
1(c), se hidrogenó la benciloxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-heptanoico
(530 mg, 1,3 mmoles), para dar el compuesto del título con un 62%
de rendimiento (260 mg) en forma de un sólido cristalino, p.f.
198ºC, EM (M-H^{+}) = 325.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Se calentaron
2-hidroxicarbazol (0,5 g, 2,7 mmoles)
6-bromohexanoato de etilo (0,6 g, 2,7 mmoles) y
carbonato de potasio (0,4 g, 3,0 mmoles) en dimetilformamida (10
ml) a 120ºC durante 24 horas. Se añadió agua y se efectuó una
extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con agua y se secaron (sulfato de sodio). El disolvente se
eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (silica gel, acetato de etilo:heptano = 1:1) para dar el
6-(9H-carbazol-2-iloxi)-hexanoato
de etilo (290 mg 33%) en forma de un sólido incoloro. EM
(M-H^{+}) 324.
(b) Se calentó a reflujo, el
6-(9H-carbazol-2-iloxi)-hexanoato
de etilo (270 mg, 0,8 mmoles) e hidróxido de litio acuoso 1N (2 ml,
2 mmoles) en 15 ml de metanol, durante 1 hora. Se eliminó el
disolvente, el residuo se acidificó con 1 ml de ácido clorhídrico
acuoso 2N. El precipitado se recogió para dar el ácido
6-(9H-carbazol-2-iloxi)-hexanoico
(230 mg, 93%) en forma de un sólido incoloro. EM
(M-H^{+}) 296.
(c) Se enfrió a 0ºC el ácido
6-(9H-carbazol-2-iloxi)-hexanoico
(220 mg, 0,74 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió
cloroformiato de isobutilo (101 mg, 0,74 mmoles) y
N-metilmorfolina (112 mg, 1,1 mmoles) y se agitó a
0ºC durante 15 minutos.
(d) Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (77
mg, 1,1 mmoles) a una solución fría (0ºC) de hidróxido de potasio
(62 mg, 1,1 mmoles) en metanol (2 ml). El precipitado se eliminó y
la solución se añadió a una solución del ácido carboxílico activado
(c). Se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna (silica gel, acetato de
etilo:heptano 1:1) para dar el compuesto del título (53 mg, 23%) en
forma de un sólido incoloro, p.f. 192ºC. EM
(M-H^{+}) 311.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) De manera análoga a la del ejemplo
6(a), se hizo reaccionar el
5-bromo-pentanoato de etilo (685 mg,
3,28 mmoles), con 2-hidroxicarbazol (600 mg, 3,28
mmoles) para dar el
5-(9H-carbazol-2-iloxi)-pentanoato
de etilo (350 mg 34%) en forma de un sólido incoloro EM
(M-H^{+}) 310.
(b) de manera análoga a la del ejemplo
6(b), se saponificó el
5-(9H-carbazol-2-iloxi)-pentanoato
de etilo (400 mg, 1,3 mmoles), para dar el ácido
5-(9H-carbazol-2-iloxi)-pentanoico
(350 mg 96%) en forma de un sólido incoloro. EM (M+H^{+})
282.
(c) de manera análoga a la del ejemplo
6(c), se convirtió el ácido
5-(9H-carbazol-2-iloxi)-pentanoico
(350 mg 1,2 mmoles) en el compuesto del título para dar 130 mg
(30%) en forma de un sólido incoloro. EM (M+H^{+}) 297.
\newpage
De manera análoga a la descrita en los ejemplos
1-7, se prepararon los siguientes compuestos:
(a) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-4-iloxi)-heptanoico
(b) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-3-iloxi)-heptanoico
(c) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-1-iloxi)-heptanoico
(d) hidroxiamida del ácido
7-(9-metil-carbazol-2-iloxi)-heptanoico
(e) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-5-metil-heptanoico
(f) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-4-metil-heptanoico
(g) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-3-metil-heptanoico
(h) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-2-metil-heptanoico
(i) hidroxiamida del ácido
8-(9H-carbazol-2-iloxi)-2-metil-octanoico
(k) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-4-oxa-heptanoico
(l) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-3-metil-4-oxa-heptanoico
(m) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-3-oxa-heptanoico
(n) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-3-oxa-5cis-heptenoico
(o) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-3-oxa-5trans-heptenoico
(p) hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-2-metil-3-oxa-heptanoico
Para medir las propiedades inhibidoras de los
compuestos de la invención, se efectuó un ensayo de selección
empleando un derivado de la aminocumarina de una lisina omega
acetilada como substrato para la enzima. Este ensayo ha sido
descrito en detalle en la literatura (Hoffmann, K., et al.,
Nucleic Acids Res. 27 (1999) 2057-2058). Empleando
el protocolo descrito en la misma se midió el efecto inhibidor de
los compuestos a una concentración de 10 nM. La proporción de
inhibición observada para la selección de compuestos está mostrada
en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto del título del ejemplo nº | Efecto inhibidor a 10 nM en % |
| 1 | 62 |
| 2 | 79 |
| 3 | 86 |
| 4 | 97 |
| 5 | 100 |
| 6 | 80 |
| 7 | 69 |
\vskip1.000000\baselineskip
En el mismo ensayo, el ácido
suberanilohidroxámico (SAHA), el cual estaba incluido como
referencia, mostró un efecto inhibidor del 42% a 10 nM.
Cancer: Principles & Practice of Oncology
("Cáncer: principios y práctica de la Oncología"), Vincent T.
DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A.
Rosenberg; 5ª Ed., Lippincott-Raven editores,
1997
DE 2208893
DE 2928483
Hoffmann, K., et al., Nucleic
Acids Res. (27 (1999) 2057-2058
Koyama, Y., et al., Blood 96
(2000) 1940-1945
Marks, P.M., et al., Journal of the
National Cancer Institute ("Revista del Instituto Nacional del
Cáncer") 92 (2000) 1210-1216
US 5.369.108
WO 98/55449
Claims (7)
1. Compuestos de fórmula I
en
donde
A significa un enlace, los grupos
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-CH_{2}- ó -NH-CO-;
X significa el grupo -NR^{3}-, =CO, ó
-CH(OH)-;
Y significa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o el grupo -NR^{4}-;
Z significa un grupo alquileno de cadena lineal
que comprende 4,5,6,7 u 8 átomos de carbono, en donde un grupo
CH_{2} puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o
en donde 2 átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y el cual
está o bien sin substituir o bien substituido por uno o dos
substituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y átomos de halógeno;
R^{1} y R^{2} significan substituyentes
independientemente seleccionados entre un átomo de hidrógeno,
átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
benciloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro,
amino, grupos alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino
de 1 a 4 átomos de carbono ó alcanoilamino de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{3} y R^{4} significan, independientemente
entre sí, átomos de hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas
de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
A significa un enlace, los grupos
-CH_{2}-O- ó -NH-CO-;
X significa el grupo -NR^{3}-, =CO, ó
-CH(OH)-;
Y significa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o el grupo -NR^{4}-;
Z significa un grupo alquileno de cadena lineal
que comprende 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en donde un grupo
CH_{2} puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o
en donde 2 átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y el cual
está sin substituir o bien está substituido por uno o dos
substituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y átomos de halógeno;
R^{1} y R^{2} significan substituyentes
independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de
1 a 4 átomos de carbono, benciloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3
átomos de carbono, nitro, amino, grupos alquilamino de 1 a 4 átomos
de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono ó
alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} significan, independientemente
entre sí, átomos de hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono;
sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y
mezclas de los mismos.
3. Compuestos de fórmula I, de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, seleccionados del grupo formado por:
Hidroxiamida del ácido
8-(11-oxo-6,11-dihidro-dibenzo
[b,e]oxepin-2-iloxi)-octanoico
Hidroxiamida del ácido
rac-8-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-iloxi)-octanoico
Hidroxiamida del ácido
8-(9H-carbazol-2-iloxi)-octanoico
Hidroxiamida del ácido
8-(9H-carbazol-4-iloxi)-octanoico
Hidroxiamida del ácido
7-(9H-carbazol-2-iloxi)-heptanoico
Hidroxiamida del ácido
6-(9H-carbazol-2-iloxi)-hexanoico
Hidroxiamida del ácido
5-(9H-carbazol-2-iloxi)-pentanoico
4. Procedimiento para la obtención de compuestos
de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula III
en
donde
R^{1}, R^{2}, A, X e Y tienen el significado
definido más arriba,
a) con un compuesto de fórmula IV
(IV)W-Z-CONH-O-R^{5}
en
donde
W es un grupo desplazable y R^{5} es un grupo
de protección y Z tiene el significado definido más arriba,
para obtener un compuesto de fórmula II
en
donde
R^{1}, R^{2}, A, X, Y, Z y R^{5} tienen los
significados definidos más arriba,
después de lo cual, el grupo de protección es
escindido,
ó
b) con un compuesto de fórmula VII
(VII)W-Z-COO-R^{6}
en
donde
W y Z tienen el significado dado anteriormente y
R^{6} es un grupo alquilo o bencilo, en presencia de una
base,
para obtener un compuesto de fórmula VI
\newpage
en
donde
R^{1}, R^{2}, A, X, Y, Z y R^{6} tienen los
significados definidos más arriba,
hidrólisis del compuesto obtenido y reacción con
hidroxilamina,
y seguidamente, si se desea, conversión del
compuesto de fórmula I en sus enantiómeros o diastereoisómeros.
5. Composiciones farmacéuticas que contienen como
ingrediente activo un compuesto de fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, en mezcla con excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
6. Empleo de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento que
tiene actividad como inhibidor de la histona desacetilasa
(HDAC).
7. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 6, como inhibidor de la proliferación celular.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01109428 | 2001-04-23 | ||
| EP01109428 | 2001-04-23 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02724292T Expired - Lifetime ES2249572T3 (es) | 2001-04-23 | 2002-04-19 | Alquilhidroxamatos triciclicos, su preparacion y su empleo como inhibidores de la proliferacion celular. |
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|---|---|
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