ES2261519T3

ES2261519T3 - Derivados de tetrahidropiridina, su preparacion y su utilizacion como inhibidorres de la proliferacion celular.

Info

Publication number: ES2261519T3
Application number: ES01995721T
Authority: ES
Inventors: Guy Georges; Adelbert Grossmann; Olaf Mundigl; Wolfgang Von Der Saal; Tim Sattelkau
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-12-23
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2021-12-21
Also published as: SK9122003A3; MA26976A1; RU2276140C2; YU48803A; NO20032830L; CN1213046C; AU2002226397B2; EP1353921B1; MXPA03005713A; ZA200304264B; ATE323700T1; BR0116402A; CA2431471A1; IL156131A0; AR035513A1; NO20032830D0; CN1483033A; ECSP034664A; CZ20031940A3; BG107935A

Abstract

Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) En el que (Ver fórmula) (a) denota un grupo fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-4, benciloxilo, dioxialquileno C1-3, nitro, amino, alquilamino C1-4, di[alquil C1-4] amino, alcanoil C1-4 amino, o un grupo fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-4, dioxialquileno C1-3, nitro, amino, alquilamino C1-4, di[alquil C1-4] amino y un grupo alcanoilamino C1-4, o (b) denota un grupo indolilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-4, benciloxilo, dioxialquileno C1-3, nitro, amino, alquilamino C1-4, di[alquil C1-4] amino y un grupo alcanoil C1-4 amino, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo trifluorometilo, o un grupo arilo, X es un grupo alquileno de cadena simple que contiene 5, 6 o 7 átomos de carbono, en el que se puede reemplazar un grupo CH2 por un átomo de oxígeno o de azufre, o en el que dos átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y puede estar o no estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de: alquilo C1-4 y átomos de halógenos, sus enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de tetrahidropiridina, su preparación y su utilización como inhibidores de la proliferación celular.

La invención está relacionada con derivados de tetrahidropiridina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad celular antiproliferativa, como es la actividad anticancerígena, y por esta razón son útiles para los métodos de tratamiento del organismo humano o animal. La invención también está relacionada con procedimientos para la fabricación de estos derivados de tetrahidropiridina, con las composiciones farmacéuticas que las contienen y con su utilización en la fabricación de medicamentos útiles para la producción de un efecto de antiproliferación celular en un animal homeotermo como el hombre.

Antecedentes de la invención

La regulación transcripcional es un suceso de principal importancia en la diferenciación, proliferación y apoptosis celular. La activación transcripcional de un conjunto de genes determina el destino celular y por esta razón la transcripción está estrechamente regulada por diversos factores. Uno de los mecanismos de regulación implicados en el proceso es una alteración en la estructura terciaria del DNA, lo que afecta a la transcripción mediante la modulación de la capacidad de acceso de los factores de transcripción a sus segmentos de DNA diana. La integridad de los nucleosomas está regulada por el nivel de acetilación de las histonas nucleares. En un estado hipoacetilado, los nucleosomas se encuentran fuertemente compactados y por tanto no permiten la transcripción. En cambio, los nucleosomas se encuentran relajados cuando la acetilación de las histonas nucleares es elevada permitiendo de este modo el proceso de transcripción. El nivel de acetilación de las histonas está regulado por el equilibrio entre la actividad de la histona acetil transferasa (HAT) y la de la histona desacetilasa (HDAC). Recientemente se ha descubierto que los inhibidores de la HDAC detienen el crecimiento y la apoptosis en diversos tipos de células cancerígenas, incluyendo las de cáncer de colon, las de linfoma de células T, y las de leucemia eritrocítica. Dado que la apoptosis es un factor crucial para la progresión del cáncer, los inhibidores de la HDAC son reactivos prometedores en la terapia contra el cáncer como inductores efectivos de la apoptosis (Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495).

Se han identificado diversas clases estructurales de inhibidores HDAC. Se revisan en Marks, P.M., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216. De forma más específica, en WO 98/55449 y US 5.369.108 se describen alcanoil hidroxamatos con actividad inhibitoria de la HDAC.

Recientemente se ha descubierto que ciertos derivados de la tetrahidropiridina presentan propiedades contra la proliferación celular más potentes que aquellas mencionadas en las referencias. Estas propiedades se deben a la inhibición de la HDAC.

Descripción de la invención

De acuerdo con la invención se proporciona un derivado de la tetrahidropiridina de fórmula I

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En el que

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(a) denota un grupo fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-4}, benciloxilo, dioxialquileno C_{1-3}, nitro, amino, alquilamino C_{1-4}, di[alquil C_{1-4}] amino, alcanoil C_{1-4} amino, o un grupo fenilo que puede no esta estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-4}, dioxialquileno C_{1-3}, nitro, amino, alquilamino C_{1-4}, di[alquil C_{1-4}] amino y un grupo alcanoilamino C_{1-4}, o

(b) denota un grupo indolilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-4}, benciloxilo, dioxialquileno C_{1-3}, nitro, amino, alquilamino C_{1-4}, di[alquil C_{1-4}] amino y un grupo alcanoil C_{1-4} amino,

R^{1} y R^{2} Son iguales o diferentes entre sí y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo trifluorometilo o un grupo arilo,

X Es un grupo alquileno de cadena simple que contiene 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en el que se puede reemplazar un grupo CH_{2} por un átomo de oxígeno o de azufre, o en el que dos átomos de carbono forman un doble enlace G=C, y puede estar o no estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de: alquilo C_{1-4} y átomos de halógeno.

sus enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables.

Un valor adecuado para un sustituyente, cuando es un átomo de halógeno, es por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo; cuando es alquilo C_{1-4}, es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo; cuando es alcoxilo C_{1-4}, es por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi; cuando es alquilamino C_{1-4}, es por ejemplo metilamino, etilamina o propilamino; cuando es di-[alquil C_{1-4}]amino, es por ejemplo dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o dipropilmino; cuando es alcanoilamino C_{1-4}, es por ejemplo formilamido, acetamida, propionamido o butiramido; y cuando es dioxialquileno C_{1-3}, es por ejemplo dioximetileno, dioxietileno, o dioxipropileno.

Una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de la tetrahidropiridina es por ejemplo una sal de adición ácida, como por ejemplo un ácido orgánico o uno inorgánico, como por ejemplo el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico.

Los sistemas en anillo de tetrahidropiridina son preferiblemente 3,4.dihidro-1H-isoquinolina o 1,3,4,5-tetra-hidropirido[4,3-b]indol o 1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolino.

Son compuestos preferidos de la invención los derivados de la tetrohidropiridina de fórmula I

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En los que

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Es un grupo fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de los grupos hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, o fenilo o

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Es un grupo indolilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con un halógeno,

X Es un grupo alquileno de cadena simple que contiene 5, 6 o 7 átomos de carbono, en el que se puede reemplazar un grupo CH_{2} por un átomo de oxígeno o de azufre, o en el que dos átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y puede estar o no estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de: grupo metilo, átomo de flúor o cloro.

Preparación de los compuestos de la invención

Los derivados de la tetrahidropiridina de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse mediante cualquier proceso conocido para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Dichos procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado tetrahidropiridínico de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como una característica más de la invención y se ilustran en los siguientes ejemplos representativos en los que, a menos que se indique lo contrario, A, R^{1}, R^{2} y X poseen cualquiera de los significados definidos anteriormente. Los compuestos iniciales necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos estándar en química orgánica. La preparación de dichos compuestos iniciales se describe dentro de los ejemplos no limitantes anexados. De forma alternativa, los compuestos iniciales necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos análogos a los ilustrados, que son de conocimiento habitual de los químicos orgánicos.

(a) Un método preferido para la preparación de compuestos de fórmula I es la desprotección de compuestos de fórmula II

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Donde Y es un grupo protector adecuado. Los compuestos de fórmula II son nuevos y se incluyen en la presente invención. Son grupos protectores adecuados los siguientes: bencilo, p-metoxibencilo, terc-butil-oxicarbonilo, tritilo, o los grupos sililo como el trimetilsililo o el dimetil-terc-butil-sililo. Las reacciones llevadas a cabo dependen del tipo de grupo protector. Cuando el grupo protector es un grupo bencilo o metoxibencilo, la reacción llevada a cabo es una hidrogenolisis en un disolvente inorgánico como puede ser un alcohol como el metanol o el etanol, en presencia de un metal noble catalizador como el paladio o un vehículo adecuado como el carbono, el sulfato de bario o el carbonato de bario a temperatura y presión ambiente. Cuando el grupo protector es un grupo terc-butiloxicarbonilo, tritilo o sililo como el trimetilsililo o el dimetil-terc-butil-sililo, la reacción se lleva a cabo en presencia de ácidos a una temperatura entre -20ºC y 60ºC, preferiblemente entre 0ºC y temperatura ambiente. El ácido puede ser una solución de ácido clorhídrico en un disolvente inerte como el éter dietílico o el dioxano o el ácido trifluoroacético en diclorometano. Cuando el grupo protector es un grupo sililo como el trimetilsililo o el dimetil-terc-butil-sililo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una fuente de flúor como el fluoruro sódico o el fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente inorgánico como el diclorometano.

El derivado tetrahidropiridínico de fórmula I puede obtenerse mediante este proceso en forma de base libre o alternativamente en forma de sal. Si se quiere obtener la base libre a partir de la sal, puede tratarse la sal con una base adecuada, como por ejemplo un alcalino o alcalinotérreo, como por ejemplo el carbonato sódico, el carbonato potásico, el carbonato cálcico, el hidróxido sódico o el hidróxido potásico.

Los compuestos de fórmula II se obtienen haciendo reaccionar un compuesto tetrahidropiridínico de fórmula III

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En el que A, R^{1} y R^{2} son los definidos anteriormente, con un compuesto de fórmula IV

(IV)Z-X-CONH-O-Y

En el que Z es un grupo desplazable y X e Y tienen el significado definido anteriormente, en ausencia o presencia de una base adecuada.

Por ejemplo, un grupo desplazable adecuado Z es halógeno o sulfoniloxilo, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxilo o tolueno-p-sulfoniloxilo. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, o diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo como el carbonato sódico, el carbonato potásico, el carbonato cálcico, el hidróxido sódico o el hidróxido potásico.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente inerte o un diluyente, como por ejemplo un éster o un alcanol como el metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado como el cloruro de metileno, el cloroformo o el tetracloruro de carbono, un éter tal como el tetrahidrofurano o el 1,4-dioxano, un disolvente aromático como el tolueno, o un disolvente bipolar aprótico como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-etilpirrolidin-2-ona o el dimetilsulfóxido. La reacción se lleva cabo convenientemente por ejemplo en un rango de temperatura entre 10 y 250ºC, preferiblemente entre 40 y 200ºC.

(b) Otro método preferido para la preparación de compuestos de fórmula I consiste en hacer reaccionar compuestos de fórmula V

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En los que A, R^{1}, R^{2} y X poseen los significados definidos anteriormente, con hidroxilamina. Esta reacción consiste en un proceso de dos pasos en un solo recipiente. En el primer paso se activa el carboxilato de fórmula V. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico o diluyente como por ejemplo diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente activador. Un derivado reactivo adecuado de ácido es por ejemplo un haluro de acilo, como el cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, como el cloruro de tionilo; un anhídrido de mezcla, como el anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformato como el cloroformato de isobutilo; un éster activo como por ejemplo un éster formado por la reacción de un ácido un fenol como el pentafluorofenol, un éster como el trifluoroacetato de pentafluorofenol o un alcohol como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hiroxibenzotriazol; una azida de acilo como la azida formada por la reacción del ácido y una azida como difenilfosforil azida; un cianuro de acilo, como el formado por la reacción de un ácido y un cianuro como el cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida como la diciclohexilcarbodiimida. La reacción se lleva a cabo entre -30ºC y 60ºC; convenientemente a 0ºC o menos. En el segundo paso se añade hidroxilamina a la solución, a la temperatura utilizada para la activación y se ajusta lentamente la temperatura hasta alcanzar la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula V se preparan a partir de compuestos de fórmula VI

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En los que A, R^{1}, R^{2} y X poseen los significados definidos anteriormente y R^{3} es un grupo alquilo, por ejemplo un grupo metilo, etilo o terc-butilo o bencilo, por hidrólisis. Las condiciones para llevar a cabo la hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R^{3}. Cuando R^{3} es un grupo metilo o etilo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, como el hidróxido de litio, el hidróxido sódico o el hidróxido potásico en un disolvente orgánico o diluyente como el metanol o el etanol. Cuando R^{3} es un grupo terc-butilo, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido, como por ejemplo una solución de ácido clorhídrico en un disolvente orgánico como el éter dietílico o el dioxano, o de ácido trifluoroacético en diclorometano. Cuando R^{3} es el grupo bencilo, la reacción se lleva a cabo por hidrogenolisis en presencia de un metal noble catalizador como el paladio en un vehículo adecuado, como el carbono.

Los compuestos de fórmula VI se preparan a partir de compuestos de fórmula III

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En los que A, R^{1} y R^{2} poseen los significados definidos anteriormente, con un compuesto de fórmula VII

(VII)Z-X-COO-R^{3}

En los que Z, X y R^{3} poseen los significados definidos anteriormente, en ausencia o presencia de una base adecuada.

Una base adecuada es, por ejemplo: las bases de aminas orgánicas como piridina, 2,6-lutinida, colidina, 4-dimetil-aminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo como el carbonato sódico, el carbonato potásico, el carbonato cálcico, el hidróxido sódico o el hidróxido potásico.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente inerte o un diluyente, como por ejemplo un éster o un alcanol como el metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado como el cloruro de metileno, el cloroformo o el tetracloruro de carbono, un éter tal como el tetrahidrofurano o el 1,4-dioxano, un disolvente aromático como el tolueno, o un disolvente bipolar aprótico como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-etilpirrolidin-2-ona o el dimetilsulfóxido. La reacción se lleva cabo convenientemente por ejemplo a una temperatura en el rango entre 10 y 250ºC, preferiblemente entre 40 y 200ºC.

Los compuestos de fórmula III pueden prepararse mediante métodos establecidos, p.ej, de acuerdo con Hoshino, O., et al., en: The Chemistry of Heterocyclic Compounds; E.C. Taylor, ed., Volumen 38, parte 3, páginas 225 y secuencias, Wiley, Nueva York (1995); o de acuerdo con Cox, E.D., y Cook, J.M., Chem. Rev. 95 (1995) 1797-1842; o Badia, D., et al., Trends Heterocycl. Chem. 2 (1991) 1-11.

Un tercer método preferido para la producción de compuestos de fórmula I consiste en hacer reaccionar compuestos de fórmula VIII

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En los que A, R^{1}, R^{2} y X poseen el significado definido anteriormente y R^{4} es un grupo alquilo C_{1-4}, como un grupo metilo o etilo, con hidroxilamina en presencia de una base adecuada.

La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte o diluyente como el metanol o el etanol a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, convenientemente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, y a pH entre 9 y 11. Una base adecuada es por ejemplo un alcoholato, como el metilato sódico.

(c) Aquellos compuestos de fórmula I en los que uno de los sustituyentes es un grupo amino se preparan mediante la reducción de un derivado de fórmula I en el que el sustituyente es un grupo nitro. La reacción puede llevarse a cabo de forma conveniente mediante cualquiera de los procedimientos conocidos para llevar a cabo este tipo de transformaciones. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la hidrogenación de una solución del compuesto nitro en un disolvente inerte o diluyente como se han definido anteriormente en presencia de un metal noble catalizador como el paladio o el platino. Otro agente reductor adecuado puede ser, por ejemplo, un metal activado como el hierro activado (generado por lavado de polvo de hierro con una solución diluida de un ácido como el ácido clorhídrico). De esta forma, por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo calentando una mezcla del compuesto nitro y el metal activado en una disolvente adecuado o un diluyente como la mezcla de agua y un alcohol, como metanol o etanol, hasta una temperatura entre 50 y 150ºC, convenientemente cercana a 70ºC.

(d) Aquellos compuestos de formula I en los que uno de los sustituyentes es un grupo alcanoilamino C_{1-4}, se preparan por acilación de un derivado de fórmula I en el que el sustituyente es un grupo amino. Son ejemplos de agentes acilantes adecuados cualesquiera de los agentes conocidos en el campo para la acilación de amino a acilamino, como los haluros de acilo, los cloruros o bromuros de alcanoilo, convenientemente en presencia de una base adecuada como se ha definido anteriormente, los anhídridos de ácido alcanoico o las mezclas de anhídridos, como el anhídrido acético o la mezcla de anhídridos formada por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxicarbonilo, como el cloruro de alcoxicarbonilo, en presencia de una base adecuada como se ha definido anteriormente. En general la acilación se lleva a cabo en un disolvente orgánico o diluyente adecuado como se define anteriormente y a una temperatura en el rango de -30 y 120ºC, convenientemente cercana a la temperatura ambiente.

De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene un derivado de tetrahidropiridina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, en asociación con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo en forma de comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) o para solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como ungüento o crema, o para administración rectal como supositorio. En general las composiciones anteriores pueden prepararse con excipientes convencionales. En los animales de sangre caliente, la tetrahidropiridina se administrará, generalmente, a una dosis unitaria de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una dosis unitaria como un comprimido o cápsula contendrá por ejemplo 1-250 mg de principio activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria de 1-50 mg/kg. No obstante la dosis diaria variará necesariamente en función del paciente, la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad tratada. De acuerdo con esto la dosis óptima será determinada por el especialista que esté tratando al paciente en particular.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un derivado tetrahidropiridínico de fórmula I como se ha definido anteriormente para su utilización en un método para el tratamiento terapéutico de animales o seres humanos. Sorprendentemente se descubrió que los compuestos de la presente invención poseen propiedades frente a la proliferación celular que se cree que provienen de su actividad inhibitoria de la deacetilasa. De acuerdo con esto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas. De acuerdo con esto, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del cáncer al proporcionar efecto anti-proliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención poseerán actividad frente a una variedad de leucemias, malignidades linfoides y tumores sólidos como los carcinomas y sarcomas de tejidos como hígado, riñón, próstata y páncreas.

De esta forma, de acuerdo con este aspecto de la invención, se contempla la utilización de un derivado tetrahidropiridínico de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente para la preparación de un medicamento para su utilización en la producción de un efecto antiproliferativo de células en los animales de sangre caliente como el hombre.

El tratamiento frente a la proliferación de células definido anteriormente, puede aplicarse como terapia única o puede incluir, además de los compuestos de la invención, una o más sustancias antitumorales, como por ejemplo las seleccionadas a partir del grupo que consiste en: inhibidores de la mitosis, como la vinblastina; agentes alquilantes, como el cis-platino, el carboplatino o la ciclofosfamida; inhibidores del ensamblaje de microtúbulos, como el paclitaxel u otros taxanos; antimetabolitos, por ejemplo el 5-fluorouracilo, la capecitabina, el arabinósido de citosina, y la hidroxiurea o, por ejemplo, antibióticos intercalantes como la adriamicina y la bleomicina; inmunoestimulantes como el trastuzumab; inhibidores de la síntesis de DNA, como la gemcitabina; enzimas como la asparaginasa; inhibidores de la topoisomerasa como el etopósido; modificadores de la respuesta biológica, como los interferones; y anti-hormonas, como los antiestrógenos como el tamoxifeno o los antiandrógenos como la (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifuorometil)-propionanilida u otros agentes y principios terapéuticos como se describe, por ejemplo, en De Vita, V.T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A.; en Cancer: "Principles & Practice of Oncology", 5ª edición., Lippincott-Raven Publishers (1997). Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse mediante dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que contiene un derivado tetrahidropiridínico de fórmula I, como se define anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional, como se define anteriormente, en el tratamiento conjunto del cáncer.

Ahora se ilustrará la invención mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que, excepto en caso de que se indique lo contrario:

(i) Las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación por rotación al vacío y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de eliminar mediante filtración los sólidos residuales tales como los agentes desecantes.

(ii) Las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir entre 18 y 25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte como argón o nitrógeno.

(iii) La cromatografía en columna (mediante el procedimiento "flash") y la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel o sobre sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 proporcionadas por E. Merck, Darmstadt, Alemania;

(iv) Los rendimientos se facilitan únicamente a nivel ilustrativo y no son necesariamente los máximos obtenibles.

(v) Los puntos de fusión se determinaron mediante un dispositivo de medición de punto de fusión Mettler SP62, un baño de aceite y una placa calefactora.

(vi) Las estructuras de los productos finales de fórmula I se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN), generalmente de protones, y técnicas de espectroscopia de masas (dispositivo Micromass Platform II utilizando APCI o Micromass Platform ZDM utilizando electrospray);

(vii) Los intermediarios generalmente no se estudiaron de forma completa y la pureza se determinó mediante cromatografía en capa fina.

Ejemplo 1

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Hidroxiamida de ácido 8-(3,4-dihidro-1H-isoquinolil-2-il)-octanoico

En un baño helado, se añadieron 14 ml de trietilamina a una suspensión de 3,2 g (20 mmol) de hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina en 150 ml de diclorometano. Se agitó de forma constante hasta que la solución se clarificó. Después se añadieron 4,5 g (20 mmol) de ácido omega-bromo octanoico, seguido de 5,6 g (22 mmol) de bis-(2-oxo-3-oxazolinidil)-cloruro de fosforilo. Se agitó de forma continua a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se extrajo dos veces con 150 ml de ácido clorhídrico 1M cada vez y otras dos veces con 150 ml de bicarbonato sódico 1M cada vez. Se eliminó el disolvente orgánico al vacío para obtener 5,1 g (78%) de benciloxiamida de ácido 8-bromo-octanoico como aceite incoloro. EM: 330 (M+H^{+}).

(b) Se calentó a reflujo una solución de 0,39 ml (3,12 mmol) de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,08 g (3,3 mmol) de benciloxiamida de ácido 8-bromo-octanoico y 0,46 g (3,3 mmol) de carbonato potásico en 12 ml de acetonitrilo durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando metanol como eluyente. Así se obtuvo 1 g (84%) de benciloxiamida de ácido 8(3,4-dihidro-1H-isoquinolil-2-il)-octanoico como sólido amorfo blanco. EM: 381 (M+H^{+}).

(c) Se hidrogenaron 200 mg (0,53 mmol) de benciloxiamida de ácido 8-(3,4-dihidro-1H-isoquinolil-2-il)-octanoico durante 1 hora en presencia de paladio sobre sulfato de bario a temperatura y presión ambientes. El catalizador se eliminó mediante filtración y se evaporó el disolvente. Así se obtuvieron 150 mg (98%) de hidroxiamida de ácido 8-(3,4-dihidro-1H-isoquinolil-2-il)-octanoico como un sólido amorfo blanco. EM: 291 (M+H^{+}).

Ejemplo 2

13

Hidroxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico

(a) De forma análoga a la del ejemplo 1(b), se hizo reaccionar benciloxiamida de ácido 8-bromo-octanoico (ejemplo 1(a); 0,3 g; 1,3 mmol) con clorhidrato de 6,7-dimetoxi 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,43 g, 1,3 mmol) en presencia de carbonato potásico (0,18 g; 1,4 mmol) y DMF como disolvente, para obtener benziloxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico en forma de cera casi incolora (rendimiento 0,28 g; 49%; purificada mediante cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo: metanol = 9:1 como eluyente). EM (M+H^{+}) = 441.

(b) De forma análoga al ejemplo 1 (c), se hidrogenó benziloxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 98% como sólido amorfo. EM (M+H^{+}). = 351.

Ejemplo 3

14

Hidroxiamida de ácido 8-(1-isopropil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico

(a) De forma análoga a la del ejemplo 1(b), se hizo reaccionar benciloxiamida de ácido 8-bromo-octanoico (ejemplo 1(a); 0,3 g; 1,1 mmol) con clorhidrato de 1-isopropil-6,7-dimetoxi 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,3 g, 1,1 mmol) en presencia de carbonato potásico (0,15 g; 1,1 mmol) y DMF como disolvente, para obtener benziloxiamida de ácido 8-(1-isopropil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico en forma de cera casi incolora (rendimiento 0,1 g; 20%; purificada mediante cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo como eluyente). EM (M+H^{+}) = 483.

(b) De forma análoga al ejemplo 1 (c), se hidrogenó benziloxiamida de ácido 8-(1-isopropil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico para obtener el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (M+H^{+}) = 393.

Ejemplo 4

15

Hidroxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico

(a) De forma análoga a la del ejemplo 1(b), se hizo reaccionar benciloxiamida de ácido 8-bromo-octanoico (ejemplo 1(a); 0,7 g; 2,1 mmol) con clorhidrato de 6,7-dimetoxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,5 g, 2,1 mmol) en presencia de carbonato potásico (0,3 g; 2,2 mmol) y DMF como disolvente, para obtener benziloxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico en forma de una cera casi incolora (rendimiento 0,35 g; 37%; purificada mediante cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo: metanol = 95 : 5 como eluyente). EM (M+H^{+}) = 455.

(b) De forma análoga al ejemplo 1 (c), se hidrogenó benziloxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 98% como sólido amorfo. EM (M+H^{+}) = 365.

Ejemplo 5

16

Hidroxiamida de ácido 8-(6,7-dietoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico

(a) De forma análoga a la del ejemplo 1(b), se hizo reaccionar benciloxiamida de ácido 8-bromo-octanoico (ejemplo 1(a); 0,38 g; 1,2 mmol) con clorhidrato de 6,7-dietoxi 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,3 g; 1,2 mmol) en presencia de carbonato potásico (0,16 g; 1,2 mmol) y DMF como disolvente, para obtener benziloxiamida de ácido 8-(6,7-dietoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico en forma de una cera casi incolora (rendimiento 0,15 g; 27%; purificada mediante cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo: metanol = 9:1 como eluyente). EM (M+H^{+}) = 469.

(b) De forma análoga al ejemplo 1 (c), se hidrogenó benziloxiamida de ácido 8-(6,7-dietoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 98% como sólido amorfo. EM (M+H^{+}) = 379.

Ejemplo 6

17

Hidroxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico

(a) De forma análoga a la del ejemplo 1(b), se hizo reaccionar benciloxiamida de ácido 8-bromo-octanoico (ejemplo 1(a); 0,3 g; 1,1 mmol) con clorhidrato de 6,7-dimetoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,32 g, 1 mmol) en presencia de carbonato potásico (0,14 g; 1 mmol) y DMF como disolvente, para obtener benziloxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico en forma de un sólido amorfo (rendimiento 0,12 g; 23%; purificada mediante cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo: heptano = 1:1 como eluyente). EM (M+H^{+}) = 517.

(b) De forma análoga al ejemplo 1 (c), se hidrogenó benziloxiamida de ácido 8-(6,7-dimetoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 98% como sólido amorfo. EM (M+H^{+}) = 427.

Ejemplo 7

18

Hidroxiamida de ácido 8-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-octanoico

(a) De forma análoga a la del ejemplo 1(b), se hizo reaccionar benciloxiamida de ácido 8-bromo-octanoico (ejemplo 1(a); 0,5 g; 1,5 mmol) con 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol (0,25 g, 1,4 mmol) en presencia de carbonato potásico (0,2 g; 1,4 mmol) y DMF como disolvente, para obtener benziloxiamida de ácido 8-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-octanoico en forma de sólido amorfo (rendimiento 0,18 g; 30%; purificado mediante cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo como eluyente). EM (M+H^{+}) = 420.

(b) De forma análoga al ejemplo 1 (c), se hidrogenó benziloxiamida de ácido 8-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-octanoico para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 98% como sólido amorfo. EM (M+H^{+}) = 330.

Ejemplo 8

De forma análoga a la descrita en los ejemplos 1-7 se preparan los siguientes compuestos:

(a) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-heptanoico

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19

(b) hidroxiamida de ácido 6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-hexanoico

\vskip1.000000\baselineskip

20

(c) hidroxiamida de ácido 8-(3,4-dihidro-6-fenil-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico

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21

\vskip1.000000\baselineskip

(d) hidroxiamida de ácido 8-(3,4-dihidro-7-fenil-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico

22

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(e) hidroxiamida de ácido 8-(1-trifluorometil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-octanoico

23

\newpage

(f) hidroxiamida de ácido 8-(6-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]mdol-2-il)-octanoico

24

(g) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-metil-heptanoico

25

(h) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-metil-heptanoico

26

(i) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-metil-heptanoico

27

(j) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-heptanoico

28

(k) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-cloro-heptanoico

29

(l) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2-dimetil-heptanoico

30

(m) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2-dicloro-heptanoico

31

(n) hidroxiamida de ácido 8-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-octanoico

32

(o) hidroxiamida de ácido 6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-hexanoico

33

(p) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxa-heptanoico

34

(q) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-metil-4-oxa-heptanoico

35

(r) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxa-heptanoico

36

(s) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxa-5-cis-heptenoico

37

(t) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxa-5-trans-heptenoico

38

(u) hidroxiamida de ácido 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-3-oxa-heptanoico

39

Ejemplo 9 Evaluación de las propiedades inhibitorias de la HDAC de los compuestos de la invención

Para determinar las propiedades inhibitorias de la HDAC de los compuestos de la invención se realizó un ensayo utilizando un derivado aminocumarínico de una lisina omega-acetilada como sustrato para el enzima. El ensayo está descrito de forma detallada por Hoffmann, K., et.al., Nucleic Acids Res. 27 (1999) 2057-2058. Utilizando el protocolo que se describe allí, se determinó el efecto inhibidor de los compuestos representativos a una concentración de 10 nM. Las tasas de inhibición observadas para los compuestos seleccionados se muestran en la Tabla 1:

TABLA 1

Compuesto del título del ejemplo Núm.	Efecto inhibitorio a 10 nM en %
1	54
5	26
6	26
7	26

Listado de Referencias

Badia, D., et al., Trends Heterocycl. Chem. 2 (1991) 1-11

Cox, E.D., y Cook, J.M., Chem. Rev. 95 (1995) 1797-1842

De Vita, V.T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A.; En: "Cancer: Principles & Practice of Oncology", 5ª edición, Lippincott-Raven Publishers (1997)

HoSmann, K., et al., Nucleic Acids Res. 27 (1999) 2057-2058

Hoshino, O., et al.; En: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds"; EC. Taylor, ed., Volumen 38, parte 3, página 225 y sec., Wiley, New York (1995)

Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495

Marks, P.M., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216

US 5 396 108

WO 98/55449.

Claims

1. Un compuesto de formula I

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40

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En el que

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41

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(a) denota un grupo fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-4}, benciloxilo, dioxialquileno C_{1-3}, nitro, amino, alquilamino C_{1-4}, di[alquil C_{1-4}] amino, alcanoil C_{1-4} amino, o un grupo fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-4}, dioxialquileno C_{1-3}, nitro, amino, alquilamino C_{1-4}, di[alquil C_{1-4}] amino y un grupo alcanoilamino C_{1-4}, o

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes entre sí y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo trifluorometilo, o un grupo arilo,

X es un grupo alquileno de cadena simple que contiene 5, 6 o 7 átomos de carbono, en el que se puede reemplazar un grupo CH_{2} por un átomo de oxígeno o de azufre, o en el que dos átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y puede estar o no estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de: alquilo C_{1-4} y átomos de halógenos,

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,

en el que

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42

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43

Es un grupo indolilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con un átomo de halógeno,

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes entre sí y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo trifluorometilo, o un grupo fenilo,

X es un grupo alquileno de cadena simple que contiene 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en el que se puede reemplazar un grupo CH_{2} por un átomo de oxígeno o de azufre, o en el que dos átomos de carbono forman un doble enlace C=C, y puede estar o no estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de: grupo metilo, átomo de flúor o cloro, sus enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 seleccionado a partir del grupo que consiste en

Hidroxiamida de ácido 8-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-octanoico

Hidroxiamida de ácido 8-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-octanoico.

4. El proceso para fabricar un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III

44

en el que A, R^{1} y R^{2} tienen el significado definido en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula IV.

(IV)Z-X-CONH-O-Y

en el que Z es un grupo desplazable, Y es un grupo protector y X es como se ha definido en la reivindicación 1, en presencia de una base adecuada,

y después se elimina el grupo protector Y mediante hidrogenolisis.

5. Una composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en una mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable o diluyente.

6. La utilización de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento que presente actividad inhibidora de la histona deacetilasa (HDAC).

7. La utilización de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en la preparación de un inhibidor de la proliferación celular.