CN108084178B - 一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物的用途 - Google Patents

一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有四氢‑β‑咔碄结构的异羟肟酸类化合物，以及其作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明还公开了该化合物或其药物组合物在制备及治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病的药物中的应用。本发明化合物可以抑制多种恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制多种恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。

Description

一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物的用途
技术领域
本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其涉及一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物的合成方法及其用途。
背景技术
恶性肿瘤作为全球的公共卫生问题研究危害着人类健康，我国作为发展中大国，恶性肿瘤面临的形势也很严峻，寻求有效的癌症治疗药物对于患者来说是亟待解决的问题。
表观遗传修饰在肿瘤的发生发展过程中扮演着十分重要的角色，主要包括DNA修饰及组蛋白修饰，其中组蛋白的乙酰化调控是研究的最为深入的表观遗传修饰方式。核小体是染色体的基本组成单位，由组蛋白八聚体及缠绕在外面的DNA构成，其中组蛋白赖氨酸残基的乙酰化对于调节染色体的结构稳定性及转录状态发挥着重要的调节作用。乙酰化调控主要有两种酶参与去蛋白乙酰基转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），在HAT作用下，组蛋白的赖氨酸残基被乙酰化，此时染色体结构松散，易于转录因子结合促进转录翻译进行，而HDAC的作用是去乙酰化抑制转录翻译的进行。研究表明在多种癌症类型中HDAC呈现高表达水平，因此抑制过表达的HDAC的水平可以起到抑制癌症的目的。现在已有4种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）被FDA批准上市用于多种不同癌症的治疗，另有二十多种化合物处于不同临床研究阶段。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）作为新的抗肿瘤靶向药物，已成为当今的研究热点之一。
结构上HDACi通常包含三部分：CAP区：与酶表面基团结合；Linker区：延伸在酶狭长的通道中；ZBG区：与酶催化中心结合，起到抑制酶活性的作用。对于CAP区的改造的系列衍生物不仅可以提高化合物的活性还可以提高选择性。
本发明立足于四氢-β-咔碄关键结构模块，在此基础上引入异羟肟酸结构骨架，设计和合成了一类新型的含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类小分子有机化合物，深入研究后发现，本发明化合物可以抑制多种恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制多种恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。
发明内容
本发明提供了一类含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物，该化合物立足于四氢-β-咔碄关键结构模块，引入异羟肟酸结构骨架；本发明还提供了该化合物的应用，其可作为预防和治疗组蛋白乙酰化调控失衡导致的疾病的药物，也可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，应用在诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗的药物中；最后本发明还提供了该化合物的制备方法。
一类含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物，结构式如式（I）所示：
Figure 17666DEST_PATH_IMAGE001
(I)
式（I）中n = 2-6；R1独立选自下列基团：氢、取代苯基；
优选地，n=6，R1为不同取代苯基，结构式如式（II）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(II)
式（II）中R2独立选自下列基团中的一个或多个：硝基、甲氧基、氟、氯、溴和三氟甲基；
还包括：与酸形成的酸加成盐，所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、丙酮酸；
优选地，一类含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物，包括：
4-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-4-氧代丁酰胺
5-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-5-氧代戊酰胺
6-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-6-氧代己酰胺
7-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-7-氧代庚酰胺
8-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
7-(1-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-7-氧代庚酰胺
8-(1-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(3-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-苯基-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(4-溴苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(3-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(3-溴4-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺
8-(1-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺。
一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物应用，作为预防和治疗组蛋白乙酰化调控失衡导致的疾病的药物，所述疾病包括癌症或炎症；
一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可应用在抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物中；所述肿瘤细胞包括乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、表皮癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肾癌细胞、膀胱癌细胞、口腔癌细胞。
一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可应用在治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中，所述恶性肿瘤是乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、皮肤癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌。
一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可应用在抗肿瘤治疗的药物中，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
上述应用中所述药物，单独使用或与其他药物联合使用。
一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物制备方法，包括以下步骤：
Figure 856178DEST_PATH_IMAGE003
由化合物1和甲醛扣环生成化合物2，化合物2在溶剂A中加热反应得化合物3，酯化得化合物4，化合物4在溶剂B中与盐酸羟胺反应生成目标化合物I，反应完毕后用冰水淬灭，萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物；
所述溶剂A为二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、苯或四氢呋喃；
所述溶剂B为二氯甲烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或甲苯；
所述萃取的萃取液为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。
一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物制备方法，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
由化合物5和不同取代的苯甲醛扣环生成化合物6，化合物6在溶剂C中与辛二酸酐加热反应得化合物7，酯化得化合物8，化合物8溶解在溶剂D中与盐酸羟胺反应生成目标化合物II，反应完毕后用冰水淬灭，萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物；
所述溶剂C为二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、苯或四氢呋喃；
所述溶剂D为二氯甲烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或甲苯；
所述萃取的萃取液为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚.
有益效果：
1. 本发明化合物可以抑制多种恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制多种恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。
2. 经过研究发现四氢-β-咔碄类化合物和异羟肟酸类化合物都具有显著的抗肿瘤作用，因此本发明将四氢-β-咔碄结构作为CAP区和异羟肟酸结构结合合成一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为后续化合物的成药性研究奠定基础。
3. 本发明化合物JN16对于HDAC1酶抑制明显优于SAHA。本发明化合物对乳腺癌细胞迁移有明显的抑制效果。
附图说明
图1所示为本发明化合物对不同癌细胞增殖抑制率的结果图；
图2所示为本发明化合物对乳腺癌细胞迁移抑制的效果图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
1H-NMR用Bruker AVANCE Ⅲ HD 600兆核磁共振波谱仪测定；MS用Agilent 6440Triple Quad LC/MS型仪测定，除注明外均为ESI方式; 所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-30目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海浪硅胶干燥剂有限公司生产。
实施例1-1、化合物N 1-( 2,3,4,9-四氢-β-咔碄)-N 4-羟基-丁二酰胺（JN01）的制备
Figure 763479DEST_PATH_IMAGE005
取色胺盐酸盐1（983 mg，5.0 mmol）和多聚甲醛（150 mg，5.0 mmol）在水中搅拌，加入3M的醋酸钠水溶液（2.5 ml），回流反应4小时以上，加入氢氧化钠水溶液调至碱性，萃取，蒸干得黄色固体2（502 mg，58.4%）。
将2（468 mg，1.7 mmol）溶于1,4-二氧六环（10 ml）中，加入丁二酸酐（340 mg，3.4mmol），加热回流5小时左右，分离得3 (440 mg，95.1%)。将3溶于甲醇（20 ml）中，滴加3~4滴二氯亚砜，将反应体系加热至回流。5小时后，减压除去过量的溶剂得4，直接用于下一步的反应。
在40 oC时盐酸羟胺（2.43 g，35 mmol）的甲醇（10 ml）溶液中加入KOH（1.96 g，35mmol）并保持10 min，然后将反应体系冷却至0 oC后过滤，再将4加入到滤液中，随后加入KOH（196 mg，3.5 mmol），反应体系在室温下保持30 min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物JN01（70 mg，34.8%）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.80 (brs, 1H), 7.48(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.11(m, 1H), 7.06 –7.04 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz,2H), 1.41 – 1.36 (m, 4H).
实施例1-2、化合物5-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-5-氧代戊酰胺（JN02）的制备
将丁二酸酐换成戊二酸酐，按制备化合物JN01的方法制备JN02。1H NMR (600MHz, MeOD) δ 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.03 –6.99 (m, 1H), 6.95 – 6.92 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.89 – 3.78 (m, 2H), 2.79 –2.69 (m, 2H), 2.53 – 2.45 (m, 2H), 2.15 – 2.11 (m, 2H), 1.93 – 1.86 (m, 2H).
实施例1-3、化合物6-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-6-氧代己酰胺（JN03）的制备
将丁二酸酐换成己二酸酐，按制备化合物JN01的方法制备JN03。1H NMR (600MHz, DMSO) δ 10.86 (brs, 1H), 10.36 (brs , 1H), 8.68 (brs, 1H), 7.48 – 7.29(m, 2H), 7.13 – 6.95 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.82 – 3.54 (m, 2H), 2.76 – 2.50(m, 2H), 1.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.28 – 1.23 (m,4H).
实施例1-4、化合物7-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-7-氧代庚酰胺（JN04）的制备
将丁二酸酐换成庚二酸酐，按制备化合物JN01的方法制备JN04。1H NMR (600MHz, DMSO) δ 10.85 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H), 8.66 (brs, 1H), 7.39 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz 1H), 7.05 – 7.02 (m, 1H), 6.96 (dd, J= 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.81 – 3.75 (m, 2H), 2.76 – 2.65 (m, 2H),2.45 – 2.40 (m, 2H), 1.95 – 1.91 (m, 2H), 1.54 – 1.50 (m, 4H), 1.29 – 1.23(m, 2H).
实施例1-5、化合物8-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN05）的制备
将丁二酸酐换成辛二酸酐，按制备化合物JN01的方法制备JN05。1H NMR (600MHz, DMSO) δ 10.86 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H), 8.66 (brs, 1H), 7.39 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 6.6, 7.8 Hz, 1H),6.96 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.82 – 3.75 (m, 2H), 2.76 –2.65 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 – 1.93 (m, 2H), 1.53 – 1.47 (m,4H), 1.30 – 1.23 (m, 4H).
实施例1-6、化合物7-(1-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-7-氧代庚酰胺（JN06）的制备。
将色胺（801 mg，5.0 mmol）和对硝基苯甲醛（755 mg，5.0 mmol）溶于六氟异丙醇中，回流反应4小时以上，蒸干得黄色固体，直接和庚二酸酐反应成酸，然后酯化，最后连羟肟酸基团，后续反应与JN01的合成过程物料配比一致，最后得化合物JN06。1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 3H), 7.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.10 (m, 1H), 7.05 – 7.02 (m, 2H), 4.15 – 4.12(m, 1H), 3.41 – 3.35 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.57 – 2.51 (m, 2H), 2.08(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.69 – 1.61 (m, 4H), 1.42 – 1.38 (m, 2H).
实施例1-7、化合物8-(1-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN07）的制备。
将庚二酸酐换成辛二酸酐，按制备化合物JN06的方法相应制备JN07。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.02 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H), 8.66 (brs,1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4,8.4 Hz, 3H), 7.33 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz,1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H),6.94 (s, 1H), 4.10 – 4.07 (m, 1H), 3.20 – 3.15 (m, 1H), 2.89 – 2.81 (m, 2H),2.49 – 2.42 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 – 1.23 (m, 4H).
实施例1-8、化合物8-(1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN08）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成对甲氧基苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN08。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 7.2, 7.2Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.39 (d, J = 6.0 Hz,2H), 3.60 – 3.57 (m, 1H), 2.98 – 2.93 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.47 – 2.41 (m,2H), 2.09 – 2.01 (m, 2H), 1.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.22 – 1.15 (m, 4H), 0.93– 0.90 (m, 4H).
实施例1-9、化合物N 1-( 1-(3-硝基苯基)- 2,3,4,9-四氢-β-咔碄)-N 8-羟基-辛二酰胺（JN09）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成间硝基苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN09。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.93 (brs, 1H), 10.26 (brs,1H), 8.59 (brs, 1H), 8.11 – 8.09 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz,2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.2,7.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.10 – 3.09 (m,2H), 2.80 – 2.75 (m, 2H), 2.43 – 2.42 (m, 2H), 1.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 – 1.17 (m, 4H).
实施例1-10、化合物8-(1-苯基-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN10）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN10。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (brs, 1H), 10.32 (brs, 1H),8.65 (brs, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 4H),7.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2,7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.04 – 3.98 (m, 1H), 3.24 – 3.17 (m, 1H), 2.86 –2.82 (m, 2H), 2.46 – 2.39 (m, 2H), 1.95-1.92 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz,2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 4H).
实施例1-11、化合物8-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN11）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成4-氟苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN11。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (brs, 1H), 10.34 (brs, 1H),, 8.68 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 –7.22 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.8, 8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.2,7.8 Hz, 1H),7.01 (dd, J =7.2, 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.05 – 4.02 (m, 1H), 3.21 – 3.16(m, 1H), 2.86 – 2.78 (m, 2H), 2.48 – 2.40 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H),1.55 – 1.53 (m, 2H), 1.49 – 1.47 (m, 2H), 1.29 – 1.24 (m, 4H).
实施例1-12、化合物8-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN12）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成4-氯苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN12。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.99 (brs, 1H), 10.36 (brs, 1H),8.69 (brs, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H),7.01 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.05 – 4.02 (m, 1H), 3.20 –3.15 (m, 1H), 2.89 – 2.78 (m, 2H), 2.49 – 2.40 (m, 2H), 1.94 (t, J = 4.8 Hz,2H), 1.55 – 1.53 (m, 2H), 1.49 – 1.47 (m, 2H), 1.29 – 1.25 (m, 4H).
实施例1-13、化合物8-(1-(4-溴苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN13）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成4-溴苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN13。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (brs, 1H), 10.34 (brs, 1H),8.68 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H),7.01 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.05 – 4.01 (m, 1H), 3.19 –3.14 (m, 1H), 2.85 – 2.78 (m, 2H), 2.48 – 2.39 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz,2H), 1.55 – 1.52 (m, 2H), 1.49 – 1.47 (m, 2H), 1.29 – 1.25 (m, 4H).
实施例1-14、化合物8-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN14）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成2-氟苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN14。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.47 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H),7.30 – 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 – 7.07 (m, 2H), 7.02 (dd,J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H), 4.07 – 4.04 (m, 1H), 3.48 –3.43 (m, 1H), 2.90 – 2.87 (m, 2H), 2.54 – 2.41 (m, 2H), 2.06 (t, J = 6.0 Hz,2H), 1.63 – 1.59 (m, 4H), 1.34 – 1.30 (m, 4H).
实施例1-15、化合物8-(1-(3-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN15）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成3-氟苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN15。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.01 (brs, 1H), 10.34 (brs, 1H),7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =7.2, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.16 – 7.13 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 4.07 – 4.05 (m, 1H), 3.24 – 3.20 (m, 1H), 2.90 – 2.78 (m, 2H), 2.49 –2.40 (m, 2H), 1.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.55 – 1.46 (m, 4H), 1.30 – 1.24 (m,4H).
实施例1-16、化合物8-(1-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN16）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成4-三氟甲基苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN16。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (brs, 1H), 10.32(brs, 1H), 8.65 (brs, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 7.8Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.11 – 7.09 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.09– 4.05 (m, 1H), 3.21 – 3.16 (m, 1H), 2.87 – 2.85 (m, 2H), 2.45 – 2.40 (m,2H), 1.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.54 – 1.55 (m, 2H), 1.49 – 1.45 (m, 2H), 1.28– 1.23 (m, 4H).
实施例1-17、化合物8-(1-(3-溴4-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN17）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成3-溴4-氟苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN17。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.97 (brs, 1H), 10.32 (brs,1H), 8.65 (brs, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz,2H), 7.36 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =7.2, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.18 – 5.14(m, 1H), 3.23 – 3.18 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.50 – 2.41 (m, 2H), 1.94 –1.91 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.48 – 1.46 (m, 2H), 1.28 – 1.26 (m, 4H).
实施例1-18、化合物8-(1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN18）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成2,4-二氟苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN18。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.13 –4.09 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.58 – 2.46 (m, 2H), 2.07(s, 2H), 1.64 – 1.61 (m, 4H), 1.38-1.33 (m, 4H).
实施例1-19、化合物8-(1-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺（JN19）的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，将对硝基苯甲醛换成3,4,5-三氟苯甲醛，按制备化合物JN06的方法相应制备JN19。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (brs, 1H), 10.33(brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.12-7.09 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.13 – 4.06(m, 1H), 3.32 – 3.23 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.50 – 2.38 (m, 2H),1.94-1.91 (m, 2H), 1.60 – 1.52 (m, 2H), 1.51 – 1.45 (m, 2H), 1.32 – 1.23 (m,4H).
实施例2、本发明化合物在分子水平上对HDAC1酶活性抑制作用。
以Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC 为底物，采用荧光检测法，在96孔或384孔平底微孔板中检测酶活性。底物Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC经HDAC1去乙酰化后，利用胰酶水解得到的产物AMC在荧光检测仪的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号。通过检测随时间荧光信号的变化，计算得到反应初速度。结果见表1，由图1可以看出，JN16的抑制效果最好，明显优于SAHA。
表1本发明化合物对于HDAC1抑制
Figure DEST_PATH_IMAGE006
实施例3、本发明化合物对肿瘤细胞的增殖有显著的抑制效果
SRB法检测细胞存活率
肿瘤细胞以5x103个/孔密度接种至96孔板，常规培养24 h后，依次加入不同浓度本发明化合物，使其终浓度为5.0μmol/L，对照组加入等量的DMSO，每组设6个复孔。继续培养48 h后，固定细胞，SRB染色，将96孔板置于酶标仪中，在440 nm波长下测定OD值。统计分析药物对于细胞存活率的影响。
本发明化合物在5.0 μmol/L时对乳腺癌细胞MCF-7细胞，肺癌A549，H157细胞，宫颈癌Hela细胞的增殖具有非常明显的抑制作用，见图1。其中与对照组相比，JN05, JN13,JN19显示了明显的抑制活性。
实施例4、本发明化合物对肿瘤细胞的迁移有显著的抑制效果
划痕法（wound healing）检测化合物对肿瘤细胞迁移的作用
细胞划痕法是测定了肿瘤细胞的运动特性的方法之一。其借鉴体外细胞致伤愈合实验模型，在体外培养的单层细胞上，划痕致伤，然后加入药物观察其抑制肿瘤细胞迁移的能力。
将一定数量的肿瘤细胞接种至6孔板，细胞在37℃ 5% CO2培养箱中培养24 h，至细胞长至80%左右。用100μl的灭菌tip沿培养孔直径纵向划痕，划痕后用PBS洗细胞两次，将浮起的细胞洗走，然后每孔中加入1毫升含EGF的无血清培养基。分别向细胞培养孔中加入不同浓度的JN05，将培养板放入CO2培养箱，37℃继续常规培养12 h左右，直至对照组划痕区长满细胞。显微镜下观察划线部分细胞运动情况，拍照。对空白区域进行测量，统计分析不同剂量药物组空白区域的长度，确定药物对细胞迁移能力的影响。结果如图2所示，与对照组相比，在乳腺癌癌细胞MDA-MB-231细胞划痕迁移实验模型中，本发明化合物对MDA-MB-231的迁移有明显的抑制作用。

Claims (1)

1.一类含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物在制备抑制肿瘤细胞的迁移的药物上的应用，其特征在于，所述的含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物为8-(3,4-二氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺。
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