CN114591323A - 一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途。本发明公开了一种含有四氢‑β‑咔碄和四氢‑γ‑咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物，以及其作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明还公开了该化合物或其药物组合物在制备及治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病的药物中的应用。本发明化合物可以抑制多种恶性肿瘤的生长，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途。
背景技术
表观遗传修饰是指对染色体的共价修饰，主要包括对DNA中特定核苷酸的结构修饰和对组蛋白的翻译后修饰。目前，已有数种与表观遗传修饰相关的酶被发现并以它们的主要功能命名，例如DNA甲基转移酶，DNA去甲基化酶，组蛋白乙酰转移酶，组蛋白去乙酰化酶，组蛋白甲基转移酶，组蛋白去甲基化酶等等。组蛋白去乙酰化酶是一类广泛存在于真核细胞生物中的蛋白酶，截止到目前已知的人源HDACs共有18个亚型，根据它们与酵母组蛋白去乙酰化酶的同源性又可以其分为4个亚族。HDACs I亚族包括HDAC1、HDAC2、 HDAC3和HDAC8，与酵母的RPD3蛋白具有同源性，HDACs II亚族分为HDACs IIa亚族和HDACs IIb亚族。其与与酵母的Hda1蛋白具有同源性。HDACs III亚族已经有Sirtuin1- 7，与酵母的Sir2蛋白同源，HDAC IV亚族即HDAC11。目前已有HDACs各亚型在许多癌症中过表达的报道，研究表明，HDACs在癌细胞的周期，分化，凋亡，侵袭和转移以及血管生成过程中具有重要的作用，证明HDACs与癌症的发生发展密切相关。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够有效的抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞分化和凋亡。 2006年10月，vorinostat(SAHA)被FDA批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤，成为第一个上市的HDACi药物。2009年11月，romidepsin也被FDA批准用于相同的适应症。这证明了HDACi用于癌症治疗的有效性和可行性并且极大的推动了高效低毒HDACi的研发。迄今已有20多个HDACi进入临床试验阶段，HDACs主要通过催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化反应调控基因表达，影响蛋白质的稳定性和结合作用。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物存在巨大的结构多样性，但他们具有共同的药效团模型：锌结合基团(ZBG)，接头区域(Linker)和表面识别基团(CAP)。CAP区被认为是鉴定与不同亚型的HDAC表面进行相互作用的关键部分。因此，新的CAP区基团是提高HDACi药效的重要研究方向。β-咔啉是一种天然生物碱，存在于植物，海洋生物，昆虫和哺乳动物，以及人体组织和体液。β-咔啉生物碱及其衍生物如肉叶云香碱已被证明有良好的抗肿瘤作用。包括肉叶云香碱在内的一些β-咔啉衍生物被报道可以插入DNA，导致改变DNA复制保真度，影响DNA中的酶活性。因此，考虑到β-咔啉的DNA损伤作用，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和β-咔啉生物碱的结合可能是一种提高抗癌功效的很有前途的策略。使用4H-β- 咔啉或者4H-γ-咔啉芳香族杂环作为CAP区，设计了新的化合物，报告了一系列新的含有 4H-β-咔啉或者4H-γ-咔啉异羟肟酸化合物的合成和其酶活测试。
发明内容
本发明将咔啉结构作为CAP区和异羟肟酸结构相结合，合成了一类新型的抗肿瘤转移组蛋白去乙酰化酶抑制剂。能够提高组蛋白H3、H4的乙酰化；对于HDAC1有很好的抑制活性，其抑制活性优于SAHA。
本发明的技术方案如下：
一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类化合物，结构为式I或式II；
式I中R为H或4-Br，R1为C1以上的烷基；式II中R为4-Br，R2为苯基或者甲基， n＝4-7。
优选地，所述R1，当碳的个数大于3时，选自C3或C4的直链或支链烷基。
优选地，所述R1为：
上述化合物的药学上可接受的盐。
上述的化合物作为制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物上的应用。
优选地，作为制备预防和治疗因组蛋白乙酰化调控失衡导致的癌症、恶性肿瘤或炎症的药物上的应用；或作为制备诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤药物上的应用。
优选地，所述癌症或肿瘤为乳腺癌或非小细胞肺癌。
上述化合物可以采用以下合成方法获得：
合成路线如下：
系列(I)化合物合成路线1、2：
1:
系列(II)化合物合成路线3：
本发明的有益效果
本发明提供的含有咔啉结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够提高组蛋白 H3、H4的乙酰化；对于HDAC1有很好的抑制活性，其抑制活性优于SAHA。该系列化合物结合了咔啉和异羟肟酸的优势，获得的化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂可应用在预防和治疗癌症或炎症放入药物中；还可用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗的药物中。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
本实施例中，1H-NMR用Bruker AVANCEⅢHD 600兆核磁共振波谱仪测定；MS用Agilent 6440Triple Quad LC/MS型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，反应用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗涤和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶 (200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海浪硅胶干燥剂有限公司生产。
实施例1-1、8-(9-乙基-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧辛酰胺 (YH01)的制备
取色胺盐酸盐和多聚甲醛在水中搅拌，加入3M的醋酸钠水溶液回流反应4小时以上，加入氢氧化钠水溶液调至碱性，萃取，蒸干得黄色固体即化合物2。
将四氢-β-咔啉(化合物2)溶于1,4-二氧六环中，加入辛二酸酐，加热回流5小时左右，分离得中间体3。将中间体3溶于甲醇中，滴加3～4滴二氯亚砜，将反应体系加热至回流。5小时后，减压除去过量的溶剂得粗产物4，常规后处理后过硅胶柱，用于下一步的反应。
将得到的化合物4溶于DMF中，冰浴下加入NaH搅拌半小时后加入溴乙烷，常温反应2小时左右，萃取浓缩后过硅胶柱得到化合物5。
在40℃时盐酸羟胺的甲醇溶液中加入KOH并保持10min，然后将反应体系冷却至0℃后过滤，再将酯(化合物5)加入到滤液中，随后再加入KOH，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物YH01。
以不同的溴代烷烃替代溴乙烷得到目标产物YH02-YH09。
实施例1-2、8-(8-溴-5-乙基-1,3,4,5-四氢-2氢-吡啶[4,3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧辛酰胺(YH10)的制备
取溴代盐酸苯肼和4-哌啶酮盐酸盐一水合物在乙醇中搅拌，回流反应，加入氢氧化钠水溶液调至碱性，抽滤得黄色固体即化合物7。
将四氢-γ-咔啉(化合物7)溶于1,4-二氧六环中，加入辛二酸酐，加热回流5小时左右，分离得中间体8。将中间体8溶于甲醇中，滴加3～4滴二氯亚砜，将反应体系加热至回流。 5小时后，减压除去过量的溶剂得粗产物9，常规后处理后过硅胶柱，用于下一步的反应。
将得到的化合物9溶于DMF中，冰浴下加入NaH搅拌半小时后加入溴乙烷，常温反应2小时左右，萃取浓缩后过硅胶柱得到化合物10。
在40℃时盐酸羟胺的甲醇溶液中加入KOH并保持10min，然后将反应体系冷却至0℃后过滤，再将酯(化合物10)加入到滤液中，随后再加入KOH，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物YH10。
以不同的溴代烷烃替代溴乙烷得到目标产物YH10-YH18。
实施例1-3、5-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)-N-羟基戊酰胺(YH19)的制备
将HATU与乙酸溶于DMF中，冰浴搅拌半小时后加入化合物2(4H-β-咔啉)常温反应过夜，反应完后用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱得到化合物11。
将化合物11溶于DMF,冰浴下加入NaH拔氢半小时后，加入4-溴丁酸甲酯常温反应三小时，反应完后用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱得到化合物12。
在40℃时盐酸羟胺的甲醇溶液中加入KOH并保持10min，然后将反应体系冷却至0℃后过滤，再将酯(化合物12)加入到滤液中，随后再加入KOH，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物YH19。
以不同链长的溴代酯替代4-溴丁酸甲酯得到目标产物YH20-22；
以苯甲酸替代乙酸得到目标产物YH23-26；
以四氢-γ-咔啉替代四氢-β-咔啉，2位N原子为苯甲酰基取代，以不同链长的溴代酯替代4-溴丁酸甲酯得到目标产物YH27-30。
化合物YH01-YH30的产率和表征如下。
1.8-(9-乙基-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧辛酰胺(YH01)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.17(m,1H), 7.11-7.08(m,1H),4.79/4.64(s,2H),4.09-4.06(m,2H),3.77(t,J＝5.4Hz,2H),2.86/2.80(t,J＝5.4 Hz,2H),2.47/2.43(t,J＝6.6Hz,2H),2.28/2.16(t,J＝7.8Hz,2H),1.36-1.33(m,8H).
2.N-羟基-8-(9-异丁基-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-8-氧辛酰胺(YH02)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.65(br s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.20- 7.15(m,1H),7.11-7.07(m,1H),4.79(s,2H),3.81-3.76(m,4H),2.87/2.81(t,J＝4.8Hz,2H), 2.47/2.42(t,J＝6.6Hz,2H),2.21-2.15(m,3H),1.70-1.58(m,4H),1.44-1.35(m,4H),0.91-0.86(m, 6H).
3.8-(9-烯丙基-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧辛酰胺(YH03)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.65(br s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.40- 7.38(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.02-7.00(m,1H),5.99-5.91(m,1H),5.09(t,J＝9.0Hz,1H),4.87- 4.73(m,3H),4.70-4.67(m,2H),3.80/3.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.78/267(t,J＝4.8Hz,2H),2.45/2.40(t, J＝7.8Hz,2H),1.99-1.91(m,2H),1.55-1.47(m,4H),1.30-1.23(m,4H).
4.N-羟基-8-氧-8-(9-丙基-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)辛酰胺(YH04)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.66(br s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.11- 7.08(m,1H),7.00-6.98(m,1H),4.74-4.70(m,2H),4.12-4.01(m,2H),3.80/3.76(t,J＝5.4Hz,2H), 2.76/2.66(t,J＝5.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.8Hz,2H),1.99-1.91(m,2H),1.71-1.67(m,2H),1.55- 1.46(m,4H),1.30-1.23(m,4H).
5.8-(9-丁基-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧辛酰胺(YH05)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.65(br s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.11-7.08(m, 1H),7.09(dd,J＝15.0Hz,J＝7.2Hz,1H),4.73(s,2H),4.10/4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.80/3.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.76/2.66(t,J＝5.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.95-1.91(m,2H),1.66-1.60(m, 2H),1.55-1.47(m,4H),1.31-1.23(m,6H),0.91-0.86(m,3H).
6.8-(9-(环丙基甲基)-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧辛酰胺(YH06)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.32(br s,1H),8.65(br s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H), 7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),7.01-6.98(m,1H),4.76(s,2H),4.04/4.00(d,J＝6.6Hz, 2H),3.81/3.77(t,J＝5.4Hz,2H),2.77/2.67(t,J＝5.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.95- 1.91(m,2H),1.55-1.46(m,4H),1.31-1.23(m,4H),1.17-1.12(m,1H),0.48-0.45(m,2H),0.39- 0.36(m,2H).
7.N-羟基-8-(9-(2-甲氧基乙基)-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-8-氧辛酰胺(YH07)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.32(br s,1H),8.66(br s,1H),7.43-7.40(m,2H),7.11-7.07(m, 1H),7.01-6.99(m,1H),4.76/4.73(s,2H),4.28/4.23(t,J＝5.4Hz,2H),3.79/3.74(t,J＝6.0Hz,2H), 3.59-3.56(m,2H),3.20/3.18(s,3H),2.76/2.65(t,J＝4.8Hz,2H),2.45/2.41(t,J＝7.2Hz,2H), 1.95-1.91(m,2H),1.56-1.45(m,4H),1.30-1.23(m,4H).
8.N-羟基-8-(9-(3-甲氧基丙基)-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-8-氧辛酰胺(YH08)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.66(br s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H), 7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.09(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.72(s,2H),4.14/4.11(t,J＝6.6Hz,2H), 3.80/3.75(t,J＝5.4Hz,2H),3.24(m,5H),2.76/2.66(t,J＝4.8Hz,2H),2.46/2.42(t,J＝7.2Hz,2H), 1.95-1.87(m,4H),1.55-1.46(m,4H),1.30-1.23(m,4H).
9.8-(9-(环己基甲基)-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧辛酰胺(YH09)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.65(br s,1H),7.40(dd,J＝16.2Hz,J＝7.8Hz, 2H),7.10-7.07(m,1H),7.00-6.98(m,1H),4.72(s,2H),3.94/3.89(d,J＝7.2Hz,2H),3.80/3.75(t,J＝ 5.4Hz,2H),2.76/2.66(t,J＝5.4Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.75-1.72(m,1H), 1.65-1.59(m,3H),1.56-1.47(m,6H),1.33-1.25(m,4H),1.13-1.02(m,6H).
10.8-(8-溴-5-乙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺 (YH10)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33/10.33(br s,1H),8.66/8.66(br s,1H),7.71/7.65(d,J＝1.8 Hz,1H),7.42/7.40(s,1H),7.21-7.20/7.19-7.18(m,1H),4.65/4.61(s,2H),4.12-4.09/4.12-4.09(m, 2H),3.86/3.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.88/2.78(t,J＝5.4Hz,2H),2.43/2.40(t,J＝7.8Hz,2H),1.99- 1.91/1.99-1.91(m,2H),1.54-1.43/1.54-1.43(m,4H),1.30-1.18/1.30-1.18(m,7H).
11.8-(8-溴-5-乙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺 (YH11)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33/10.33(br s,1H),8.66/8.66(br s,1H),7.73/7.67(s,1H), 7.38/7.36(s,1H),7.21/7.19(s,1H),5.95-5.89/5.95-5.89(m,1H),5.09-5.06/5.09-5.06(m,1H),4.83- 4.78/4.83-4.78(m,1H),4.73/4.73(s,2H),4.66/4.63(s,2H),3.85/3.80(t,J＝5.4Hz,2H),2.83/2.73(s, 2H),2.44-2.39/2.44-2.39(m,2H),1.95-1.91/1.95-1.91(m,2H),1.53-1.44/1.53-1.44(m,4H),1.32- 1.22/1.32-1.22(m,6H).
12.8-(8-溴-5-丙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺 (YH12)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33/10.33(br s,1H),8.65/8.65(br s,1H),7.70/7.64(d,J＝1.8 Hz,1H),7.42/7.41(s,1H),7.20-7.18/7.20-7.18(m,1H),4.65/4.62(s,2H),4.04-4.02/4.04-4.02(m, 2H),3.85/3.80(t,J＝5.4Hz,2H),2.88/2.77(t,J＝5.4Hz,2H),2.44-2.39/2.44-2.39(m,2H),1.95- 1.91/1.95-1.91(m,2H),1.67-1.63/167-1.63(m,2H),1.54-1.44/1.54-1.44(m,5H),1.32-1.23/1.32- 1.23(m,5H),0.84-0.80/0.84-0.80(dd,J＝14.4,7.2Hz,3H).
13.8-(8-溴-5-丁基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺 (YH13)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33/10.33(br s,1H),8.66/8.66(br s,1H),7.71/7.65(d,J＝1.8 Hz,1H),7.42/7.40(s,1H),7.21-7.20/7.19-7.18(m,1H),4.65/4.61(s,2H),4.12-4.09/4.12-4.09(m, 2H),3.86/3.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.88/2.78(t,J＝5.4Hz,2H),2.43/2.40(t,J＝7.8Hz,2H),1.99- 1.91/1.99-1.91(m,2H),1.54-1.43/1.54-1.43(m,4H),1.30-1.18/1.30-1.18(m,7H).
14.8-(8-溴-5-(环丙基甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺(YH14)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33/10.33(br s,1H),8.66/8.66(br s,1H),7.70/7.64(d,J＝1.8 Hz,1H),7.45/7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.19/7.19-7.18(m,1H),4.66/4.62(s,2H),3.98/3.97(d,J ＝2.4Hz,2H),3.86/3.80(t,J＝5.4Hz,2H),2.91/2.80(t,J＝5.4Hz,2H),2.45-2.40/2.45-2.40(m, 2H),1.95-1.91/1.95-1.91(m,2H),1.54-1.45/1.54-1.45(m,4H),1.28-1.23/1.28-1.23(m,4H), 1.13-1.11/1.13-1.11(m,1H),0.45-0.43/0.45-0.43(m,2H),0.35-0.32/0.35-0.32(m,2H).
15.8-(8-溴-5-异丁基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺 (YH15)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33/10.33(br s,1H),8.66/8.66(br s,1H),7.70/7.64(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.41/7.40(s,1H),7.21-7.20/7.19-7.18(m,1H),4.65/4.62(s,2H),3.87-3.86/3.86-3.79 (m,4H),2.88/2.76(t,J＝5.4Hz,2H),2.43-2.40/2.43-2.40(m,2H),1.94-1.92/1.94-1.92(m,1H), 1.92-1.89/1.92-1.89(m,2H),1.53-1.46/1.53-1.46(m,4H),1.27-1.22/1.27-1.22(m,4H),0.83- 0.81/0.83-0.81(m,6H).
16.8-(8-溴-5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺(YH16)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33//10.32(br s,1H),8.65/8.65(br s,1H),7.71/7.65(d,J＝ 1.8Hz,1H),7.42/7.40(s,1H),7.21-7.20/7.19-7.18(m,1H),4.65/4.61(s,2H),4.24-4.23/4.24-4.23 (m,2H),3.84/3.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.56-3.53/3.56-3.53(m,2H),3.17/3.16(s,3H),2.88/2.78(t, J＝5.4Hz,2H),2.43/2.40(t,J＝7.8Hz,2H),1.95-1.91/1.95-1.91(m,2H),1.54-1.45/1.54-1.45(m, 4H),1.28-1.23/1.28-1.23(m,4H).
17.8-(8-溴-5-(3-甲氧基丙基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺(YH17)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33/10.32(br s,1H),8.65/8.65(br s,1H),7.71/7.65(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.38/7.36(s,1H),7.22-7.20/7.22-7.20(m,1H),4.65/4.62(s,2H),4.11-4.09/4.11-4.09 (m,2H),3.85/3.81(t,J＝6.0Hz,2H),3.21-3.16/3.21-3.16(m,5H),2.88/2.76(t,J＝5.4Hz,2H), 2.44-2.39/2.44-2.39(m,2H),1.95-1.91/1.95-1.91(m,2H),1.88-1.84/1.88-1.84(m,2H),1.53- 1.44/1.53-1.44(m,4H),1.30-1.23/1.30-1.23(m,4H).
18.8-(8-溴-5-(环己基甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺(YH18)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33/10.32(br s,1H),8.66/8.66(br s,1H),7.69/7.63(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.40/7.39(s,1H),7.19/7.18(s,1H),4.65/4.61(s,2H),3.91-3.88/3.91-3.88(m,2H), 3.84/3.79(t,J＝5.4Hz,2H),2.86/2.76(t,J＝5.4Hz,2H),2.43-2.40/2.43-2.40(m,2H),1.72- 1.68/172-1.68(m,1H),1.63-1.58/1.63-1.58(m,3H),1.49-1.45/1.49-1.45(m,6H),1.29-1.23/1.29- 1.23(m,4H),1.10-0.98/1.10-0.98(m,5H).
19.5-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-9-基)-N-羟戊酰胺(YH19)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),8.71(br s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.12-7.08(m, 1H),7.00(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.10/4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.79/3.73(t,J＝6.0 Hz,2H),2.77/2.66(t,J＝5.4Hz,2H),2.15(s,3H),1.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.66-1.59(m,2H), 1.55-1.48(m,2H).
20.6-(2-乙酰-1,2,3,4-四氢-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-9-基)-N-羟基己酰胺(YH20)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.67(br s,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.11- 7.08(m,1H),7.00(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),4.72/4.54(t,J＝6.0Hz,2H),4.72(s,2H),4.08/4.04(t,J ＝7.2Hz,2H),3.79/3.74(t,J＝6.0Hz,2H),2.77/2.66(t,J＝5.4Hz,2H),2.15(s,3H),1.96-1.91(m, 2H),1.67-1.62(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.3-1.23(m,2H).
21.7-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-9-基)-n-羟基庚酰胺(YH21)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.35(br s,1H),8.68(br s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.12- 7.09(m,1H),7.00(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.07/4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.79/3.73(t,J ＝6.0Hz,2H),2.76/2.66(t,J＝5.4Hz,2H),2.15(s,3H),1.93(t,J＝6.6Hz,2H),1.67-1.62(m,2H), 1.47-1.44(m,2H),1.36-1.25(m,4H).
22.8-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-9-基)-N-羟基辛酰胺(YH22)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.31(br s,1H),8.65(br s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.12- 7.10(m,1H),7.00(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.08/4.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.79/3.74(t,J＝ 5.4Hz,2H),2.77/2.66(t,J＝5.4Hz,2H),2.20(s,3H),1.91(t,J＝9.0Hz,2H),1.64-1.62(m,2H), 1.48-1.44(m,2H),1.26-1.20(m,6H).
23.5-(2-苯甲酰-1,2,3,4-四氢-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-9-基)-N-羟戊酰胺(YH23)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),8.70(br s,1H),7.49-7.42(m,7H),7.18-7.09(m, 1H),7.03-7.00(m,1H),4.88-4.63/4.88-4.63(m,2H),4.13-4.11(m,2H),3.64-3.60(m,2H),2.76(s, 2H),2.00(d,J＝5.4Hz,2H),1.67-1.56(m,4H).
24.6-(2-苯甲酰-1,2,3,4-四氢-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-9-基)-N-羟基己酰胺(YH24)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.34(br s,1H),8.68(br s,1H),7.49-7.42(m,7H),7.12-7.11(m, 1H),7.02-7.00(m,1H),4.88(s,2H),4.10(s,2H),3.62(s,2H),2.76/2.73(s,2H),2.00(d,J＝5.4Hz, 2H),1.67-1.54(m,4H),1.31(m,2H).
25.7-(2-苯甲酰-1,2,3,4-四氢-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-9-基)-n-羟基庚酰胺(YH25)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.34(br s,1H),8.67(br s,1H),7.49-7.42(m,7H),7.12- 7.10(m,1H),7.12-7.10(m,1H),4.88/4.64(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.82/3.62(s,2H),2.76- 2.73(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.67-1.48(m,4H),1.31-1.29(m,4H).
26.
27.5-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-羟基戊酰胺(YH27)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),8.70(br s,1H),7.49-7.45(m,7H),7.19-6.91(m, 2H),4.80/4.60(s,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),3.79/3.68(s,2H),2.88(s,2H),1.99-1.97(m,2H), 1.65-1.63(m,2H),1.53-1.50(m,2H).
28.6-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-羟基己酰胺(YH28)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.34(br s,1H),8.68(br s,1H),7.49-7.42(m,7H),7.20-6.91(m, 2H),4.80/4.59(s,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,2H),2.90-2.88(m,2H),1.93(t,J＝7.8Hz,2H), 1.67-1.64(m,2H),1.54-1.49(m,2H),1.29-1.23(m,2H).
29.7-(2-苯甲酰-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-羟基庚酰胺(YH29)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.34(br s,1H),8.66(br s,1H),7.49-7.42(m,7H),7.19-6.91(m, 2H),4.80/4.59(s,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.68/3.56(s,2H),2.90-2.88(m,2H),1.92(t,J＝7.2 Hz,2H),1.67-1.64(m,2H),1.49-1.45(m,2H),1.29-1.26(m,4H).
30.8-(2-苯甲酰-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-羟基辛酰胺(YH30)
1H NMR(600M Hz,DMSO-d6)δ10.32(br s,1H),8.66(br s,1H),7.49-7.46(m,7H),7.19-6.90(m, 2H),4.80/4.59(s,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,2H),2.90-2.88(m,2H),1.93-1.91(m,2H), 1.67-1.64(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.26-1.17(m,6H).
实施例二、本发明化合物在分子水平上对HDAC1酶活性抑制作用。
以Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC为底物，采用荧光检测法，在96孔或384孔平底微孔板中检测酶活性。底物Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC经HDAC1去乙酰化后，利用胰酶水解得到的产物AMC在荧光检测仪的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号。通过检测随时间荧光信号的变化，计算得到反应初速度。结果见表1，由表1可以看出，β-咔啉系列 N原子取代基的直链链长对化合物活性影响较大，随着链长增加，活性逐渐提升，当碳原子个数为4时活性最优，化合物YH05的酶抑制活性达到了0.94nM。当直链烷烃改为支链或环状结构时，活性有所下降；转换化合物的Linker区化合物的活性也存在对于Linker区长度的依赖性，Linker区链长为6时的活性最好，且甲酰基取代YH21化合物的活性优于苯甲酰基取代YH25的活性。γ-咔啉系列N原子取代基的直链链长对化合物活性影响较小；转换化合物的Linker区化合物的活性也存在对于Linker区长度的依赖性。
表1本发明化合物对于HDAC1抑制
实施例三、本发明化合物对不同肿瘤细胞增殖的抑制
Cell Counting Kit-8(简称CCK-8)试剂可用于简便而准确的细胞增殖和毒性分析。其基本原理为：该试剂中含有WST-8【化学名：2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐】，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪鎓硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物(Formazandye)。生成的甲瓒物的数量与活细胞的数量成正比。因此可利用这一特性直接进行细胞增殖和毒性分析。所选用的细胞为PC9(肺癌细胞)，HCT116(结直肠癌细胞)结果见表2，由表2可以看出，大部分化合物都有较好的抗增殖活性。
表2本发明化合物对细胞的抗增殖活性
Claims (7)
1.一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类化合物，其特征在于，结构为式I或式II；
式I
式II
式I中R为H或4-Br，R1为C1以上的烷基；式II中R为4-Br，R2为苯基或者甲基，n=4-7。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1，当碳的个数大于3时，选自C3或C4的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为：
4.一种如权利要求1-3任一所述化合物的药学上可接受的盐。
5.权利要求1-3任一所述的化合物作为制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物上的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，作为制备预防和治疗因组蛋白乙酰化调控失衡导致的癌症、恶性肿瘤或炎症的药物上的应用；或作为制备诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤药物上的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症或肿瘤为乳腺癌或非小细胞肺癌。
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