KR20130074298A - 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 아다만탄계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 아다만탄계 화합물은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질(P-glycoprotein, Pgp)의 과발현에 대한 억제활성 및 항암제와의 병용투여시 항암활성의 증가를 나타내어 항암제에 대한 다약제내성 극복제제, 치료제 또는 조절제로 이용될 수 있으며, 항암제의 효과를 증진시켜 암환자의 생존률을 높일 수 있고, 병용 투여하는 항암제의 용량을 줄여 정상세포에 대한 부작용을 감소시킬 수 있으므로 항암치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]

Description

신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 {Novel adamantine based compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for inhibition of multidrug resistance containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
악성종양은 전 세계적으로 성인의 중요한 사망원인 중 하나가 되는 치명적인 질병으로, 우리나라에서도 그 발생 빈도가 점차 증가하고 있다. 현재 악성종양의 치료를 위하여 다양한 약물들이 항암제로 사용되고 있으나, 이들 대부분의 약물 사용에는 약물투여에 따른 부작용과 더불어 항암제에 대한 내성을 갖는 암세포 출현이라는 두 가지 큰 문제점을 가지고 있다.
항암제 내성의 가장 중요한 원인은 다약제내성 유전자의 발현에 의한 세포막 단백질인 p-당단백질의 과다 발현에 의한 것으로 가장 잘 알려져 있다. p-당단백질은 1,280개의 아미노산으로 구성되고 분자량이 170 kDa 정도인 전이막 당단백질로, ATP를 사용하여 빈카알칼로이드, 안트라사이클린 및 에피포도필로톡신과 같은 다양한 종류의 약물들을 세포 외로 방출시킴으로써 암세포가 이들 약물에 대하여 내성을 가지도록 한다.
이러한 악성종양의 약제내성은 일반적으로 항암제의 사용에 따라 증가하며 임상적으로 p-당단백질을 발현하는 암환자는 그렇지 않은 암환자에 비해 암 치료율이 현저히 떨어지는 결과를 보이고 있다. p-당단백질의 영향을 받는 것으로 알려진 항암제는 빈블라스틴, 파클리탁셀 또는 독소루비신 등과 같은 수 많은 항암제들이 있다.
따라서, 항암제의 사용에 있어서 이러한 다약제내성이 중요한 제한요소로 작용되고 있으며, 임상적으로도 P-당단백질을 발현하는 암을 갖는 환자의 치료율이 이를 발현하지 않는 암 환자에 비해 현저히 저하되는 결과를 보이고 있다.
이러한 다약제 내성을 극복하기 위한 연구들이 다양하게 진행되고 있으며, 지금까지 많은 P-당단백질 억제제가 개발되어 왔다.
먼저 1세대 약물로서 칼슘채널 억제제인 베라파밀(베라파밀), 칼모듈린(calmodulin) 길항제들, 스테로이드계 약물들, 면역억제제(사이클로스포린), 항말라리아 치료체(퀴닌)등 기존에 다른 치료목적으로 사용되고 있는 약물들 중 P-당단백질을 억제하는 약물들이다. 하지만 1세대 약물들은 억제 정도가 충분히 뛰어나지 못하며 약물 원래의 약물학적 작용이 부작용으로 나타나 임상에 쓰이는데 실패하였다.
2세대 약물들은 1세대의 단점을 보완하였으나 많은 2세대 약물들은 다른 종류의 트랜스포터를 억제할 뿐만 아니라 대사에 관련된 효소 등을 함께 억제하여 항암제의 혈중농도를 오랫동안 증가시켜 병용 투여된 항암제로 인한 부작용을 증가시키는 문제점을 보였다.
3세대 약물은 다른 트랜스포터들에 대한 선택성이 뛰어나고 P-당단백질에 대한 억제효과가 매우 높으며 CYP4503A4에 의해 대사되지 않아 병용 투여되는 항암제의 약물동력학적 특징을 변화시키지 않아 항암제로부터의 부작용을 초래하지 않는다. 그러한 특성에도 불구하고 지금까지 개발된 많은 3세대 약물들(Tariquidar, Zosuquidar, VX-710, Laniquidar, ONT-093 등 P-당단백질 억제제 자체에 기인하는 세포독성에 의한 예기치 못한 부작용이 문제가 되고 있다.
따라서 자체 세포독성이 없는 P-당단백질 억제제의 개발이 필요로 하고 있다.
KR 10-1079717호
이에 본 발명자들은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질의 과발현을 억제하여 기존 항암제의 치료 효율을 증가시킬 수 있는 화합물을 탐색하기 위하여 연구한 결과, 신규한 아다만탄계 화합물을 합성하게 되었고, 이들 화합물 중 일부가 P-당단백질 발현에 우수한 억제활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규 아다만탄계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규 아다만탄계 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규 아다만탄계 화합물을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서, R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1~3의 알킬기 또는 할로겐 함유 알킬기이고, R2는 탄소수 1 ~5의 알콕시기 또는
Figure pat00002
이고, 여기서 상기 R은 수소, 탄소수 1~3의 알킬기, 탄소수 3~5의 사이클로알킬기이고, R3은 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고, 상기 X는
Figure pat00003
이고, 상기 Y는
Figure pat00004
이고, 이때 n은 1~5의 정수이고, 상기 Z는 탄소수 1 ~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴기,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
또는
Figure pat00011
,
Figure pat00012
이다.)
또한, 본 발명은 상기 신규 아다만탄계 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 신규 아다만탄계 화합물을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 아다만탄계 화합물은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질의 과발현에 대한 억제활성 및 항암제와의 병용 투여시 항암활성의 증가를 나타내어 항암제에 대한 다약제내성 극복제제, 치료제 또는 조절제로 이용될 수 있으며, 항암제의 효과를 증진시켜 암환자의 생존율을 높일 수 있고, 병용 투여하는 항암제의 용량을 줄여 정상세포에 대한 부작용을 감소시킬 수 있으며 경제적으로도 이득을 제공할 수 있으므로 항암치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00013
(상기 화학식 1에서, R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1~3의 알킬기 또는 할로겐 함유 알킬기이고, R2는 탄소수 1 ~5의 알콕시기 또는
Figure pat00014
이고, 여기서 상기 R은 수소, 탄소수 1~3의 알킬기, 탄소수 3~5의 사이클로알킬기이고, R3은 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고, 상기 X는
Figure pat00015
이고, 상기 Y는
Figure pat00016
이고, 이때 n은 1~5의 정수이고, 상기 Z는 탄소수 1 ~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴기,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
또는
Figure pat00023
,
Figure pat00024
이다.)
상기 R1의 할로겐은 플루오르, R1은 수소, R2의 알콕시기는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, R은 수소, 메틸 또는 사이클로프로필, R3은
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
또는
Figure pat00037
일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다.
(1)메틸-3-(2-(4-(3-((메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(2)메틸-3-(2-(4-(3-((디메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(3)메틸-3-(2-(4-(3-((이소프로필 아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(4)메틸- 3-(2-(4-(3-((알릴아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(5)메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피페리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(6)메틸-3-(2-(4-(3-(모폴리노메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(7)메틸-3-(2-(4-(3-((2-모폴리노 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(8)메틸-3-(2-(4-(3-((3-모폴리노 프로필아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(9)메틸- 3-(2-(4-(3-((페닐 아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(10)메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피페리딘-4-일) 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(11)메틸-3-(2-(4-(3-((퓨란-2-일메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(12)메틸-3-(2-(4-(3-((3-메톡시페닐아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(13)메틸-3-((3-(4-(2-(3-(메톡시카르보닐) 페닐아미노)-2-옥소에톡시)페닐) 아다만탄-1-일) 메틸아미노) 벤조산염
(14)메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(15)에틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(16)프로필-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(17)메틸-4-플로로-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
(18)3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드
(19)N-메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드
(20)N-사이클로프로필 -3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드.
하기 표 1은 본 발명에 따른 화학식 1의 신규 아다만탄계 화합물의 구체적인 예에 대한 것이다.
Figure pat00038
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 화학식 1의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 신규 아다만탄계 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제법 1
본 발명에 의한 신규 아다만탄계 화합물이 2a-n인 경우 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 i);
상기 화학식 7의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crefts) 알킬화 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 ii);
상기 화학식 8의 화합물을 에스테르화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 iii);
상기 화학식 9의 화합물을 LiAlH4와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 iv);
상기 화학식 10의 화합물을 산화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 v);
상기 화학식 11의 화합물을 산 조건 하에서 탈메틸화 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 vi);
상기 화학식 12의 화합물을 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 vii);
상기 화학식 13의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 환원-아미노화 반응(reductive amination reaction)을 통해 화학식 2a-n의 화합물을 제조하는 단계(단계 viii)를 포함한다.
[반응식 1]
Figure pat00039
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 i 단계는 화학식 6의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응 시약으로 Br2,AlCl3등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 -5℃ 에서 첨가 후 상온에서 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 ii 단계는 화학식 7의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crefts) 알킬화 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응 시약으로 AlCl3등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 -10℃ 에서 첨가 후 상온에서 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 iii 단계는 화학식 8의 화합물을 에스테르화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응 시약으로 SOCl2등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃ 에서 첨가 후 90℃에서 4시간 동안 수행할 수 있다.
상기 iv 단계는 화학식 9의 화합물을 LiAlH4와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응 용매로 THF 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃ 에서 첨가 후 상온에서 2시간 동안 수행할 수 있다.
상기 v 단계는 화학식 10의 화합물을 산화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응 시약으로 PCC 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃ 에서 첨가 후 상온에서 1시간 동안 수행할 수 있다.
상기 vi 단계는 화학식 11의 화합물을 산 조건 하에서 탈메틸화 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 산으로 BBr3,AlCl3,HBr등을 사용할 수 있고, 반응 용매로 CH2Cl2 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃에서 1시간 동안 수행할 수 있다.
상기 vii 단계는 화학식 12의 화합물을 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매로 K2CO3,Cs2CO3,DMF등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 60℃에서 18시간 동안 수행할 수 있다.
상기 viii 단계는 화학식 13의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 환원-아미노화 반응(reductive amination reaction)을 통해 화학식 2a-n의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 시약으로 R3H,NaCNBH3,ZnCl2,을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 상온에서 12시간 동안 수행할 수 있다.
제법 2
또한, 본 발명에 의한 신규 아다만탄계 화합물이 2o-t인 경우 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 i);
상기 화학식 7의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crefts) 알킬화 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 ii);
상기 화학식 8의 화합물을 에스테르화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 iii);
상기 화학식 9의 화합물을 LiAlH4와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 iv);
상기 화학식 10의 화합물을 산화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 v);
상기 화학식 11의 화합물을 산 조건 하에서 탈메틸화 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 vi);
상기 화학식 12의 화합물을 화학식 5b-g의 화합물과 반응시켜 화학식 14o-t의 화합물을 제조하는 단계(단계 vii);
상기 화학식 14o-t의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 환원-아미노화 반응(reductive amination reaction)을 통해 화학식 2o-t의 화합물을 제조하는 단계(단계 viii)를 포함한다.
[반응식 2]
Figure pat00040
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 i 내지 vi 단계는 상기 제법 1과 동일하다.
상기 vii 단계는 화학식 12의 화합물을 화학식 5b-g의 화합물과 반응시켜 화학식 14o-t의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 시약으로 K2CO3,Cs2CO3등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 60℃에서 18시간 동안 수행할 수 있다.
상기 viii 단계는 화학식 14o-t의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 환원-아미노화 반응(reductive amination reaction)을 통해 화학식 2o-t의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 시약으로 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민, NaCNBH3,ZnCl2등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 상온에서 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 제법 1 및 제법 2에 있어서, 화학식 4a-g 및 5a-g는 하기 반응식 3에 의해서 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00041
본 발명에 있어서, 상기 i 단계는 화학식 3(3-아미노 벤조산)의 화합물을 3-아미노 벤조산에 대응하는 3-아미노 벤조산의 에스테르(4a-d) 및 아미드(4e-g)를 제조하는 단계이다.
이때, 4a-d를 제조하기 위해 R2-H,SOCl2등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃ 내지 90℃에서 4시간 동안 수행할 수 있다. 또한, 4e-g를 제조하기 위해서 EDC.HCl,HOBt,DIPEA,DMF등을 사용할 수 있으며, 상온에서 8 시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 ii 단계는 화학식 4a-g의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드로 알킬화 반응을 시켜서 알킬화된 유도체(5a-g)를 제조하는 단계이다.
이때, 2-클로로아세틸 클로라이드, 트리에틸아민, CH2Cl2등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 상온에서 12 시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 신규 아다만탄계 화합물은 상기 제조방법에 제한되지 않으며, 이외에 이미 공지된 방법뿐만 아니라 미공지된 방법이라도 상기 신규 아다만탄계 화합물을 합성할 수 있는 방법이라면 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 아다만탄계 화합물을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 항암제에 대한 다약제내성을 유발하는 단백질의 과발현을 억제함으로써 다약제 내성을 조절 또는 치료할 수 있으며, 이때 다약제내성을 유발하는 단백질은 암세포에서 발현되는 P-당단백질을 그 대상으로 한다.
본 발명의 아다만탄계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 항암제와 병용 투여함으로써 다약제 내성의 유발을 억제하여 항암제의 항암효과를 증진시키고, 또한 병용 투여되는 항암제의 용량을 감소시켜 항암제 단독 투여 시 유발되는 정상세포에 대한 부작용을 감소시킨다.
다약제내성은 주로 암세포의 세포막에 다약제내성 유전자(MDR1)에 의한 P-당단백질이 과다 발현되어 항암 치료약물과 직접 결합하여 상기 약물을 세포 밖으로 배출시킬 뿐만 아니라 세포 내 약물축적을 감소시켜 결과적으로 암 세포 내부의 약제농도를 감소된다. 따라서, P-당단백질의 과다발현을 억제하는 화합물은 다약제내성을 억제하는 효과를 갖게 된다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 다약제내성을 유발하는 P-당단백질을 효과적으로 억제하므로, 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물들은 결장암, 직장암, 방광암, 난소암, 유방암, 폐암 등과 같이 정상적으로도 P-당단백질이 많이 발현되는 암뿐만 아니라 정상적으로도 P-당단백질의 발현이 높지 않은 급성골수성 백혈병(AML), 악성 림프종 등에서의 항암제에 의한 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물들은 빈카 알카로이드(vinca alkaloids) 계열의 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 나벨빈(navelbine)과; 탁산스(taxanes) 계열의 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 탁소테르(taxotere)와; 안트라사이클린(anthracyclines) 계열의 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin) 및 이다루비신(idarubicin)과; 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins) 계열 약물인 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide) 등과; 기타약물들로 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C) 등의 항암제에 대한 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 아다만탄계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리 에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 30~120 ㎎/일이며, 40~80 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> 신규 아다만탄계 화합물의 제조
환원- 아미노화 반응( reductive amination reaction )을 위한 일반적인 과정 (2a-t)
상온에서 메탄올(10 volume) 내의 아다만틸 알데하이드(2a-n의 제조를 위한13및2o-t 의 제조를 위한 14o-t) (1 equiv), 및 아민(3.0 equiv)이 교반된 용액을 메탄올(5 ml) 내의 나트륨 시아노브롬하이드리드의 용액(1 M) (1 equiv) 및 염화아연 용액(0.5 M) (1 equiv)에 첨가하였다. 결과물 용액을 상온에서 8 시간 교반하였다. 감압 하에 메탄올이 증발한 후, 생성물(2a-t)을 수득하기 위해서 칼럼크로마토그래피에 의해서 잔여물을 정화하였다. 생성물(2a-t)은 이하와 같다.
메틸 -3-(2-(4-(3-(( 메틸아미노 ) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미 도) 벤조산염 (2a)
흰색 고체인메틸-3-(2-(4-(3-((메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2a) 18.0 mg (수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.41(1H,s,amide), 8.01(1H,s,aromatic), 8.00(1H,d,aromatic),7.82(1H,d,aromatic),7.44(1H,t,aromatic),7.36(2H,d,aromatic),6.93(2H,d,aromatic),4.60(2H,s,OCH2),3.92(3H,d,OCH3),2.61(5H,s,NHCH3 ,NHCH2),2.20(2H,s,adamantyl),2.02(4H,m,adamantyl),1.84(4H,m,adamantyl),1.69(4H,s,adamantyl).
메틸 -3-(2-(4-(3-((디메틸아미노) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미 도) 벤조산염 (2b)
순백색이 아닌 약간 어두운 톤의 흰색 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((디메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2b) 17.0 mg(수율55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.40(1H,s,amide), 8.08(1H,t,aromatic), 8.01(1H,d,aromatic),7.83(2H,d,aromatic),7.45(1H,t,aromatic),7.35(2H,m,aromatic),6.95(2H,m,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93 (3H, s, OCH3), 2.33(6H,s,NCH3CH3), 2.18(2H,s,NCH2),2.16(2H,s,adamantyl)1.84(4H,d,adamantyl),1.67(4H,d,adamantyl),1.56(4H,s,adamantyl)
메틸 -3-(2-(4-(3-((이소프로필 아미노) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2c)
흰색 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((이소프로필 아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2c) 11.6 mg(수율39%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.41(1H,s,amide), 8.07(1H,s,aromatic), 8.00(1H,d,aromatic),7.82(1H,d,aromatic),7.44(1H,t,aromatic),7.33(2H,m,aromatic),6.94(2H,m,aromatic),4.60(2H,s,OCH2),3.92(3H,s,OCH3),3.26(2H,d,NHCH2),2.32(6H,m,-NH(CH3)2),2.27(1H,m,NHCH), 2.19(2H,s,adamantyl),1.84(4H,m,adamantyl),δ1.68(4H,m,adamantyl),1.57(4H,s,adamantyl)
메틸 - 3-(2-(4-(3-(( 알릴아미노 ) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2d)
엷은 노란색 고체인 메틸- 3-(2-(4-(3-((알릴아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2d) 10.5 mg(수율32%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.41(1H,s,amide),δ8.08(1H,t,aromatic),δ8.00(1H,dd,aromatic),δ7.82(1H,d,aromatic),δ7.44(1H,t,aromatic),δ7.34(2H,m,aromatic),δ6.94(2H,m,aromatic),δ4.60(2H,s,OCH2),δ3.82(3H,s,OCH3),δ2.82(1H,m,CH2CH),δ2.50(2H,br,CH2CH),δ2.37(2H,s,NHCH2),δ2.18(2H,s,adamantly),δ2.03(2H,d,CHCH2),δ1.84(4H,d,adamantyl),δ1.68(4H,d,adamantyl),δ1.58(4H,s,adamantyl)
메틸 -3-(2-(4-(3-((2-(피페리딘-1-일) 에틸아미노 ) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2e)
노란색 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피페리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2e) 16.5 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.40(1H,s,amide), 8.08(1H,t,aromatic), 8.01(1H,d,aromatic),7.83(1H,d,aromatic),7.44(1H,t,aromatic),7.34(2H,m,aromatic),6.95(2H,m,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),2.89(2H,m,CH2NH),2.65(2H,s,NHCH2),2.50(10H,m,piperidine),2.21(2H,s,adamantyl),1.85(4H,m,adamantyl),1.65(4H,m,adamantyl),1.58(4H,s,adamantyl)
메틸 -3-(2-(4-(3-( 모폴리노메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2f)
엷은 노란색 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-(모폴리노메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2f) 18 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.40(1H,s,amide), 8.07(1H,d,aromatic), 8.01(1H,d,aromatic),7.83(1H,d,aromatic),7.45(1H,t,aromatic),7.34(2H,m,aromatic),6.96(2H,m,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),3.67(4H,t,morpholine),2.49(4H,t,morpholine),2.16(2H,s,NCH2),2.04(2H,s,adamantyl),1.83(4H,d,adamantyl),1.65(4H,d,adamantyl),1.52(4H,m,adamantyl)
메틸 -3-(2-(4-(3-((2- 모폴리노 에틸아미노 ) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2g)
노란색 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((2-모폴리노 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2g) 16.7 mg(수율44%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.40(1H,s,amide), 8.08(1H,s,aromatic), 8.01(1H,d,aromatic),7.83(1H,d,aromatic),7.44(1H,t,aromatic),7.34(2H,d,aromatic),6.94(2H,d,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),3.69(4H,t,morpholine),2.74(4H,t,NHCH2),2.46(8H,m,NHCH2,morpholine,NCH2),2.20(2H,s,adamantyl),1.85(4H,m,adamantyl),1.68(4H,m,adamantyl),1.58(4H,m,adamantyl).
메틸 -3-(2-(4-(3-((3- 모폴리노 프로필아미노 ) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도) 벤조산염 (2h)
노란색 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((3-모폴리노 프로필아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2h) 24.5 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.39(1H,s,amide), 8.08(1H,t,J=3.6Hz,aromatic), 8.01(1H,d,aromatic),7.83(1H,d,aromatic),7.45(1H,t,aromatic),7.34(2H,m,aromatic),6.95(2H,m,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),3.67(4H,t,morpholine),2.85(2H,s,NHCH2),2.49(8H,m,morpholine,NC-H2C-H2), 2.24(2H,s,NHCH2), 1.87(10H,m,adamantyl), 1.64(4H,m,adamantyl)
메틸 - 3-(2-(4-(3-(( 페닐 아미노) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2i)
흰색 고체인 메틸- 3-(2-(4-(3-((페닐 아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2i) 15.7 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.40(1H,s,amide), 8.08(1H,m,), 8.01(1H,m,aromatic),7.83(2H,d,aromatic),7.44(1H,t,J=15.6Hz,aromatic),7.34(2H,m,aromatic),6.95(2H,m,aromatic),6.65(3H,m,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),2.90(2H,s,NHCH2),2.23(2H,s,adamantyl),1.87(4H,m,adamantyl),1.72(4H,m,adamantyl),1.60(4H,m,adamantyl)
메틸 -3-(2-(4-(3-((2-(피페리딘-4-일) 에틸아미노 ) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2j)
노란 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피페리딘-4-일) 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2j) 11.6 mg(수율 31%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.41(1H,s,amide), 8.08(1H,t,J=3.6Hz,aromatic), 8.01(1H,d,aromatic),7.82(1H,d,aromatic),7.44(1H,t,J=15.9Hz,aromatic),7.34(2H,t,J=9.3,aromatic),6.95(2H,m,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),2.92(8H,m,piperidine),2.63(4H,s,NHCH2CH2),2.43(2H,s,NHCH2),2.20(2H,s,adamantyl),1.92(8H,m,adamantyl),1.58(4H,m,adamantyl),1.49(1H,m,-CH)
메틸 -3-(2-(4-(3-(( 퓨란 -2- 일메틸아미노 ) 메틸 )- 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2k)
흰색 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((퓨란-2-일메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2k)을 13.3 mg(수율37%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.40(1H,s,amide), 8.08(1H,d,aromatic), 8.00(1H,d,aromatic),7.83(1H,m,aromatic),7.44(1H,m,aromatic),7.34(2H,d,aromatic),6.96(1H,m,aromatic),6.86(1H,m,aromatic),6.74(1H,d,furan),6.41(1H,d,furan),6.33(1H,d,furan),4.51(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),2.18(2H,d,NHCH2),1.70(14H,m,adamantyl)
메틸 -3-(2-(4-(3-((3- 메톡시페닐아미노 ) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2l)
흰색 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((3-메톡시페닐아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2l)14.0 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.39(1H,s,amide), 8.07(1H,m,aromatic), 8.01(1H,d,aromatic),7.83(1H,d,aromatic),7.45(1H,t,J=15.9Hz,aromatic),6.95(2H,m,aromatic),6.21(3H,m,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),3.77(3H,s,OCH3),2.89(2H,s,NHCH2),2.22(2H,s,adamantyl),1.86(4H,m,adamantyl),1.71(4H,m,adamantyl),δ1.60(4H,m,adamantyl)
메틸 -3-((3-(4-(2-(3-( 메톡시카르보닐 ) 페닐아미노 )-2- 옥소에톡시 ) 페닐 ) 아다만탄 -1-일) 메틸아미노 ) 벤조산염 (2m)
흰색 고체인 메틸-3-((3-(4-(2-(3-(메톡시카르보닐) 페닐아미노)-2-옥소에톡시)페닐) 아다만탄-1-일) 메틸아미노) 벤조산염(2m) 16.0 mg(수율41%)을 얻었다.
δ 8.01 (3H, m, aromatic), δ8.01(2H,d,aromatic), 7.84(4H,m,aromatic),7.42(8H,m,aromatic),6.94(4H,m,aromatic),3.77(2H,s,OCH2),2.89(9H,s,COOCH3,ONHCH2),1.63(14H,m,adamantyl)
메틸 -3-(2-(4-(3-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸아미노 ) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2n)
노란 고체인 메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2n) 18.6 mg(수율51%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ8.43(1H,s,amide), 8.08(1H,s,aromatic), 8.01(1H,d,aromatic),7.83(1H,d,aromatic),7.44(1H,t,J=15.9Hz,aromatic),7.33(2H,d,aromatic),6.94(2H,d,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),2.88(4H,dd,-NCH2CH2),2.40(2H,t,NHCH2),2.25(2H,t,pyrrolidine),2.20(2H,t,pyrrolidine),1.83(6H,m,adamantyl),1.67(4H,m,adamantyl),1.54(4H,m,adamantyl).1.52(2H,m,pyrrolidine),1.51(2H,m,pyrrolidine)
에틸-3-(2-(4-(3-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸아미노 ) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페 녹시) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2o)
흰색 고체인 에틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2o) 18.9 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD,500MHz)δ8.29(1H,s,aromatic), 7.86(1H,m,aromatic), 7.78(1H,d,aromatic),7.44(1H,m,aromatic),7.43(1H,t,J=15.9Hz,aromatic),7.33(2H,d,aromatic),6.98(2H,d,aromatic),4.64(2H,s,OCH2),2.88(4H,dd,-NCH2CH2), 2.40(2H,t,NHCH2), 2.25(2H,t,pyrrolidine),2.20(2H,t,pyrrolidine),2.19(2H,m,-0CH2),1.83(6H,m,adamantyl),1.67(4H,m,adamantyl),1.54(4H,m,adamantyl),1.53(3H,t,-OCH3),1.52(2H,m,pyrrolidine),1.51(2H,m,pyrrolidine)
프로필-3-(2-(4-(3-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸아미노 ) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페녹시) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2p)
노란 고체인 프로필-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2p) 15.6 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD,500MHz)δ8.26(1H,s,aromatic), 7.86(1H,d,aromatic), 7.75(1H,d,aromatic),7.42(1H,m,aromatic),7.34(2H,m,aromatic),6.97(2H,d,aromatic),5.20(1H,m,-CH(CH3)2),4.64(2H,s,OCH2),2.88(4H,dd,-NCH2CH2), 2.40(2H,t,NHCH2), 2.25(2H,t,pyrrolidine),2.20(2H,t,pyrrolidine),1.83(6H,m,adamantyl),1.67(4H,m,adamantyl),1.54(4H,m,adamantyl),1.52(2H,m,pyrrolidine),1.51(2H,m,pyrrolidine),1.27(6H,s,-(CH3)2)
메틸 -4- 플로로 -3-(2-(4-(3-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸아미노 ) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (2q)
노란 고체인 메틸-4-플로로-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(2q)16.4 mg(수율49%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD,500MHz)8.63(1H,m,aromatic), 7.87(1H,m,aromatic), 7.38(2H,d,aromatic),7.29(1H,m,aromatic),6.98(1H,d,aromatic),4.61(2H,s,OCH2),3.93(3H,s,OCH3),2.88(4H,dd,-NCH2CH2),2.40(2H,t,-NHCH2), 2.25(2H,t,pyrrolidine), 2.20(2H,t,pyrrolidine),1.83(6H,m,adamantyl),1.67(4H,m,adamantyl),1.54(4H,m,adamantyl).1.52(2H,m,pyrrolidine),1.51(2H,m,pyrrolidine)
3-(2-(4-(3-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸아미노 ) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도) 벤즈아미드 (2r)
엷은 노란 고체인 3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드(2r) 18.0 mg(수율51%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD,500MHz)δ8.07(1H,s,aromatic), 7.79(1H,d,aromatic), 7.61(1H,d,aromatic), 7.42(1H,m,aromatic), 7.32(2H,m,aromatic), 6.98(2H,d,aromatic),4.64(2H,s,OCH2),2.88(4H,dd,-NCH2CH2), 2.40(2H,t,NHCH2), 2.25(2H,t,pyrrolidine), 2.20(2H,t,pyrrolidine), 1.83(6H,m,adamantyl), 1.67(4H,m,adamantyl), 1.54(4H,m,adamantyl), 1.52(2H,m,pyrrolidine), 1.51(2H,m,pyrrolidine)
N- 메틸 -3-(2-(4-(3-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸아미노 ) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페녹시) 아세트아미도 ) 벤즈아미드 (2s)
노란 고체인 N-메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드(2s)18.6 mg(수율52%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD,500MHz)δ8.02(1H,s,aromatic), 7.77(1H,d,aromatic), 7.54(1H,d,aromatic), 7.42(1H,m,aromatic), 7.32(2H,m,aromatic), 6.98(2H,d,aromatic), 4.64(2H,s,OCH2), 2.90(3H,s,-NHCH3), 2.88(4H,dd,-NCH2CH2),2.40(2H,t,-NHCH2), 2.25(2H,t,pyrrolidine), 2.20(2H,t,pyrrolidine), 1.83(6H,m,adamantyl), 1.67(4H,m,adamantyl), 1.54(4H,m,adamantyl), 1.52(2H,m,pyrrolidine), 1.51(2H,m,pyrrolidine)
N- 사이클로프로필 -3-(2-(4-(3-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸아미노 ) 메틸 ) 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤즈아미드 (2t)
노란 고체인 N-사이클로프로필 -3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드(2t) 14.6 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD,500MHz)δ7.99(1H,s,aromatic), 7.76(1H,d,aromatic), 7.52(1H,d,aromatic), 7.42(3H,m,aromatic), 6.97(2H,d,aromatic), 5.47(1H,m,-CH),4.64(2H,s,OCH2),2.88(4H,dd,-NCH2CH2),2.40(2H,t,-NHCH2), 2.25(2H,t,pyrrolidine), 2.20(2H,t,pyrrolidine), 1.83(6H,m,adamantyl), 1.67(4H,m,adamantyl), 1.54(4H,m,adamantyl), 1.52(2H,m,pyrrolidine), 1.51(2H,m,pyrrolidine), 0.63(2H,m,-CH2), 0.62(2H,m,-CH2)
< 실시예 2> 화학식 4a-g를 제조하는 일반적인 과정
3-아미노 벤조산의 에스테르 반응을 위한 일반적인 과정(4a-d)
0°C에서 10 부피의 알코올 내의 3-아미노벤조산(1 mmol) 을 포함하는 교반된 용액을 염화티오닐(1.5 mmol)에 첨가하였다. 용액은 환류를 위해서 4시간 동안 가열되었고, 실리카 겔(EtOAc : hexanes = 1 : 3) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정화된 크루드 고체를 제공하기 위해서 용매는 감압 하에 증발되었다.
아미드 화합물의 합성을 위한 일반적인 과정(4f-g)
3-아미노벤조산(1.0 mmol), EDC . HCl(1.2mmol),HOBT(1.2mmol)및 DIPEA (2.5 mmol)의 혼합물은 무수의 DMF 내에서 용해되었다. 아민(1.0 mmol)을 8시간 동안 상온에서 교반하면서 함께 반응하기 위해 첨가하였다. 반응 혼합물은 EtOAc 로 희석되었고 서브(sub)는 연속적으로 브라인 및 물로 세척되었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였다. 흰색 고체(82% 에서 95%의 수율) 아미드 유도체를 제공하기 위해서 실리카 겔(CH2Cl2:MeOH = 4:1) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정화된 크루드 고체를 제공하기 위해서 용매는 여과되었고 감압 하에 증발되었다.
< 실시예 3> 알킬화 반응을 위한 일반적인 과정(5a-g)
화합물 4a-g(1 mmol), 트리에틸아민(2 mmol) 의 혼합물은 CH2Cl2내에 용해되었다. 클로로아세틸 클로라이드(2 mmol)를 첨가하여 상온에서 12 시간 동안 교반을 하면서 함께 반응시켰다. 반응 혼합물은 CH2Cl2로 서브(sub)는 연속적으로 수성의 나트륨 중탄산염, 브라인 및 물로 세척되었다. 유기층은 무수의 MgSO4로 건조되었다. 흰색 고체(90 에서 93%의 수율) 표제 화합물을 제공하기 위해서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtOAc = 3:1)를 사용하여 정화된 크루드 고체를 제공하기 위해서 용매를 여과하였고 감압 하에 증발시켰다.
< 실시예 4> 3- 브로모 - 아다만탄 -1- 카르복실산 (7)
AlCl3(24g,180.32mmol)및 브롬(85 ml, 166.30 mmol)의 혼합물을 -5°C로 냉각시켰다. 아다만탄 카르복실산(25 g, 138.71 mmol)을 약 30분 동안 작은portionswise 내로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 데웠고 24시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 0°C로 냉각시켰고 포화 NaHSO3수용액으로 식혔다. 생성물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하고, 40°C 오븐에서 3시간 동안 건조시켜 34.5 g(수득율 96%)을 얻었다.
1H NMR (CD3Cl3,300MHz)δ2.49(1H,s,adamantyl), 2.32 (2H, m, adamantyl), 2.23 (1H, d, adamantyl), 1.91 (2H, d, adamantyl), 1.71 (1H, t, adamantyl).
< 실시예 5> 3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산 (8)
-10°C 에서 50 mL 의 아니솔 내의 3-브로모-아다만탄-1-카르복실산(5 g, 27.74 mmol)을 포함하는 교반된 용액을 알루미늄클로라이드(4.43 g, 33.25 mmol) portionwise에 첨가하였다. 용액을 상온으로 데웠고, 24 시간 동안 교반하였고, 아이스 및 conc. HCl로 식혔다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였고 감압 하에 농축시켰다. 흰색 고체(5.2 g, 수율 94 %) 표제 화합물 3-(4-메톡시-페닐)-아다만탄-1-카르복실산을 제공하기 위해서 크루드 생성물은 헥산으로부터 재결정되었다.
1H-NMR (CDCl3,300MHz)δ 7.28 (2H, d, aromatic), 6.86 (2H, d, aromatic), 3.80 (3H, s, -OCH3),2.24(2H, s, adamantyl), 2.04 (2H, s, adamantyl), 1.94 (4H, s, adamantyl), 1.88 (4H, s, adamantyl), 1.74 (2H, s, adamantyl).
< 실시예 6> 3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산 메틸에스테르 (9)
0°C에서 메탄올(100 ml) 내의 3-(4-메톡시-페닐)-아다만탄-1-카르복실산(10 g, 34.92 mmol)을 포함하는 교반된 용액을 염화티오닐에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반하였고, 무색인 고체(5.87 g, 56% 수율) 표제 화합물 3-(4-메톡시-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 메틸에스테르를 제공하기 위해서 실리카 겔(EtOAc : hexanes = 1 : 3) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정화된 크루드 고체를 제공하기 위해서 용매를 감압 하에 제거하였다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ7.28(2H,m,aromatic), 6.87 (2H, m, aromatic), 3.80 (3H, s, COOCH3),3.67(3H,s,OCH3), 2.23 (2H, s, adamantyl),2.01(2H,s,adamantyl),1.90(8H,d,adamantyl),1.73(2H,t,adamantyl).
< 실시예 7> 3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 아다만탄 -1-일]-메탄올(10)
0°C에서 THF (30ml) 내의 3-(4-메톡시-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 메틸에스테르(2 g, 6.66 mmol)를 포함하는 교반된 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 데웠고, 추가적으로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물로 식혔고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하였고 무수 MgSO4로 건조하였다. 무색인 고체(1.63 g, 90% 수율) 표제 화합물 3-[3-(4-메톡시-페닐)-아다만탄-1-일]-메탄올을 제공하기 위해서 실리카 겔(EtOAc : hexanes = 1 : 5) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정화된 크루드 고체를 제공하기 위해서 용매는 여과되었고 감압 하에 증발되었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ7.28(2H,m,aromatic), 6.87 (2H, m, aromatic), 3.80 (3H, s, OCH3),3.30(2H,d,CH2OH), 2.21 (2H, s, adamantyl),1.85(4H,m,adamantyl),1.71(2H,m,adamantyl),1.64(2H,s,adamantyl),1.57(4H,q,adamantyl).
< 실시예 8> 3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 아다만탄 -1- 카브알데하이드 (11)
0°C에서 10mL 의 CH2Cl2 내의 3-[3-(4-메톡시-페닐)-아다만탄-1-일]-메탄올(0.87 g, 3.20 mmol)을 포함하는 교반된 용액을 피리디니움 클로로크롬산(1.18 g, 5.34 mmol) portionwise에 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 및Et2O를 첨가한 후에, 혼합물을 실리카 겔로 여과하였다. 크롬 염/실리카를 Et2O로 세척하였다. 혼합된 여과된 액체는 제공된 크루드 생성물의 빈 공간 내에서 농축되었다. 흰색 고체로서 표제 고체 3-(4-메톡시-페닐)-아다만탄-1-카브알데하이드(0.44 g, 50% 수율)를 제공하기 위해서 크루드 생성물은 실리카 겔(CH2Cl2:hexanes=1:2) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정화되었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ9.40(1H,s,CHO),7.29(2H,m,aromatic), 6.88 (2H, m, aromatic), 3.80 (3H, s, OCH3), 2.29 (2H, s, adamantyl),1.90(6H,m,adamantyl),1.76(6H,m,adamantyl).
< 실시예 9> 3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 아다만탄 -1- 카브알데하이드 (12)
0°C에서 10 mL 의 CH2Cl2내의 3-(4-메톡시-페닐)-아다만탄-1-카브알데하이드(0.36 g, 1.342 mmol)를 포함하는 교반된 용액을 BBr3(3.4 ml, 3.354 mmol) (1M in CH2Cl2)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가적으로 1 시간 동안 교반하였고, 찬물로 식혔다. 그 후, CH2Cl2로 추출하였고 브라인으로 세척 및 MgSO4로 건조하였다. 크루드 고체를 제공하기 위해서 용매를 여과하였고 감압 하에 증발시켰으며, 흰색 고체로서 표제 고체 3-(4-하이드록시-페닐)-아다만탄-1-카브알데하이드(0.14 g, 40% 수율)를 제공하기 위해서 생성물을 (EtOAc : hexanes = 1 : 3) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 획득하였다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ9.40(1H,s,CHO),7.23(2H,m,aromatic), 6.80 (2H, m, aromatic), 4.73 (1H, s, COH), 2.28 (2H, s, adamantyl),1.87(6H,m,adamantyl),1.75(6H,m,adamantyl).
< 실시예 10> 메틸 3-(2-(4-(3- 포르밀 - 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염(13)
1.3 mL의 DMF (5 ml) 내의 3-(4-하이드록시-페닐)-아다만탄-1-카브알데하이드(0.13g, 0.290 mmol), K2CO3(0.80g,0.580mmol),Cs2CO3(0.047g,0.145mmol)을 포함하는 교반된 용액을 메틸 3-(2-클로로 아세트아미도) 벤조산염 (0.067 g, 0.290mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60°C에서 18 시간 동안 교반하였고, 물 속으로 침전시켰으며 EtOAc로 추출 및 브라인으로 세척 및 MgSO4로 건조하였다. 크루드 고체를 제공하기 위해서 용매를 여과하였고 감압 하에 증발시켰으며, 흰색 고체로서 표제 고체 생성물 메틸 3-(2-(4-(3-포르밀-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(0.09 g, 50% 수율)을 제공하기 위해서 생성물을 실리카 겔(EtOAc:hexanes:CH2Cl2=1:5:1) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 획득하였다.
1H NMR (CDCl3,300MHz)9.41(1H,s,CHO),8.38(1H,s,aromatic), 8.04 (1H, t, aromatic), 7.83 (1H, s, aromatic), 7.45 (1H, t, aromatic), 7.34 (2H, d, aromatic), 6.97 (2H, m, aromatic), 4.62 (2H, s, OCH2),3.93(3H,s,OCH3), 2.30 (2H, s, adamantyl),1.84(12H,m,adamantyl).
< 실시예 11> 아다만틸 알데하이드 유도체(14o-t)를 합성하기 위한 일반적인 과정
5mL 의 DMF (10 volume) 내에 3-(4-하이드록시-페닐)-아다만탄-1-카브알데하이드(1 mmol), K2CO3(2mmol),Cs2CO3(0.5mmol)을 함유하고 있는 교반된 용액을 화합물(5b-g) (1 mmol)에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 60°C 에서 18 시간 동안 교반하였고, 물 속으로 침전시켰으며 EtOAc로 추출 및 브라인으로 세척 및 MgSO4로 건조하였다. 크루드 고체를 제공하기 위해서 용매를 여과하였고 감압 하에 증발시켰으며, 표제 고체 생성물14o-14t(50-60%의 수율)을 제공하기 위해서 생성물을 실리카 겔(EtOAc:hexanes:CH2Cl2=1:5:1) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 획득하였다.
에틸3 -(2-(4-(3- 포르밀 - 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (14o)
노란 고체인 에틸3-(2-(4-(3-포르밀-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(14o) 50.1 mg (수율50.5%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6,500MHz), 9.89(1H,s,-NH), 9.41(1H,s,CHO), 8.36(1H,s,aromatic), 8.04 (1H, t, aromatic), 7.83 (1H, s, aromatic), 7.45 (1H, t, aromatic), 7.34 (2H, d, aromatic), 6.97 (2H, m, aromatic), 4.62 (2H, s, OCH2),4.3(2H,m,OCH2), 2.30 (2H, s, adamantyl),1.84(12H,m,adamantyl), 1.3 (3H, t, CH3).
이소프로필- 3-(2-(4-(3- 포르밀 - 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염 (14p)
노란 고체인 이소프로필- 3-(2-(4-(3-포르밀-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(14p)을 52.1 mg(수율 53.3%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6,500MHz),10.34(1H,s,-NH),9.35(1H,s,CHO), 8.26(1H,s,aromatic), 7.91 (1H, t, aromatic), 7.65 (1H, s, aromatic), 7.45 (1H, t, aromatic), 7.34 (2H, d, aromatic), 6.94 (2H, m, aromatic), 5.13(1H, m, OCH), 4.68 (2H, s, OCH2),2.30 (2H, s, adamantyl),1.84(12H,m,adamantyl), 1.32 (6H, d, (CH3)2).
메틸 4- 플로로 -3-(2-(4-(3- 포르밀 - 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤조산염(14q)
노란 고체인 메틸 4-플로로 -3-(2-(4-(3-포르밀-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염(14q) 62.1 mg(수율 59.5%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6,500MHz),δ10.25(1H,s,-NH),9.35(1H,s,CHO), 8.63 (1H, m, aromatic), 7.87 (1H, m, aromatic), 7.38 (2H, d, aromatic), 7.29 (2H, m, aromatic), 6.98 (1H, d, aromatic), 4.62 (2H, s, OCH2),3.93(3H,s,OCH3), 2.30 (2H, s, adamantyl), 1.84 (12H, m, adamantyl).
3-(2-(4-(3- 포르밀 - 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤즈아미드 (14r)
엷은 노란색 고체인 3-(2-(4-(3-포르밀-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드(14r) 58.2 mg(수율54.5%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 500 MHz), δ9.35(1H,s,CHO),8.07(2H,bs,-NH2), 7.96 (1H, s, aromatic), 7.81 (1H, t, aromatic), 7.61 (1H, m, aromatic), 7.42 (1H, t, aromatic), 7.34 (2H, d, aromatic), 6.97 (2H, m, aromatic), 4.62 (2H, s, OCH2), 2.30 (2H, s, adamantyl),1.84(12H,m,adamantyl).
3-(2-(4-(3- 포르밀 - 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 )-N- 메틸벤즈아미드 (14s)
흰색 고체인 3-(2-(4-(3-포르밀-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도)-N-메틸벤즈아미드(14s) 59.2 mg(수율56.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,500MHz),δ9.32(1H,s,-NH), 8.36(1H,s,CHO), 7.93(1H,s,aromatic), 7.69 (1H, t, aromatic), 7.47 (1H, s, aromatic), 7.32 (1H, t, aromatic), 7.27 (2H, d, aromatic), 6.86 (2H, m, aromatic), 6.37 (1H, s, -NH), 4.53 (2H, s, OCH2),2.84(3H,s,CH3), 2.30 (2H, s, adamantyl),1.84(12H,m,adamantyl).
N- 사이클로프로필 -3-(2-(4-(3- 포르밀 - 아다만탄 -1-일) 페녹시 ) 아세트아미도 ) 벤즈아미드(14t)
노란 고체인 N-사이클로프로필-3-(2-(4-(3-포르밀-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드(14t) 54.2 mg(수율52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,500MHz),δ9.32(1H,s,-NH),8.42(1H,s,CHO),7.88(1H,s,aromatic), 7.69 (1H, t, aromatic), 7.47 (1H, s, aromatic), 7.32(1H, t, aromatic), 7.26 (2H, d, aromatic), 6.87 (2H, m, aromatic), 6.63 (1H, s, -NH), 4.53 (2H, s, OCH2), 2.30 (2H, s, adamantyl),1.84(12H,m,adamantyl), 0.78 (2H, m, -CH2),0.56(2H,m,-CH2).
< 실험예 1> 다약제내성 억제 효과 측정
(1) 세포배양
ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, Mar일and, U.S.A.)로부터 MES-SA/DX5 (ATCC Number: CRL-1977) 세포주를 구입하여 사용하고 ATCC에서 기술한 배양법을 기초로 하여 배양하였다. MES-SA/DX5세포주는 10% FBS를 포함하는 DMEM (혹은 RPMI-1640)에서 배양하였으며 매 2-3일을 주기로 1:6에서 1:10으로 계대 배양하였다.
(2) 다약제내성 억제 효과 측정
본 발명에 따른 화합물의 다약제내성 억제 활성을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
MES-SA/DX5 세포주를 담체의 100 ㎕ 내 1.2×104세포/웰이 되도록 96-웰 플레이트에 분주하고, 세포가 플레이트 바닥 면에 부착되도록 24시간 동안 37 ℃에서 전배양을 하였다. 부착된 세포는 100 nM의 항암제 파클리탁셀(Taxol)의 존재 또는 부재 하에 대조군(다약제내성 억제제 무첨가)과 상기 실시예에서 제조된 화합물, 및 비교군으로서 베라파밀을 각각 첨가하여 60시간 동안 배양하였다. 배양이 완료된 다음, 각 웰에서 Cell Counting Kit-8 (Dojindo Corporate) 용액 0.01 mL을 각 웰에 넣고 1시간에서 3시간 동안 세포 배양기에서 배양한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도는 마이크로플레이트 측정기(microplate reader, Tecan)로 측정하였고, 50%의 암세포가 성장이 억제되는 농도를 측정하여 표 1에 나타내었다.
이때, EC50은 100 nM의 항암제 파클리탁셀(Taxol)의 존재시의 50%의 암세포가 성장이 억제되는 화합물의 농도이다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 및 베라파밀은 P-당단백질 발현 세포주인 MES-SA/DX5 암세포주에 대한 세포독성을 강화시키는 것을 알 수 있다. 구체적으로 100 nM의 파클리탁셀과 병용 처리한 경우에는 50%의 암세포가 성장이 억제되는 화합물의 농도가 대부분20 μM이하로 낮아짐으로써 다약제내성 억제활성을 나타냄을 확인하였다. 특히 실시예 2b~2h, 2j~2k, 2n-2q에서 제조된 화합물은 그 효능이 비교군인 베라파밀보다 높은 것으로 나타났다.
이로부터 본 발명의 아다만탄계 화합물은 종래 다약제내성 억제제로 사용되는 베라파밀보다 우수한 다약제내성 억제 활성을 보임을 알 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 아다만탄계 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 정제의 제조
활성성분 100 ㎎
옥수수 전분 68 ㎎
락토오즈 90 ㎎
미세결정질 셀룰로즈 40 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
통상적인 정제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합하고 교반한 후, 과립화하였다. 건조 후 타정기를 사용하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 2> 캅셀제의 제조
활성성분 80 ㎎
옥수수 전분 68 ㎎
락토오즈 90 ㎎
미세결정질 셀룰로즈 60 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
통상적인 캅셀제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합한 후 적절한 크기의 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.
< 제제예 3> 주사제의 제조
활성성분 50 ㎎
소듐 메타비설파이트 1.5 ㎎
메틸 파라벤 1.0 ㎎
프로필 파라벤 0.1 ㎎
주사용 정제수 적당량
통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 비등수에 교반하면서 용해시킨 후, 냉각시켜 2 ㎖ 용량의 멸균 바이알에 충진하고, 적당량의 주사용 정제수를 2 ㎖가 되도록 보충하여 주사제를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00042

    (상기 화학식 1에서, R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1~3의 알킬기 또는 할로겐 함유 알킬기이고, R2는 탄소수 1 ~5의 알콕시기 또는
    Figure pat00043
    이고, 여기서 상기 R은 수소, 탄소수 1~3의 알킬기, 탄소수 3~5의 사이클로알킬기이고, R3은 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고, 상기 X는
    Figure pat00044
    이고, 상기 Y는
    Figure pat00045
    이고, 이때 n은 1~5의 정수이고, 상기 Z는 탄소수 1 ~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴기,
    Figure pat00046
    ,
    Figure pat00047
    ,
    Figure pat00048
    ,
    Figure pat00049
    ,
    Figure pat00050
    ,
    Figure pat00051
    또는
    Figure pat00052
    ,
    Figure pat00053
    이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1의 할로겐은 플루오르이고, R2의 알콕시기는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, R은 수소, 메틸 또는 사이클로프로필이고, R3은
    Figure pat00054
    ,
    Figure pat00055
    ,
    Figure pat00056
    ,
    Figure pat00057
    ,
    Figure pat00058
    ,
    Figure pat00059
    ,
    Figure pat00060
    ,
    Figure pat00061
    ,
    Figure pat00062
    ,
    Figure pat00063
    ,
    Figure pat00064
    ,
    Figure pat00065
    또는
    Figure pat00066
    인 것을 특징으로 하는 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
  3. 제 1항에 있어서, 상기 신규 아다만탄계 화합물은
    (1)메틸-3-(2-(4-(3-((메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (2)메틸-3-(2-(4-(3-((디메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (3)메틸-3-(2-(4-(3-((이소프로필 아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (4)메틸- 3-(2-(4-(3-((알릴아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (5)메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피페리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (6)메틸-3-(2-(4-(3-(모폴리노메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (7)메틸-3-(2-(4-(3-((2-모폴리노 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (8)메틸-3-(2-(4-(3-((3-모폴리노 프로필아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (9)메틸- 3-(2-(4-(3-((페닐 아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (10)메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피페리딘-4-일) 에틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (11)메틸-3-(2-(4-(3-((퓨란-2-일메틸아미노) 메틸)-아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (12)메틸-3-(2-(4-(3-((3-메톡시페닐아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (13)메틸-3-((3-(4-(2-(3-(메톡시카르보닐) 페닐아미노)-2-옥소에톡시)페닐) 아다만탄-1-일) 메틸아미노) 벤조산염
    (14)메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (15)에틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (16)프로필-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (17)메틸-4-플로로-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조산염
    (18)3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드
    (19)N-메틸-3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드
    (20)N-사이클로프로필 -3-(2-(4-(3-((2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노) 메틸) 아다만탄-1-일) 페녹시) 아세트아미도) 벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 6의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 i);
    상기 화학식 7의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crefts) 알킬화 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 ii);
    상기 화학식 8의 화합물을 에스테르화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 iii);
    상기 화학식 9의 화합물을 LiAlH4와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 iv);
    상기 화학식 10의 화합물을 산화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 v);
    상기 화학식 11의 화합물을 산 조건하에서 탈메틸화 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 vi);
    상기 화학식 12의 화합물을 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 vii);
    상기 화학식 13의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 환원-아미노화 반응(reductive amination reaction)을 통해 화학식 2a-n의 화합물을 제조하는 단계(단계 viii)를 포함하는 제1항의 아다만탄계 화합물의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure pat00067
  5. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 6의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 i);
    상기 화학식 7의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crefts) 알킬화 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 ii);
    상기 화학식 8의 화합물을 에스테르화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 iii);
    상기 화학식 9의 화합물을 LiAlH4와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 iv);
    상기 화학식 10의 화합물을 산화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 v);
    상기 화학식 11의 화합물을 산 조건 하에서 탈메틸화 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 vi);
    상기 화학식 12의 화합물을 화학식 5b-g의 화합물과 반응시켜 화학식 14o-t의 화합물을 제조하는 단계(단계 vii);
    상기 화학식 14o-t의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 환원-아미노화 반응(reductive amination reaction)을 통해 화학식 2o-t의 화합물을 제조하는 단계(단계 viii)를 포함하는 제1항의 아다만탄계 화합물의 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure pat00068

  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 아다만탄계 화합물을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 아다만탄계 화합물은 항암제에 대한 다약제내성을 유발하는 P-당단백질의 과발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 항암제는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 탁소테르(taxotere), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루
    비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin) 및 미토마이신 C(mitomycin C)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 항암제는 결장암, 직장암, 방광암, 난소암, 유방암 및 폐암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암을 대상으로 하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물.
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