JP5876419B2 - アリールベンジルアミン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は置換アリール−ベンジルアミン化合物、その製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、例えばリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の予防または処置にまたは例えばＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばＳ１Ｐ１受容体アンタゴニストとして価値ある薬理学的特性を有し、故に、それらに感受性の治療に有用である。
より具体的に、本発明は、式(Ｉ)；
Figure 0005876419
 〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって６〜１０個の炭素原子のアリール環を形成し、それは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素であるかまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって３〜７員飽和炭素環を形成してよく；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはそれらは、結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル(場合によりハロゲンで置換されていてよい)、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノで１個所以上置換されていてよい４〜７員ヘテロ環を形成してよく；
ｎ＝１、２、３または４であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ＲはＨ；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル；および場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１１から選択され；
各Ｒ１１は独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、個々に独立してＣＲ１２Ｒ１３を意味し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は式(II)：
Figure 0005876419
 〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって６〜１０個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素であるかまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって３〜７員飽和炭素環を形成してよく；
ｎ＝１、２、３または４であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ＲはＨ；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル；および場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(ここで該フェニルは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ１１から選択され；
Ｒ１１は個々に独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、個々に独立してＣＲ１２Ｒ１３を意味し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
式(Ｉ)および／または式(II)の化合物について、これらの置換基が対応する式に存在し得る限り、次の意義は、本発明のさらなる態様を独立して、集合的にまたは任意の組合せまたは任意の下位の組み合わせで示す：
１. Ｒ１はＨまたはメチルであり；
２. Ｒ２はクロロであり；
３. Ｒ１およびＲ３は両方ともメチルであり；
４. Ｒ３はメチルであり；
５. Ｒ４はメチルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＲ４は特にトリフルオロメチルであり；
６. Ｒ５はＨであり；
７. Ｒ６はＨであり；
８. Ｒ７はＨであり；
９. Ｒ８はＨまたはメチル；特にＨであり；
１０. Ｒ８およびＲ９は、結合している原子と一体となって５員ヘテロ環を形成し；
１１. Ｒ１０はＨ、メチルまたはエチルであり；
１２. Ｒ１０は水素であり；
１３. Ｒ１１はＨであり；
１４. Ｒ１１はメチルであり；
１５. Ｒ１１はクロロまたはシアノであり；
１６. Ｒ１２はＨであり；
１７. Ｒ１３はＨであり；
１８. Ｘ３およびＸ４はそれぞれＣＲ１１であり、Ｒ１１はメチルであり；
１９. Ｘ３はＮであり；
２０. ＹはＣＨ２であり；
２１. ＲはＨであり；
２２. ｎは１または２、特に２であり；
２３. Ｘ３はＣＲ１１であり、Ｒ１１はメチルであり；
２４. Ｒ２はクロロおよびＲ３はメチルであり；
２５. Ｒ２はクロロ、Ｒ３はメチルおよびＲ４はトリフルオロメチルであり；
２６. Ｘ１はＮであり；
２７. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＣＲ１１であり；
２８. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって６〜１０個の炭素原子のアリール環、特にフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
他の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲが水素であり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、ｎが２であり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＣＲ１１であり、Ｒ１１がメチルであり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｘ３がＣＲ１１であり、Ｒ１１がメチルであり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｒ５が水素であり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｒが水素であり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＲ１１であり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｒが水素であり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＲ１１であり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｒが水素であり、ｎ＝２であり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＲ１１であり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｒが水素であり、ｎ＝２であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、他の可変基が上に定義した通りである式(Ｉ)および／または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下の実施例の章に記載するものである。
他の態様において、本発明は、実験の章に記載されている実施例１〜８７に従う何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、可能な場合には、いずれの場合もラセミ体またはジアステレオマー混合物としての、実験の章に記載されている実施例１〜８７に従う何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、次のものから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する：
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｓ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−エチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−ナフタレン−２−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(Ｒ)−３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２−メチル−プロピオン酸、
３−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−({５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−((Ｓ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−プロピオン酸
１−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(３−{[(Ｒ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(３−{[(Ｓ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{４−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２,２−ジメチル−プロピオン酸、
(Ｓ)−３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２−メチル−プロピオン酸、
３−({５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−({５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(単独立体異性体Ａ)および
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(単独立体異性体Ｂ)。
ここで使用する“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基であり得る。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、例えば：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第３級ブチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどを意味する。
ここで使用する“シクロアルキル”は、３〜１２個の環原子、好ましくは３〜６個の環原子を含む環状炭化水素を意味する。シクロアルキルは、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。シクロアルキルは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミドまたはフェニルで置換されていてよい。
ここで使用する“アシル”は、基ＲｄＣＯ(式中、ＲｄはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシである)である；特にアシルはＣ１−６アルキル−ＣＯ、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ、ベンジルオキシ−ＣＯまたはベンジル−ＣＯである；特にアシルはＣ１−６アルキル−ＣＯまたはＣ１−４アルコキシ−ＣＯ、特にＣ１−４アルキル−ＣＯ、Ｃ１−４アルコキシ−ＣＯ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはアセチル(ＣＨ３ＣＯ)である。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(式中、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。アルコキシ基は分枝鎖でも非分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、例えば：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは第３級ブトキシを意味する。アルコキシはＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシを含む。
ハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはハロまたはハロゲンはクロロまたはフルオロを意味する。
ここで定義するアルキルは、ここで定義するハロ基の１個以上で置換されていてよく、ハロアルキルとも呼び得る。好ましくは、ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルキル内に有し得る。アルキルは例えばＣ１−Ｃ６アルキルであり、ハロは例えばフルオロおよび／またはクロロである。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。
ここで定義するアルコキシは、ここで定義する１個以上のハロ基により置換され得る。ハロで置換されているアルコキシは、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシまたはポリハロアルコキシであり得る。モノハロアルコキシは、アルコキシ基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルコキシ基およびポリハロアルコキシ基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルコキシ内に有し得る。アルコキシは例えばＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ハロは例えばフルオロおよび／またはクロロである。ハロアルコキシの非限定的例はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシおよびジクロロプロポキシを含む。
用語“アリール”は、環部分に５〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、５〜２０個の炭素原子を有する単環、二環または三環アリールであり、また６〜１０個の炭素原子を有する単環または二環である。
さらにここで使用する用語“アリール”は、一芳香環または互いに縮合している多芳香環であり得る芳香族置換基を意味する。用語“アリール”は、さらに、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている、ここに定義する芳香環を意味する。
非限定的例は、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、それぞれは、場合により１〜４個の置換基、例えばヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルで置換されていてよい。
さらに非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、それは場合によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”または“ヘテロ環”は、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味し、例えば、それは４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合する。ヘテロシクリルは縮合環または架橋環ならびにスピロ環でよい。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミドおよびフェニルから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている、ここに定義したヘテロ環基を意味する。“ヘテロシクリル”は、場合により、１個所以上Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−またはカルバモイルで置換されていてよく、特に場合により１個所以上Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアシルで置換されていてよい。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)または５〜７員環系を意味する。用語“ヘテロアリール”は、さらに、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているここに定義したヘテロアリール基を意味する。
典型的ヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５− ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルを含み、これは場合によりヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリール(式中、アリールはここで定義した通りである)を意味する。
ここで使用する用語“ヘテロアリールオキシ”は、−Ｏ−ヘテロアリール基、(式中、ヘテロアリールはここで定義した通りである)を意味する。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置の点で異なる、別の化合物を意味する。また、ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在可能である種々の立体異性体のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基がキラル中心の例えば炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり会わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムにしたがい特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態も包含することが意図される。
ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。“塩類”は特に“医薬許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフトエ酸塩、ナパシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基から形成できる。
塩が由来し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期律表のカラムＩ〜XIIの金属を含む。ある態様において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適当な塩はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により製造できる。一般に、かかる塩は遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させるかまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより合成できる。かかる反応は、一般に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに記載する式のいずれも、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに示す式により表される構造を有する。本発明の包含される同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の異性体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の比率で存在する。他の態様において、１個以上の水素原子は２Ｈで富化されていてよく；および／または１個以上の炭素原子は１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃで富化されていてよく；および／または１個以上の窒素は１４Ｎで富化されていてよい。かかる同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(１４Ｃを用いる)、反応動態試験(２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識反応材に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載の方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量低減または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なすと解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数により定義され得る。用語“同位体富化係数”は、ここで使用するとき、特定の同位体の同位体存在量および天然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と記載されているならば、かかる化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。
同位体富化された式(Ｉ)の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に用いた非標識反応材の代わりに適当な同位体標識反応材を使用して、製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用し得る基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知とも結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下、溶媒中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される添加物”は、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを、当業者に知られているように含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何れかの慣用の添加物が有効成分と不適合性である場合を除いて、その治療組成物または医薬組成物への使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の制限または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)リンパ球間相互作用またはスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が仲介するまたは(ii)リンパ球間相互作用またはスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が関与するまたは(iii)リンパ球間相互作用またはスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の(正常または異常)活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および／または改善する；または(２)リンパ球間相互作用またはスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の活性を制限または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に適用したとき、リンパ球間相互作用またはスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の活性を少なくとも部分的に制限または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害もしくは疾患の制限もしくは抑制または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な低減を意味する。
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”、“処置し”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の一つの遅延または停止または発症の低減)。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む物理的パラメータの少なくとも１個の軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは発展もしくは進行の遅延を意味する。
ここで使用するとき、対象は、かかる対象が、かかる処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を得るならば、処置を“必要とする”。
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
ここに記載する方法は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで使用する任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明を説明することを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲の限定を意図しない。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)はラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形で存在し得る。
したがって、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。
得られる異性体の如何なる混合物も、構成異性体の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離し得る。
得られる最終生成物または中間体の如何なるラセミ体も、既知方法で、例えば、光学活性酸または塩基と共に得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性基を利用して、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶により、本発明の化合物をその光学アンチポードに分割できる。ラセミ体として得られた生成物は、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
本発明は、インビボで本発明の化合物に変化する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に変換される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリーであるバイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変化し、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有する化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性であることである。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、次の１種以上の特性を改善するために使用し得る：親油性増大、薬理学的有効性の延長、部位特異性増進、毒性および有害反応低減および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容的または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)または(ｂ)親油性アルコール類を有するカルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類を有する)によるエステル化により増加できる。
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。適当なプロドラッグは、しばしば、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成し得る；それ故に、本発明は、溶媒和されたおよび溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)と１個以上の溶媒分子の複合体を意味する。かかる溶媒分子は医薬分野で慣用的に使用されているものであり、被投与者に無害であることが知られているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含み、本質的にまたは設計により多形を形成し得る。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、下のスキーム１、２、３および／または４に略記し、また記載する一連の反応により製造し得て、それ故にこれらは本発明のさらなる態様、すなわち上に定義した式(Ｉ)および／または式(II)の製造方法を表す。
本発明の化合物は、下のスキーム１に示す通り、例えば適当なニトロ−ベンズアルデヒドの適当なアミンでの還元的アミノ化、芳香族性ニトロ基の還元、そしてアニリンの適当なケトンによる還元的アミノ化、続く脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る：
Figure 0005876419
あるいは、本発明の化合物は、下のスキーム２に示す通り、適当なケトンの適当なアニリンでの還元的アミノ化と、続く適当な有機リチウム試薬とのハロゲン金属交換および続くＤＭＦでの反応停止、適当なアミノエステルまたはアミノ酸での還元的アミノ化と続く任意の脱保護工程または適当なグリニヤール試薬を使用したアルキル付加、適当な酸化剤でのアルコールの酸化、そして適当なアミノエステルまたはアミノ酸での還元的アミノ化と、任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る：
Figure 0005876419
あるいは、本発明の化合物は、下のスキーム３に示す通り、適当なアミンと適当な被保護ハロベンズアルデヒドまたはハロ−ピリジル−カルボアルデヒドのブッフバルトカップリング、脱保護、適当なアミノエステルまたはアミノ酸での還元的アミノ化と、続く任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る：
Figure 0005876419
あるいは、本発明の化合物は、下のスキーム４に示す通り、適当なハロ−ベンズアルデヒドまたはハロ−ピリジル−カルボアルデヒドの適当なアミノエステルによる還元的アミノ化または適当なベンジルアミンと適当なα,β−不飽和エステルのルイス酸触媒マイケル付加と続く適当なアミンとのブッフバルトカップリングおよび任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る：
Figure 0005876419
製剤局面
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に形成できる。医薬組成物は慣用的操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物との混合物で有効成分を含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続した作用を提供するために既知技術でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
ある種の注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた治療的に価値ある物質を含み得る。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法によりそれぞれ製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルにより送達するための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達は、特に、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーにおける予防使用のための皮膚適用などに適する。それ故に、それらは特に、当分野で既知の、化粧用を含む、局所製剤での使用に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用は、また吸入または鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、簡便には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)または適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーで送達され得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、泥膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤を含む、活性成分を、滅菌条件下に薬学的に許容される担体および望ましいものであり得る任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合し得る。
軟膏剤、泥膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の有効成分に加えて、動物および植物脂、脂類、蝋類、パラフィン類、デンプン類、トラガカント類、セルロース誘導体類、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物のような添加物を含み得る。
散剤およびスプレー剤は、本発明の有効成分に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれらの混合物のような添加物を含み得る。スプレー剤は、さらに、クロロフルオロハイドロカーボン類および揮発性不飽和ハイドロカーボン類、例えばブタンおよびプロパンのような一般的な推進剤を含み得る。
経皮パッチは、体内への本発明の化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する。かかる投与形態は、化合物の適当な媒体への溶解または分散により製造できる。吸収促進剤も皮膚を通過する化合物の流入を増加させるために使用できる。かかる流入速度は速度制御膜を提供するかまたは活性化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることにより制御できる。
眼製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内であることが意図される。
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
実験の章
Figure 0005876419
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Bruker 400 MHzまたはBruker 500 MHz NMR分光計で記録した。顕著なピークを順に表にした：多重度(ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード；ｖ、極めて)およびプロトンの数。エレクトロスプレーイオン化(ＥＳＩ)マススペクトルをAgilent 1100 Series質量分光計で測定した。質量分析結果を、荷電と比べた質量の比率として記載する。
下の製造および実施例に記載する詳細な分析的ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣクロマトグラフィー方法を次の通り概説する：
ＬＣ／ＭＳ方法１：
ダイオードアレイ検出器、Waters SQD Single Stage四重極質量分光計またはWaters ZQ2000質量分光計およびASCENTIS FusedCore(２.７μm)２.１×１００mmカラムを備えたWaters Acquity UPLC装置。ピーク検出は２１０mm波長で記録する。
溶媒Ａ：３mM酢酸アンモニウムおよび０.０５％ギ酸含有水。
溶媒Ｂ：０.０４％ギ酸含有アセトニトリル。
流速１.４mL／分
Figure 0005876419
ＬＣ／ＭＳ方法２：
ダイオードアレイ検出器、Waters SQD Single Stage四重極質量分光計またはWaters ZQ2000質量分光計およびWaters Acquity HSS T3(１.８μm)２.１×５０mmカラムを備えたWaters Acquity UPLC装置。ピーク検出は２１０mm波長で記録する。
溶媒Ａ：３mM酢酸アンモニウムおよび０.０５％ギ酸含有水。
溶媒Ｂ：０.０４％ギ酸含有アセトニトリル。
流速０.６mL／分
Figure 0005876419
ＬＣ／ＭＳ方法３：
PDA UV検出器、Waters ZQ2000質量分光計およびWaters XBridge C18(２.５μm)３×３０mmカラムを備えたHP1100 Agilent HPLC装置。ピーク検出は２１０mm波長で記録する。
溶媒Ａ：５％(アセトニトリルと０.０５％ギ酸)含有水。
溶媒Ｂ：０.０５％ギ酸含有アセトニトリル。
Figure 0005876419
ＬＣ／ＭＳ方法４：
PDA UV検出器、Waters ZQ2000質量分光計およびASCENTIS FusedCore (２.７μm)２.１×１００mmカラムを備えたHP1100 Agilent HPLC装置。ピーク検出は２１０mm波長で記録する。
溶媒Ａ：３.７５mM酢酸アンモニウムおよび０.０５％ギ酸含有水。
溶媒Ｂ：０.０４％ギ酸含有アセトニトリル。
流速１.２mL／分
Figure 0005876419
ＵＰＬＣ方法：
ダイオードアレイ検出器およびWaters Acquity UPLC(登録商標)BEH C18(１.７μm)２.１×５０mmカラムを備えたWaters Acquity UPLC装置。ピーク検出は２１０mm波長で記録する。
溶媒Ａ：水(１８００mL)、アセトニトリル(２００mL)、水酸化テトラメチルアンモニウム(４０mL、１０％の水溶液)、リン酸(４mL)
溶媒Ｂ：水(５００mL)、アセトニトリル(１５００mL)、水酸化テトラメチルアンモニウム(４０mL、１０％の水溶液)、リン酸(４mL)
流速０.７５mL／分
Figure 0005876419
分取キラル分離：
方法Ａ：分離を、Chiralcel OJ 10×５０cm(２０μm)およびｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨを移動相として使用して、１００mL／分の流速およびＵＶ検出(２２０nm)と共に行った。
分析的キラルＨＰＬＣ：
方法Ｂ：分析を、Chiralcel OJ 250×４.６mm(５μm)およびｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨを移動相として使用して、０.９mL／分の流速およびＵＶ検出(２２０nm)と共に行った。
これらの実施例に使用する全ての反応材、出発物質および中間体は商業的供給源から入手可能であるかまたは当業者に既知の方法により容易に製造される。
アリールベンジルアミン化合物の合成
下のスキーム１に示す通り、例えば適当なニトロ−ベンズアルデヒドの適当なアミンでの還元的アミノ化、芳香族性ニトロ基の還元、そしてアニリンの適当なケトンによる還元的アミノ化、続く脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る：
Figure 0005876419
次の化合物は、上に記載したスキーム１に従って製造した：
実施例１
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、ＩＮＴ １
Figure 0005876419
 １−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−カルボン酸(８.００ｇ、３９.８mmol)のＭｅＯＨ(６０mL)溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(６０mL、２４０.０mmol)を添加した。混合物を２時間還流した。混合物を濃縮して、ＩＮＴ １を得た。
MS (ESI): 116 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 9.61 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H)。
２. １−(３−ニトロ−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル、ＩＮＴ ２
Figure 0005876419
 アミンＩＮＴ １(６.００ｇ、３９.６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３９６mL)およびＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(６.９mL、３９.６mmol)を添加した。ＨＯＡｃを添加して、溶液のｐＨを４〜５に調節した。３−ニトロベンズアルデヒド(６.５８ｇ、４３.５mmol)を添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１６.７８ｇ、７９.２mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)で精製して、ＩＮＴ ２を得た。
MS (ESI): 251 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 3H)。
３. １−(３−アミノ−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル、ＩＮＴ ３
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ２(２５０mg、０.９９mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、Ｐｄ−Ｃ １０％(２５mg)を添加した。混合物を１気圧のＨ２下、１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で反応停止させ、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮して、ＩＮＴ ３を得た。
MS (ESI): 221 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 6.92 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 5H), 3.18-3.13 (m, 2H)。
４. １−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル、ＩＮＴ ４
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ３(２２０mg、０.９９mmol)および１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エタノン(２０２mg、１.２０mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、デカボラン(８５mg、０.７０mmol)を添加した。混合物を６０℃で一夜撹拌した。さらにデカボラン(８５mg、０.７０mmol)を添加し、混合物を６０℃でさらに３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)で精製して、ＩＮＴ ４を得た。
MS (ESI): 373 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 4.36 (q, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.40 (d, 3H)。
５. １−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ４(８５mg、０.２３mmol)のＴＨＦ(２.２mL)溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ(１.１mL、１.１４mmol)を添加した。得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。有機溶媒を除去した。さらに１Ｍ ＨＣｌを添加して、ｐＨを３に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)で精製して、実施例１の化合物を得た。
MS (ESI): 359 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.38-3.20 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (d, 3H)。
実施例２
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
スキーム１に従い、実施例１の方法に準じて、ケトンＩＮＴ ５(合成は下記)を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 373 [M+H]+, rt = 1.99 min。
１. １−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン、ＩＮＴ ５
Figure 0005876419
 ４−クロロ−３−メチル安息香酸(８.３１ｇ、４８.７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液にＤＭＦ(１７５μL)および塩化チオニル(３５.５mL、４８７mmol)を添加し、得られた混合物を１時間還流した。冷却後、混合物を蒸発乾固し、ＴＨＦ(５０mL)に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン(１３.５mL、９７mmol)、塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミン(５.７ｇ、５８.４mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗ワインレブアミド(１０.４ｇ、４８.７mmol)をＴＨＦ(４４０mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下に０℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム(ＴＢＭＥ中１Ｍ、９７ml、９７mmol)をゆっくり添加し、得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。ＴＨＦを蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ５を得た。
1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.93 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.39 (s, 3H) 1.06 (t, 3H)。
別途、本発明の化合物は、下のスキーム２に示す通り、適当なケトンの適当なアニリンによる還元的アミノ化、続く適当な有機リチウム試薬によるハロゲン金属交換とそれに続くＤＭＦによる反応停止、適当なアミノエステルまたはアミノ酸による還元的アミノ化および任意の脱保護工程、あるいは適当なグリニヤール試薬によるアルキル化、適当な酸化剤によるアルコールの酸化、そして適当なアミノエステルまたはアミノ酸による還元的アミノ化および任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る：
Figure 0005876419
次の化合物は、上に記載したスキーム２に従って製造した：
実施例３
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. (３−ブロモ−フェニル)−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピル]−アミン、ＩＮＴ ６
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ５(３６０ｇ、１.９４１mol)および３−ブロモアニリン(５０９ｇ、２.９５７mol)のトルエン(３.５Ｌ)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１８.８ｇ、０.０９９mol)を添加した。混合物を、ディーン・スターク・トラップで脱水しながら、一夜還流した。１.５時間後、３００mLの濁ったトルエンをディーン・スターク・トラップから除いた。さらに、５時間後、１５０mLの濁ったトルエンをディーン・スターク・トラップから除き、乾燥トルエンおよびモレキュラー・シーブ４Å(２０ｇ)を添加した。翌日、さらにモレキュラー・シーブ４Å(６０ｇ)を添加し、反応混合物をさらに４時間還流した。モレキュラー・シーブを濾別し、濾液を濃縮した。粗イミンおよび(Ｓ)−Ｎ−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(６８.５ｇ、０.２７９mol、Pei, Dong; Wang, Zhouyu; Wei, Siyu;Zhang, Yu; Sun, Jian. Org. Lett. (2006), 8 (25), 5913-5915に従い製造)をＣＨ２Ｃｌ２(６.６Ｌ)に溶解し、混合物を−２６℃に冷却した。トリクロロシラン(３０２ｇ、２.２３３mol)を２０分間以内に滴下し、得られた混合物を一夜、−２５℃〜−２２℃に温度を維持しながら撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(７Ｌ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。得られた生成物を、さらにＨＣｌ塩を形成させることにより精製し、それをＥｔ２Ｏで精製した。得られた固体を熱ＥｔＯＨに溶解し、撹拌しながら室温に冷却した。得られた固体を濾取し、真空で乾燥させた。塩を遊離させて、ＩＮＴ ６を得た。
MS (ESI): 338 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 4.20 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 0.89 (t, 3H)。
２. ３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンズアルデヒド、ＩＮＴ ７
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ６(５.００ｇ、１４.８mmol)のＥｔ２Ｏ(１４８mL)溶液に、−７８℃でｔＢｕＬｉ(ペンタン中１.７Ｍ、３４.７mL、５９.０mmol)を滴下した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、ＤＭＦ(２.５mL)を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ７を得た。
MS (ESI): 288 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.24 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)。
３. １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ７(７００mg、２.４３mmol)およびアゼチジン−３−カルボン酸(２４８mg、２.９２mmol)のＭｅＯＨ(２４mL)溶液に、ＨＯＡｃ(０.１４mL、２.４３mmol)、ＰＳ−ＣＮＢＨ３(２.５mmol／ｇ、１.９５ｇ、４.８６mmol)を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、表題の実施例３の化合物を得た。
MS (ESI): 373 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.33 (d, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 0.89 (t, 3H)。
実施例４
１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. (３−ブロモ−４−メチル−フェニル)−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピル]−アミン、ＩＮＴ ８
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ５(３.００ｇ、１６.４mmol)および３−ブロモ−４−メチルアニリン(３.０６ｇ、１６.４mmol)のＭｅＯＨ(１６４mL)溶液にデカボラン(１.００ｇ、８.２mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。さらにデカボラン(０.５０ｇ、４.１mmol)を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ８を得た。
MS (ESI): 352 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.29 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
２. ５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンズアルデヒド、ＩＮＴ ９
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ８(２.２０ｇ、１４.７mmol)のＥｔ２Ｏ(１４７mL)溶液に、−７８℃でｔＢｕＬｉ(ペンタン中１.７Ｍ、３４.７mL、５９.０mmol)を滴下した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、ＤＭＦ(２.５mL)を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ９を得た。
MS (ESI): 302 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.17 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.21 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.93-1.78 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。
３. １−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ９(２００mg、０.６６mmol)およびアゼチジン−３−カルボン酸(６７mg、０.６６mmol)のＭｅＯＨ(６.５mL)溶液に、ＨＯＡｃ(０.０３８mL、０.６６mmol)、ＮａＣＮＢＨ３(４２mg、０.６６mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、表題の実施例４の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.06 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 0.88 (t, 3H)。
実施例５
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例４の工程に準じて、５−ブロモ−２−メチルアニリンを工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.06 min。
実施例６
１−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エタノール、ＩＮＴ １０
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ７(６００mg、２.０９mmol)のＴＨＦ(７mL)溶液に、−２０℃で臭化メチルマグネシウム(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.８３mL、２.５０mmol)を滴下した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ １０を得た。
MS (ESI): 304 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.14 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.44 (t, 3H), 0.97 (t, 3H)。
２. １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エタノン、ＩＮＴ １１
Figure 0005876419
 ＩＮＴ １０(４４６mg、１.４７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＤＭＰ(７４７mg、１.７６mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液５／１で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を有機層が透明になるまで激しく撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、ＩＮＴ １１を得た。
MS (ESI): 302 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.19 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-1.67 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
３. １−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ １１(２１３mg、０.７１mmol)およびアゼチジン−３−カルボン酸(７５mg、０.７４mmol)のＭｅＯＨ(７mL)溶液に、ＨＯＡｃ(０.０４０mL、０.７１mmol)、ＮａＣＮＢＨ３(４４mg、０.７１mmol)を添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。さらにアゼチジン−３−カルボン酸(１０mg、０.０９９mol)およびＮａＣＮＢＨ３(１０mg、０.１６mmol)を添加し、混合物を室温でさらに４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、表題の実施例６の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 5.92および5.98 min (ジアステレオマー). 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 11.97 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.39-6.27 (m, 2H), 6.04 (t, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.13-2.92 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.86 (t, 3H)。
実施例７
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例４の工程に準じて、３−ブロモ−２−メチルアニリンを工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.15 min。
実施例８
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. アゼチジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル、ＩＮＴ １２
Figure 0005876419
 Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸(１０.００ｇ、４９.７mmol)のトルエン(１７０mL)およびＭｅＯＨ(８５mL)の溶液にＴＭＳＣＨＮ２(Ｅｔ２Ｏ中２.０Ｍ、３２.３mL、６４.６mmol)を滴下した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。混合物を濃縮して、ＩＮＴ １２を得た。
MS (ESI): 160 [M+H-tBu]+. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 4.08 (d, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.37-3.29 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
２. ３−メチル−アゼチジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル、ＩＮＴ １３
Figure 0005876419
 ＩＮＴ １２(２.５０ｇ、１１.６mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１５.１mL、１５.１mmol)を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ(２.１４ｇ、１５.１mmol)を添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ １３を得た。
MS (ESI): 174 [M+H-tBu]+. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
３. ３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、ＩＮＴ １４
Figure 0005876419
 ＩＮＴ １３(１.６６ｇ、７.２４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ(Ｅｔ２Ｏ中２.０Ｍ、３６.２mL、７２.４mmol)を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＩＮＴ １４を得た。
MS (ESI): 130 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 9.95 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.69-3.59 (m, 5H), 1.47 (s, 3H)。
４. １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル、ＩＮＴ １５
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ７(２５０mg、０.８７mmol)およびＩＮＴ １４(１５８mg、０.８８mmol)のＭｅＯＨ(８.６mL)中の混合物にＤＩＰＥＡ(０.１８mL、１.０４mmol)を添加した。ＨＯＡｃ(０.０９９mL、１.７４mmol)、ＮａＣＮＢＨ３(５５mg、０.８７mmol)を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＩＮＴ １４(５０mg、０.０９１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０６０mL、０.０２１mmol)およびＨＯＡｃ(０.０４０mL、０.７０mmol)のＭｅＯＨ(１.０mL)溶液を添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ １５を得た。
MS (ESI): 401 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.86 (t, 3H)。
５. １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ １５(１５８mg、０.３９mmol)のＴＨＦ(３.９mL)溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ(Ｈ２Ｏ中１.０Ｍ、１.９７mL、１.９７mmol)を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、表題の実施例８の化合物を得た。
MS (ESI): 387 [M+H]+, 1H NMR (CD3OD):δ (ppm) 7.18-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.46-6.41 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.86 (t, 3H)。
実施例９
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例４の工程に準じて、３−ブロモ−５−メチルアニリンを工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.07 min。
実施例１０
１−(１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例６の工程に準じて、ＩＮＴ ９を工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 6.28および6.30 min (ジアステレオマー)。
実施例１１
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例３の工程に準じて、(Ｒ)−ピロリジン−３−カルボン酸を工程３で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.03 min。
実施例１２
(Ｓ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例３の工程に準じて、(Ｓ)−ピロリジン−３−カルボン酸を工程３で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.03 min。
実施例１３
１−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例６の工程に準じて、臭化エチルマグネシウムを工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.17 min。
実施例１４
(Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例４の工程に準じて、３−ブロモ−２−メチルアニリンを工程１で使用し、(Ｒ)−ピロリジンカルボン酸を工程３で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.17 min。
実施例１５
(Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例４の工程に準じて、３−ブロモ−５−メチルアニリンを工程１で使用し、(Ｒ)−ピロリジンカルボン酸を工程３で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.09 min。
実施例１６
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−エチル−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例８の工程に準じて、ヨードエタンを工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.08 min。
実施例１７
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例４の工程に準じて、ケトンＩＮＴ １６(合成は下記)を工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.13 min。
１. １−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロパン−１−オン、ＩＮＴ １６
Figure 0005876419
 ４−クロロ−３−メチル−ベンゾニトリル(５ｇ、３３mmol)のベンゼン(１００mL)溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中１Ｍ、６６mL、６６mmol)を室温でゆっくり添加した。溶液を３時間加熱還流した。氷浴で冷却後、反応混合物を注意深く６Ｍ ＨＣｌ(５２mL)で処理した。次いで、激しく機械的撹拌しながら２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ(１００mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクーゲルロール蒸留(１１０〜１３０℃／０.１Torr)で精製した。不純物含有画分をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
MS (ESI): 197 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.84 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (d, 6H)。
実施例１８
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 ブロマイドＩＮＴ １９(合成は下記)から、実施例４の工程２および３に準じて、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.31 min。
１. １−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロパン−１−オン、ＩＮＴ １７
Figure 0005876419
 臭化エチルマグネシウム(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３.２０mL、９.６０mmol)を、４−クロロ−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル(７９５mg、４.８０mmol)のベンゼン(２０mL)溶液に室温でゆっくり添加した。混合物を３時間加熱還流し、氷浴で冷却し、６Ｍ ＨＣｌ(７.６８mL、４６.１mmol)で注意深く処理した。この混合物を再び２時間加熱還流した。それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
MS (ESI): 197 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.67 (s, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.21 (t, 3H)。
２. (３−ブロモ−フェニル)−[１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピル]−アミン、ＩＮＴ １８
Figure 0005876419
 ケトンＩＮＴ １７(９１０mg、４.６３mmol)および３−ブロモアニリン(０.５０４mL、４.６３mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液にデカボラン(２８３mg、２.３１３mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
３. (３−ブロモ−フェニル)−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピル]−アミン、ＩＮＴ １９
Figure 0005876419
 中間体ＩＮＴ １８(方法Ａ)の分取キラル分離により、表題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ方法Ｂ：ｒｔ＝６.２８分、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ(８０：１０：１０)。
MS (ESI): 350 [M-H]-, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.0 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.07 (br m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。
実施例１９
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 アイオダイドＩＮＴ ２３(合成は下記)から、実施例４の工程２および３に準じて、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 373 [M+H]+, rt = 1.94 min。
１. ２−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロパン−２−オール、ＩＮＴ ２０
Figure 0005876419
 ４−クロロ−３−メチル安息香酸メチル(１２ｇ、６５mmol)をＴＨＦ(２５０mL)に溶解し、氷浴で冷却した。臭化メチルマグネシウム(３Ｍ Ｅｔ２Ｏ、８７mL、２６０mmol)溶液をゆっくり添加し、氷浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を完了させるために、Ｅｔ２Ｏを留去し、混合物を１４時間加熱還流した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨおよび水で反応停止させ、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
２. ４−(１−アジド−１−メチル−エチル)−１−クロロ−２−メチル−ベンゼン、ＩＮＴ ２１
Figure 0005876419
 フラスコにナトリウムアジド(４.２２ｇ、６５mmol)およびクロロホルム(２５０mL)を仕込んだ。混合物を氷−塩浴で−５℃に冷却した。ＴＦＡ(１２.５２mL、１６２mmol)を３分間かけて添加し、アルコールＩＮＴ ２０(６ｇ、３２.５mmol)のクロロホルム(１０mL)溶液を温度を０℃未満に維持しながら添加した。形成したスラリーを１時間撹拌し、一夜室温まで温めた。その後、濃スラリーは濁った溶液へと変わった。混合物を濃アンモニア(２５mL)および水(５０mL)で処理した。クロロホルム層を分離し、水層を１回さらにクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製した。
UPLC: rt = 2.34 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.31 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (d, 6H)。
３. １−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−１−メチル−エチルアミン、ＩＮＴ ２２
Figure 0005876419
 アジドＩＮＴ ２１(４.５８ｇ、２１.８４mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液を、二酸化白金水和物(２６８mg、１.１mmol)の存在下、室温で大気圧下に６時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製せずに使用した。
UPLC: rt = 0.75 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.37 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.93 (br s, 2H), 1.47 (s, 6H)。
４. [１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−１−メチル−エチル]−(３−ヨード−フェニル)−アミン、ＩＮＴ ２３
Figure 0005876419
 アミンＩＮＴ ２２(２.８ｇ、１５.２４mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５.９９ｇ、５３.４mmol)のＤＭＥ(２５mL)懸濁液に、アルゴンを５分間通気した。ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ(登録商標)(２０７mg、０.３０５mmol)および１,３−ジヨードベンゼン(５.０３ｇ、１５.２４mmol)を添加し、フラスコに封をした。混合物を室温で週末の間撹拌した。粗反応混合物をＥｔ２Ｏ(５０mL)で処理し、濾過した。残留物をさらにＥｔ２Ｏ(３０mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製した。
UPLC: rt = 2.87 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.15-7.35 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 4.02 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
実施例２０
１−{３−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−ナフタレン−２−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム２に従い、実施例３の工程に準じて、ＩＮＴ ２８(合成は下記)を工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 409 [M+H]+, rt = 2.15 min。
１. ４−アリルオキシ−ベンゾニトリル、ＩＮＴ ２４
Figure 0005876419
 ４−ヒドロキシベンゾニトリル(２０.７ｇ、１６９mmol)および臭化アリル(２７.１ｇ、２２０mmol)のＤＭＦ(６２０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(６６.７ｇ、２０３mmol)および水(０.６７mL)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃに分配し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＩＮＴ ２４を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。
LC/MS方法3: MS (ESI): 160 [M+H]+, rt = 1.23 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.58 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H)。
２. ３−アリル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、ＩＮＴ ２５
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ２４(２６.９ｇ、１６９mmol)を非希釈(neat)で２００℃で２０時間加熱した。冷却後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ２５を得た。
LC/MS方法3: MS (ESI): 160 [M+H]+, rt = 1.11 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.46-7.43 (m, 1H), 7.43 (s,1H), 6.88 (d, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), (dd, 1H), 3.42 (d, 1H)。
３. ２,２,２−トリクロロ酢酸２−アリル−４−シアノフェニル、ＩＮＴ ２６
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ２５(１０.０ｇ、６２.８mmol)のジクロロメタン(４５０mL)溶液にトリエチルアミン(７.９８ｇ、７９mmol)を添加し、塩化トリクロロアセチル(１４.４２ｇ、７９mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＩＮＴ ２６を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.65-7.62 (m, 2H), 7.33 (d,1H), 5.89 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), (dd, 1H), 3.42 (d, 1H)。
４. ５−クロロ−ナフタレン−２−カルボニトリル、ＩＮＴ ２７
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ２６(１.０１ｇ、３.６mmol)のＣｕＣｌ(１４.３mg、０.１４４mmol)および１,３−ビス(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライド(４１.３mg、０.１４４mmol、Journal of Organometallic Chemistry (2001), Vol. 617-618, 546-560に従い製造)含有脱気１,２−ジクロロエタン(２０mL)溶液を、マイクロ波で２時間、２００℃照射し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ２７を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.69 (t, 1H)。
５. １−(５−クロロ−ナフタレン−２−イル)−プロパン−１−オン、ＩＮＴ ２８
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ２７(２.２７ｇ、１２.１mmol)のベンゼン(３７mL)溶液に臭化エチルマグネシウム(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、８.０７mL、２４.２mmol)を滴下し、得られた混合物を３時間還流した。混合物を０℃に冷却し、６Ｍ ＨＣｌ(１９.４mL)を滴下し、混合物を２時間還流した。冷却後、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ２８を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 219 [M+H]+, rt = 2.85 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.76 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (t, 1H)。
あるいは、本発明の化合物は、下のスキーム３に示す通り、適当なアミンと適当な被保護ハロベンズアルデヒドまたはハロ−ピリジル−カルボアルデヒドのブッフバルトカップリング、脱保護、適当なアミノエステルまたはアミノ酸による還元的アミノ化、それに続く任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る：
Figure 0005876419
次の化合物は、上に記載したスキーム３に従って製造した：
実施例２１
(Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. (５−ブロモ−２−メチル−フェニル)−メタノール、ＩＮＴ ２９
Figure 0005876419
 ５−ブロモ−２−メチル安息香酸(２５.００ｇ、１１６mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液に、０℃で、ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２.０Ｍ、８７mL、１７４mmol)を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(１００mL)を１５分間以内に滴下することにより反応停止させた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＩＮＴ ２９を得た。
MS (ESI): 199 [M-H]-. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.53 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 1H)。
２. ５−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド、ＩＮＴ ３０
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ２９(１９.３ｇ、９６mmol)のジオキサン(８００mL)溶液に、二酸化マンガン(５０.２ｇ、５７７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、ＩＮＴ ３０を得た。
MS (ESI): 197 [M-H]-. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.63 (s, 3H)。
３. ２−(５−ブロモ−２−メチル−フェニル)−[１,３]ジオキソラン、ＩＮＴ ３１
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ３０(１７.３ｇ、８７mmol)のトルエン(５０５mL)溶液に、エタン−１,２−ジオール(２４.３mL、４３６mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.８３ｇ、４.３６mmol)を添加した。反応混合物を１３０℃で２１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水(２×)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクーゲルロール蒸留で精製して、ＩＮＴ ３１を得た。
MS (ESI): 243 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.70 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。
４. [(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチル]−(３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−４−メチル−フェニル)−アミン、ＩＮＴ ３２
Figure 0005876419
 (Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩(５.００ｇ、１９.２２mmol)をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水(３×)および塩水(２×)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物およびブロマイドＩＮＴ ３１(６.０８ｇ、２４.９９mmol)のトルエン(８３mL)およびｔｅｒｔ−ブタノール(３３mL)溶液に、ＸＰｈｏｓ(１.８３ｇ、３.８４mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１８.７９ｇ、５７.６７mmol)を添加した。混合物を１０分間脱気し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.４３ｇ、１.９２mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ(３×)で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ３２を得た。
MS (ESI): 386 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22 (br d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.87 (q, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.12-4.00 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
５. ５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンズアルデヒド、ＩＮＴ ３３
Figure 0005876419
 アセタールＩＮＴ ３２(４.９１ｇ、１２.７３mmol)のＴＨＦ(１２７mL)溶液に、０℃で、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｍ、２５.５mL、５０.９２mmol)を添加した。反応混合物を室温で１００分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)、水(２×)および塩水(１×)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＩＮＴ ３３を得た。
MS (ESI): 342 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.43 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
６. (Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
アルデヒドＩＮＴ ３３(２.５０ｇ、７.３２mmol)および(Ｒ)−ピロリジン−３−カルボン酸(０.９３ｇ、８.０５mmol)のＭｅＯＨ(７４mL)溶液に、ＨＯＡｃ(０.４２mL、７.３２mmol)、ＰＳ−ＣＮＢＨ３(２.５mmol／ｇ、２.９３ｇ、７.３２mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)で精製して、表題の実施例２１の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 441 [M+H]+, rt = 1.93 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 11.65 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 3.44 (br s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H)。
実施例２２
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.05 min。
実施例２３
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.07 min。
実施例２４
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程３〜６の工程に準じて、３−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを工程３で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 391 [M+H]+, rt = 2.08 min。
実施例２５
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程３〜６の工程に準じて、３−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを工程３で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 405 [M+H]+, rt = 2.12 min。
実施例２６
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程３〜６の工程に準じて、３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを工程３で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 391 [M+H]+, rt = 2.00 min。
実施例２７
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程３〜６の工程に準じて、３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを工程３で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 405 [M+H]+, rt = 2.02 min。
実施例２８
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用し、ＩＮＴ １４を工程６で使用し、ＬｉＯＨ仲介脱保護して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.11 min。
実施例２９
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程２〜６の工程に準じて、５−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアルコールを工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 461 [M+H]+, rt = 2.07 min。
実施例３０
(Ｒ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、ＩＮＴ ３４(合成は下記)を工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 455 [M+H]+, rt = 2.17 min。
１. ３−ブロモ−２,６−ジメチル−安息香酸、ＩＮＴ ３４
Figure 0005876419
 ２,６−ジメチル安息香酸(２５.００ｇ、１６６mmol)のＨＯＡｃ(４３２mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(１６.３９ｇ、２００mmol)、臭素(１１.２mL、２１６mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷水(８００mL)に注ぎ、２０分間撹拌した。固体を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、５０℃で真空下に乾燥させて、ＩＮＴ ３４を得た。
MS (ESI): 227 [M-H]-. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 13.40 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
実施例３１
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、ＩＮＴ ３４を工程１で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 441 [M+H]+, rt = 2.15 min。
実施例３２
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、ＩＮＴ ３４を工程１で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 415 [M+H]+, rt = 2.32 min。
実施例３３
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、ＩＮＴ ３４を工程１で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.26 min。
実施例３４
(Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程３〜６の工程に準じて、アルデヒドＩＮＴ ３５(合成は下記)を工程３で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 455 [M+H]+, rt = 2.19 min。
１. ５−ブロモ−２−エチル−ベンズアルデヒド、ＩＮＴ ３５
Figure 0005876419
 ２−エチル−ベンズアルデヒド(５.００ｇ、３７.３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２３mL)溶液に、ＡｌＣｌ３(８.７０ｇ、６５.２mmol)を注意深く添加した。混合物を０℃に冷却し、臭素(１.９mL、３７.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２３mL)溶液を６時間かけて添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷／水混合物に注ぎ、１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ３５を得た。
MS (ESI): 211 [M-H]-. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.24 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.01 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
実施例３５
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程３〜６の工程に準じて、アルデヒドＩＮＴ ３５を工程３で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 441 [M+H]+, rt = 2.16 min。
実施例３６
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程３〜６の工程に準じて、アルデヒドＩＮＴ ３５を工程３で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 415 [M+H]+, rt = 2.22 min。
実施例３７
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程３〜６の工程に準じて、アルデヒドＩＮＴ ３５を工程３で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.20 min。
実施例３８
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程２〜６の工程に準じて、５−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアルコールを工程２で使用し、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 421 [M+H]+, rt = 2.13 min。
実施例３９
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、３−ブロモ−２−メチル安息香酸を工程１で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 427 [M+H]+, rt = 2.03 min。
実施例４０
３−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、ＩＮＴ ３４を工程１で使用し、３−アミノプロピオン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 429 [M+H]+, rt = 2.13 min。
実施例４１
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ３８(合成は下記)を工程４で使用し、アゼチジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.20 min。
１. (Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデンアミド、ＩＮＴ ３６
Figure 0005876419
 ４−クロロ−３,５−ジメチル−ベンズアルデヒド(６.０４ｇ、３５.８mmol)および(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(４.７８ｇ、３９.４mmol)のトルエン(１１０mL)の溶液をチタン(IV)イソプロポキシド(１５.７４mL、５３.７mmol)で処理した。混合物を５０℃で２４時間で撹拌した。それを１０％重炭酸ナトリウム水溶液(１００mL)で反応停止させ、セライトで濾過した。フィルターケーキをＥｔ２Ｏ(２５０mL)で洗浄した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
UPLC: rt = 2.32 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.49 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。
２. (Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、ＩＮＴ ３７
Figure 0005876419
 ジメチル亜鉛(トルエン中１.７Ｍ、１０.９５mL、２１.８９mmol)溶液に、臭化エチルマグネシウム(３Ｍ Ｅｔ２Ｏ、６.４４mL、１９.３２mmol)溶液を室温で滴下し、混合物を１５分間撹拌した。別のフラスコで、ＩＮＴ ３６(３.５ｇ、１２.８８mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液を、ドライアイス浴中、アルゴン下で−７８℃に冷却した。この温度で上記の有機亜鉛酸塩溶液を約３０分間かけて滴下した。撹拌をさらに９０分間続けて、得られた混合物を最初に１０％塩化アンモニウム溶液(４０mL)、水(５０mL)で反応停止させた。反応混合物を室温に温め、Ｅｔ２Ｏ(２００mL)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
UPLC: rt = 2.06 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.01 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.30 (br d, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.80 (t, 3H)。
３. (Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミン、ＩＮＴ ３８
Figure 0005876419
 中間体ＩＮＴ ３７(３.４ｇ、１１.２６mmol)のＭｅＯＨ(７５mL)溶液をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、５.６３mL、２２.５３mmol)で処理し、一夜撹拌した。溶媒蒸発後、白色固体を得て、それをＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を水に溶解し、２Ｍ ＨＣｌでわずかに酸性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を分離し、２Ｍ ＮａＯＨを使用してｐＨを約１１に調整し、Ｅｔ２Ｏ(３×)で抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
UPLC: rt = 1.00 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.05 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.06 (br s, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
実施例４２
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ３８を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 415 [M+H]+, rt = 2.25 min。
実施例４３
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程２〜６の工程に準じて、５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコールを工程２で使用し、アミンＩＮＴ ３８を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 435 [M+H]+, rt = 2.28 min。
実施例４４
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ４１(合成は下記)を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.07 min。
１. (Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデンアミド、ＩＮＴ ３９
Figure 0005876419
 ４−クロロ−３,５−ジメチル−ベンズアルデヒド(２ｇ、１１.８６mmol)および(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.５８ｇ、１３.０５mmol)のトルエン(３５mL)溶液をチタン(IV)イソプロポキシド(５.２７mL、１７.７９mmol)で処理した。混合物を５０℃で２４時間で撹拌した。それを１０％重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
UPLC: rt = 2.29 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.49 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。
２. (Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド、ＩＮＴ ４０
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ３９(４ｇ、１４.７２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)溶液を−５０℃に冷却した。この溶液に臭化メチルマグネシウム(３Ｍ Ｅｔ２Ｏ、９.８mL、２９.４mmol)を、温度が−４８℃を超えない速度で添加した。この温度で撹拌を６時間続けた。ＵＰＬＣは約３０％の変換率を示した。混合物を−２５℃の冷凍庫に３日間貯蔵した。約６０％が変換した。さらに臭化メチルマグネシウム(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、９.８mL、２９.４mmol)を添加し、混合物をさらに２４時間冷凍庫内に静置した。
変換率には何の変化も検出されなかった。それ故に、冷反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を５％塩化アンモニウム溶液、水、１０％重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
MS (ESI): 288.3 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.03 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.49 (d, 3H), 1.20 (s, 9H)。
３. (Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミン、ＩＮＴ ４１
Figure 0005876419
 中間体ＩＮＴ ４０(２.３ｇ、８mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、４mL、１６mmol)で処理し、一夜撹拌した。溶媒蒸発後、固体を得て、それをＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を水に溶解し、２Ｍ ＨＣｌでわずかに酸性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を分離し、
２Ｍ ＮａＯＨを使用してｐＨを約１１に調整し、Ｅｔ２Ｏ(３×)で抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
UPLC: rt = 0.87 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.10 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.33 (br s, 2H), 1.41 (d, 3H)。
実施例４５
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ３８を工程４で使用し、３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程６で使用し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 389 [M+H]+, rt = 2.21 min。
実施例４６
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程２〜６の工程に準じて、５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコールを工程２で使用し、アミンＩＮＴ ４１を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 421 [M+H]+, rt = 2.09 min。
実施例４７
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ４１を工程４で使用し、３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程６で使用し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いてエステル開裂し、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 375 [M+H]+, rt = 2.08 min。
実施例４８
３−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程２〜６の工程に準じて、５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコールを工程２で使用し、アミンＩＮＴ ３８を工程４で使用し、３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程６で使用し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いてエステル開裂し、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 395 [M+H]+, rt = 2.08 min。
実施例４９
(Ｒ)−３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ３８を工程４で使用し、(Ｒ)−３−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを工程６で使用し、ＬｉＯＨを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。
LC/MS方法1: MS (ESI): 403 [M+H]+, rt = 2.42 min。
実施例５０
３−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ４３(合成は下記)を工程４で使用し、３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程６で使用し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。
LC/MS方法1: MS (ESI): 429.1 [M+H]+, rt = 2.27 min。
１. (Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチル]−アミド、ＩＮＴ ４２
Figure 0005876419
 ＴＭＳ−ＣＦ３(０.７３７mL、４.９９mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液をＴＢＡＴ(２.４６９ｇ、４.５７mmol)およびＩＮＴ ３６(１.１３ｇ、４.１６mmol)のＴＨＦ(６０.０mL)溶液に−６５℃で添加した。撹拌を３時間続けた。さらにＴＢＡＴ(２００mg、０.３７mmol)を添加した。さらに２時間後、さらにＴＭＳ−ＣＦ３(０.３６９ml、２.５０mmol)を添加した。懸濁液は透明溶液となり、これに飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止させた。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
MS (ESI): 342 [M+H]+, UPLC: rt = 2.06 min。
２. (Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン、ＩＮＴ ４３
Figure 0005876419
 中間体ＩＮＴ ４２(８６０mg、２.５２mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、１.２６mL、５.０４mmol)で処理し、週末の間撹拌した。溶媒蒸発後、固体を得て、それをＥｔ２Ｏで摩砕した。固体を水に溶解し、ｐＨを１０％炭酸ナトリウム溶液を使用して〜９に合わせた。それをＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
MS (ESI): 238 [M+H]+, UPLC: rt = 1.36 min。
実施例５１
３−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程２〜６の工程に準じて、５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコールを工程２で使用し、アミンＩＮＴ ４３を工程４で使用し、３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程６で使用し、ＨＣｌ／ジオキサンを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 448.9 [M+H]+, rt = 2.19 min。
実施例５２
３−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程２〜６の工程に準じて、５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコールを工程２で使用し、３−アミノ−プロピオン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 435 [M+H]+, rt = 2.09 min。
実施例５３
３−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程２〜６の工程に準じて、５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコールを工程２で使用し、アミンＩＮＴ ３８を工程４で使用し、３−アミノ−プロピオン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 409 [M+H]+, rt = 2.24 min。
実施例５４
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. ２−ブロモ−４−[１,３]ジオキソラン−２−イル−５−フルオロ−ピリジン、ＩＮＴ ４４
Figure 0005876419
 ２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド(４９５mg、２.４３mmol)、エチレングリコール(０.２７mL、４.８５mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５０８mg、２.６７mmol)のトルエン(１３.５mL)中の混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ４４を得た。
LC/MS方法4: MS (ESI): 249 [M+H]+, rt = 0.89 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 4H)。
２. [(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピル]−(４−[１,３]ジオキソラン−２−イル−５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミン、ＩＮＴ ４５
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ４４(３７０mg、１.４９２mmol)、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩(３９４mg、１.７９０mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３４４mg、３.５８mmol)の脱気トルエン(５.８mL)溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６８.３mg、０.０７５mmol)およびＢＩＮＡＰ(９３mg、０.１４９mmol)を添加し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ４５を得た。
LC/MS方法4: MS (ESI): 351 [M+H]+, rt = 1.31 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.91 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.43 (q, 1H), 4.01-3.91 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.90-1.73 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
３. ２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−フルオロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド、ＩＮＴ ４６
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ４５(５００mg、１.４３mmol)をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、ＨＢｒ(ＡｃＯＨ中３３％、１５当量)を添加した。得られた混合物を７０℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ４６を得た。
LC/MS方法4: MS (ESI): 307 [M+H]+, rt = 1.36 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.44 (q, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)。
４. １−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ４６(２８８mg、０.９４mmol)およびアゼチジン−３−カルボン酸(１１４mg、１.１３mmol)のＭｅＯＨ(９mL)溶液に、ＡｃＯＨ(０.０５４mL、０.９８９mmol)、ＰＳ−ＣＮＢＨ３(３.５mmol／ｇ、５４０mg、１.８８mmol)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、実施例５４の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 392 [M+H]+, rt = 1.80 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.62 (q, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 0.84 (t, 3H)。
実施例５５
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 実施例５４の工程に準じて、２−ブロモ−５−クロロイソニコチンアルデヒドおよび１,３−プロパンジオールを工程１で使用し、(Ｒ)−ピロリジン−３−カルボン酸を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 422 [M+H]+, rt = 1.96 min。
実施例５６
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. ５−ブロモ−２−クロロ−３−ジメトキシメチル−ピリジン、ＩＮＴ ４７
Figure 0005876419
 ５−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒド(９８１mg、２.４３mmol)、オルトギ酸トリメチル(１.４６mL、１３.４mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４２.３mg、０.２２２mmol)のＭｅＯＨ(１８mL)中の混合物を１６時間還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 267 [M+H]+, rt = 2.23 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.59 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.32 (2d, 6H)。
２. (６−クロロ−５−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル)−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピル]−アミン、ＩＮＴ ４８
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ４５に類似の方法で、ＩＮＴ ４７から出発して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 369 [M+H]+, rt = 3.10 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.59 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.72 (q, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.83-1.58 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
３. [(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピル]−(５−ジメトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミン、ＩＮＴ ４９
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ４８(２５０mg、０.６７７mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(１６.６mg、０.０２０mmol)の混合物を脱気ジオキサン(７mL)に溶解し、ＺnMｅ２(トルエン中２Ｍ、１.０２mL、２.０４mmol)を添加した。混合物を密閉容器中、１００℃で一夜撹拌した。冷却後、混合物に数滴のＭｅＯＨを加えて反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ４９を得た。
LC/MS方法4: MS (ESI): 349 [M+H]+, rt = 1.09 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.76 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.18 (q, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.90-1.72 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
４. ５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド、ＩＮＴ ５０
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ４９(１８４mg、０.５２７mmol)を、８０℃で１Ｍ ＨＣｌ(２.６mL)中、２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
LC/MS方法4: MS (ESI): 303 [M+H]+, rt = 1.17 min。
５. (Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ５０から、実施例５４の工程４の工程に準じて、(Ｒ)−ピロリジン−３−カルボン酸を使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 402 [M+H]+, rt = 1.41 min。
実施例５７
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. ２−ブロモ−５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン、ＩＮＴ ５１
Figure 0005876419
 ２−ブロモ−５−クロロニコチンアルデヒド(３.００ｇ、１３.６mmol)、オルトギ酸トリメチル(４.４８mL、４０.８mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１２９mg、０.６８０mmol)のＭｅＯＨ(５５mL)の混合物を１６時間還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 267 [M+H]+, rt = 2.22 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.53 (s, 1H), 7.65 (S, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.31 (2d, 6H)。
２. (５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン−２−イル)−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピル]−アミン、ＩＮＴ ５２
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ４５に準じる方法で、ＩＮＴ ５１から出発して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 369 [M+H]+, rt = 3.07 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.86 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.72 (q, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)。
３. ５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド、ＩＮＴ ５３
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ５２(２００mg、０.５４２mmol)を、８０℃で１Ｍ ＨＣｌ(２.７mL)中、２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 323 [M+H]+, rt = 3.07 min。
４. １−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ５３(２６３mg、０.８１４mmol)および３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(１０５mg、０.８１４mmol)のＭｅＯＨ(７mL)溶液に、ＡｃＯＨ(４８.９mg、０.８１４mmol)、ＰＳ−ＣＮＢＨ３(３.５mmol／ｇ、４６２mg、１.６２mmol)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、実施例５７の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 2.13 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 12.35 (br s, 1H), 7.81 (2s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.61 (2s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.26 (2s, 3H), 0.85 (t, 3H)。
実施例５８
３−({５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸
Figure 0005876419
 実施例５７の工程に準じて、３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を工程４で使用し、さらにＨＣｌを用いて脱保護工程を行い、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 396 [M+H]+, rt = 1.94 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 9.16 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。
実施例５９
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 実施例５７の工程に準じて、ＩＮＴ ３８を工程２で使用し、(Ｒ)−ピロリジン−３−カルボン酸を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 2.13 min。
実施例６０
(Ｒ)−１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. (５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン−２−イル)−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピル]−アミン、ＩＮＴ ５４
Figure 0005876419
 ２−クロロ−５−メチルピリジン−４−カルボン酸エチルエステル(７５０mg、３.７６mmol)、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩(９９２mg、４.５１mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(８６７mg、９.０２mmol)の脱気トルエン(５４mL)溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１７２mg、０.１８８mmol)およびＢＩＮＡＰ(２３４mg、０.３７８mmol)を添加し、得られた混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ５４を得た。
LC/MS方法4: MS (ESI): 347 [M+H]+, rt = 1.36 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.46 (q, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.95 (t, 3H)。
２. ５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド、ＩＮＴ ５５
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ５４(３８０mg、１.０９６mmol)をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中１Ｍ、３.２９mL、３.２９mmol)を滴下し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を水および１Ｍ ＮａＯＨで反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 305 [M+H]+, rt = 1.69 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (q, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。
３. ２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ピリジン−４−カルボアルデヒド、ＩＮＴ ５６
Figure 0005876419
 塩化オキサリル(０.２３２mL、２.７０mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ(０.３８３mL、５.４０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液を滴下し、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ＩＮＴ ５５(３２９mg、１.０７９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液を滴下し、混合物を１時間、この温度で撹拌した。ＮＥｔ３(０.９３２mL、６.６９mmol)を添加し、混合物をさらに−７８℃で１時間撹拌し、混合物を水で反応停止させた。混合物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
LC/MS方法4: MS (ESI): 303 [M+H]+, rt = 1.26 min。
４. (Ｒ)−１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５４の工程４の工程に準じて、ＩＮＴ ５６および(Ｒ)−ピロリジン−３−カルボン酸を使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 402 [M+H]+, rt = 1.48 min。
あるいは、本発明の化合物は、下のスキーム４に示す通り、適当なハロ−ベンズアルデヒドまたはハロ−ピリジル−カルボアルデヒドの適当なアミノエステルによる還元的アミノ化または適当なベンジルアミンと適当なα,β−不飽和エステルのルイス酸触媒マイケル付加反応、続く適当なアミンとのブッフバルトカップリングおよび任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る：
Figure 0005876419
次の化合物は、上に記載したスキーム４に従って製造した：
実施例６１
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. １−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＩＮＴ ５７
Figure 0005876419
 ５−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒド(２ｇ、９.１１mmol)およびアゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩(１.７６５ｇ、９.１１mmol)のジクロロエタン(５０mL)中の混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物にナトリウムトリアセトキシ−ボロハイドライド(３.８６ｇ、１８.２３mmol)を、１０分間かけて、３分割して添加し、濁った混合物を一夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で２回、水で２回、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
MS (ESI): 360 [M+H]+, UPLC: rt = 1.17 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
２. １−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＩＮＴ ５８
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ５７(２５０mg、０.６９３mmol)、アミンＩＮＴ ３８(１３７mg、０.６９３mmol)および炭酸セシウム(６７８mg、２.０７９mmol)のトルエン(４.５mL)およびｔｅｒｔ−ブタノール(１.８mL)中の混合物にアルゴンを１０分間通気した。ＸＰｈｏｓ(６６.１mg、０.１３９mmol)および酢酸パラジウム(１５.５６mg、０.０６９mmol)を添加し、バイアルを密閉し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３５mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 477 [M+H]+, rt = 2.91 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.14 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.29 (overlapping m, 1H), 3.1-3.25 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.86 (t, 3H)。
３. １−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ５８(２０６mg、０.４３１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、０.４３mL、１.７２６mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物は若干の出発物質を含んでいたため、さらにＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、０.５０ml、２.００mmol)を添加し、撹拌を４時間続けた。過剰のＨＣｌガスをアルゴン気流により除去した。混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液で中和し、１０％塩化アンモニウム溶液で処理し、最初にＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 421 [M+H]+, rt = 2.25 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.13 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.05-3.4 (overlapping m, 5H), 2.26 (s, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, 3H)。
実施例６２
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン塩酸塩を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 407 [M+H]+, rt = 2.10 min。
実施例６３
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ６０(合成は下記)を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 421 [M+H]+, rt = 2.24 min。
１. (Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピル]−アミド、ＩＮＴ ５９
Figure 0005876419
 イミンＩＮＴ ６５(１.３３ｇ、５.１６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液を−５０℃に冷却した。この溶液に臭化イソプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｍ、５.１６mL、１０.３２mmol)を、温度が−４８℃を超えない速度で添加し、この温度で撹拌を１時間続けた。冷却浴を外し、反応混合物を一夜室温まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジアステレオマーの粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。(Ｓ,Ｓ)−異性体が最初に溶出し、その後所望の(Ｓ,Ｒ)−異性体が溶出した。
MS (ESI): 302 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.28 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.45 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 0.80 (d, 3H)。
２. (Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミン、ＩＮＴ ６０
Figure 0005876419
 中間体ＩＮＴ ５９(３３０mg、１.０９mmol)のＭｅＯＨ(８mL)溶液をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、０.５５mL、２.２mmol)で処理し、一夜撹拌した。溶媒蒸発後、固体を得た。固体を２Ｍ ＨＣｌ(３０mL)に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を分離し、ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨを使用して約１１に合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
UPLC: rt = 0.93 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.27 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.07 (v br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.77 (d, 3H)。
実施例６４
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ６２(合成は下記)を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 435 [M+H]+, rt = 2.41 min。
１. (Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２−メチル−プロピル]−アミド、ＩＮＴ ６１
Figure 0005876419
 ジメチル亜鉛(トルエン中１.７Ｍ、２０.６９mL、４１.４mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｍ、１８.４mL、３６.８mmol)溶液を室温で滴下し、混合物を１時間撹拌した。別のフラスコで、イミンＩＮＴ ３６(５ｇ、１８.４mmol)のＴＨＦ(１４０mL)溶液を、ドライアイス浴中、アルゴン下で−７８℃に冷却した。この温度で上記の有機亜鉛酸塩溶液を約３０分間かけて滴下した。撹拌をさらに１時間続けて、得られた混合物を最初に１０％塩化アンモニウム溶液(４０mL)、水(５０mL)で反応停止させた。反応混合物を室温に温め、Ｅｔ２Ｏ(３×)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
UPLC: rt = 2.28 min。
２. (Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミン塩酸塩、ＩＮＴ ６２
Figure 0005876419
 中間体ＩＮＴ ６１(４.５３ｇ、１４.３４mmol)のＭｅＯＨ(７５mL)溶液をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、７.１７mL、２８.７mmol)で処理し、一夜撹拌した。溶媒蒸発後、固体を得て、それをＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を１０％炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗アミンをＥｔ２Ｏに溶解し、過剰のＨＣｌのエーテル溶液(２Ｍ)で処理した。懸濁液を濃縮して、表題化合物を得た。
UPLC: rt = 1.05 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.02 (s, 2H), 3.54 (d, 1H), 2.76 (v br s, 3H) 2.36 (s, 6H), 1.87 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.77 (d, 3H)。
実施例６５
１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(ＩＮＴ １４)を工程１で使用し、(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用し、ＬｉＯＨを用いてエステル開裂をし、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 461 [M+H]+, rt = 2.09 min。
実施例６６
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(ＩＮＴ １４)を工程１で使用し、ＩＮＴ ３８を工程２で使用し、ＬｉＯＨを用いてエステル開裂し、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 435 [M+H]+, rt = 2.29 min。
実施例６７
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、３−ブロモベンズアルデヒドを工程１で使用し、(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 413 [M+H]+, rt = 2.11 min。
実施例６８
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 447 [M+H]+, rt = 2.03 min。
実施例６９
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを工程１で使用し、(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 481 [M+H]+, rt = 2.21 min。
実施例７０
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、５−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド(ＩＮＴ ３０)を工程１で使用し、(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 427 [M+H]+, rt = 2.01 min。
実施例７１
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを工程１で使用し、(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 427 [M+H]+, rt = 2.01 min。
実施例７２
１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程に準じて、ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを工程１で使用し、(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用し、ＬｉＯＨを用いてエステルを開裂させて、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 461 [M+H]+, rt = 2.08 min。
実施例７３
３−((Ｓ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム４に従い、実施例６１の工程２および３の工程に準じて、ＩＮＴ ６３(合成は下記)および(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用し、ＴＦＡを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。
１. ３−[(Ｓ)−１−(３−ブロモ−フェニル)−エチルアミノ]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＩＮＴ ６３
Figure 0005876419
 (Ｓ)−１−(３−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(０.３ｇ、１.５mmol)およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１９ｇ、１.５０mmol)のエタノール(１.３mL)溶液を５５℃で２.５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 415 [M+H]+, rt = 5.87 min. UPLC: rt = 1.14 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.68 (q, 1H), .2.34-2.08 m (4H), 1.21 (d, 3H)。
実施例７４
１−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. １−(５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＩＮＴ ６４
Figure 0005876419
 ６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド(３６８mg、１.９８mmol)およびアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(３００mg、１.９８mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)中の混合物にＡｃＯＨ(０.１１３mL、１.９８mmol)、ＰＳ−ＣＮＢＨ３(３.５mmol／ｇ、１.１３ｇ、３.９６mmol)を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ６４を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 285 [M+H]+, rt = 0.77 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.70 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.34-3.28 (m, 3H)。
２. １−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ６４(３００mg、１.０５２mmol)、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン(２３２mg、１.２６３mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２４３mg、２.５３mmol)の脱気トルエン(５mL)溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１９.２７mg、０.０２１mmol)およびＢＩＮＡＰ(２６.２mg、０.０４２mmol)を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。さらにＰｄ２(ｄｂａ)３(１９.２７mg、０.０２１mmol)およびＢＩＮＡＰ(２６.２mg、０.０４２mmol)を添加し、混合物をさらに７０℃で一夜撹拌した。冷却後、ＥｔＯＨ(２mL)および水(５mL)、ＬｉＯＨ(２５.２mg、１.０５２mmol)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ｐＨを５〜６に合わせ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、実施例７４の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 374 [M+H]+, rt = 1.85 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 0.84 (t, 3H)。
実施例７５
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 実施例７４の工程に準じて、２−ブロモイソニコチンアルデヒドを工程１で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 374 [M+H]+, rt = 1.41 min。
実施例７６
１−(３−{[(Ｒ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 実施例７４の工程に準じて、３−ブロモベンズアルデヒドを工程１で使用し、ＩＮＴ ６８(合成は下記)を工程２で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法4: MS (ESI): 399 [M+H]+, rt = 1.00 min。
１. (Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−４−クロロ−３−メチル−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデンアミド、ＩＮＴ ６５
Figure 0005876419
 ４−クロロ−３−メチルベンズアルデヒド(１０.７ｇ、６９.２mmol)、(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(９.２３ｇ、７６mmol)およびＴｉ(ＯｉＰｒ)４(２９.５ｇ、１０４mmol)のトルエン(１８０mL)中の混合物を５０℃で一夜撹拌した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。得られた沈殿をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ６５を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 285 [M+H]+, rt = 0.77 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。
２. (Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミド、ＩＮＴ ６６および(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｓ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミド、ＩＮＴ ６７
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ６５(１ｇ、３.８８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)溶液に、−５０℃で、塩化シクロブチルマグネシウム(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(１５.５２mL、７.７６mmol)を滴下し、得られた混合物を一夜、ゆっくり室温に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ６６およびＩＮＴ ６７を得た。
ＩＮＴ ６６：LC/MS方法3: MS (ESI): 314 [M+H]+, rt = 1.55 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.27 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.17 (s, 9H)。
ＩＮＴ ６７：LC/MS方法3: MS (ESI): 314 [M+H]+, rt = 1.55 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.28 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.32 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.62-2.14 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.64 (q, 1H), 1.20 (s, 9H)。
３. (３ａ) (Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−１−シクロブチル−メチルアミン、ＩＮＴ ６８
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ６６(９４mg、０.２９９mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、０.１５０mL、０.６００mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＩＮＴ ６８をＥｔ２Ｏから結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.48 (br s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.65 (q, 2H)。
４. (３ｂ) (Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−１−シクロブチル−メチルアミン、ＩＮＴ ６９
Figure 0005876419
 ＩＮＴ ６７(２６０mg、０.８２８mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、０.４１４mL、１.６６mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＩＮＴ ６９をＥｔ２Ｏから結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.48 (br s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.65 (q, 2H)。
実施例７７
１−(３−{[(Ｓ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 実施例７４の工程に準じて、３−ブロモベンズアルデヒドを工程１で使用し、ＩＮＴ ６９を工程２で使用し、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 399 [M+H]+, rt = 2.19 min。
実施例７８
１−{４−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 １. １−(４−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル)−アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＩＮＴ ７０
Figure 0005876419
 ４−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド(７６８mg、３.５１mmol)およびアゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩(６８０mg、３.５１mmol)の１,２−ジクロロエタン(３５mL)中の混合物を室温で４５分間撹拌した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.４９ｇ、７.０２mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ＩＮＴ ７０を得た。
LC/MS方法3: MS (ESI): 328 [M+H]+, rt = 0.89 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.37 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
２. １−{４−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸
ＩＮＴ ７０(２００mg、０.６１１mmol)、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミン(１３５mg、０.７３３mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１４１mg、１.４６７mmol)の脱気トルエン(３mL)溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２８.０mg、０.０３１mmol)およびＢＩＮＡＰ(３８.１mg、０.０６１mmol)を添加し、得られた混合物を７０℃で一夜撹拌した。さらにＰｄ２(ｄｂａ)３(２８.０mg、０.０３１mmol)およびＢＩＮＡＰ(３８.１mg、０.０６１mmol)を添加し、混合物をさらに７０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＴＦＡ(２ml)で処理し、得られた混合物室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、水を添加し、ｐＨを７に合わせた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。生成物含有水層を凍結乾燥した。得られた混合物をＤＭＳＯに懸濁し、固体を濾別した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー(逆相Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、実施例７８の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 374 [M+H]+, rt = 1.42 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.81 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.26 (q, 1H), 3.40 (AB, 2H), 3.37-3.10 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.087 (t, 3H)。
実施例７９
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 実施例７８の工程に準じて、２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−カルボキシアルデヒドを工程１で使用して、表題化合物を、製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 408 [M+H]+, rt = 1.94 min。
実施例８０
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２,２−ジメチル−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ３８(合成は実施例４１参照)を工程４で使用し、３−アミノ−２,２−ジメチル−プロピオン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 417 [M+H]+, rt = 2.19 min。
実施例８１
(Ｓ)−３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ３８(合成は実施例４１参照)を工程４で使用し、(Ｓ)−３−アミノ−２−メチル−プロピオン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 403 [M+H]+, rt = 2.18 min。
実施例８２
３−({５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、アミンＩＮＴ ３８(合成は実施例４１参照)を工程４で使用し、３−メチルアミノ−プロピオン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 403 [M+H]+, rt = 2.58 min。
実施例８３
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例２１の工程に準じて、３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸を工程６で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 455 [M+H]+, rt = 2.34 min。
実施例８４
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例５７の工程に準じて、ＩＮＴ５１および(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用し、(Ｒ)−ピロリジン−３−カルボン酸を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法4: MS (ESI): 462 [M+H]+, rt = 0.95 min。
実施例８５
３−({５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸
Figure 0005876419
 スキーム３に従い、実施例５７の工程に準じて、ＩＮＴ５１および(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩を工程２で使用し、３−アミノ−プロピオン酸を工程４で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法4: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 0.91 min。
実施例８６
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005876419
 表題化合物(単独立体異性体Ａ)を実施例５７の化合物の分取キラル分離により得た。分離は、Chiralpak AD-i ５×２０cm(２０μM)カラム、移動相として４０ml／分の流速でのヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ(７５：２２：３：０.０５)およびＵＶ検出(２５４nM)を使用して行った。
キラルＨＰＬＣ(Chiralpak AD-i ４.６×２５０mm(２０μM)、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ(７５：２２：３：０.０５)、０.７ml／分、ＵＶ検出(２５４nm))：rt = 9.74 min。
LC/MS方法2: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 1.85 min。
実施例８７
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
表題化合物(単独立体異性体Ｂ)を実施例５７の化合物の分取キラル分離により得た。分離は、Chiralpak AD-i ５×２０cm(２０μM)カラム、移動相として４０ml／分の流速でのヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ(７５：２２：３：０.０５)およびＵＶ検出(２５４nM)を使用して行った。
キラルＨＰＬＣ(Chiralpak AD-i ４.６×２５０mm(２０μM)、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ(７５：２２：３：０.０５)、０.７ml／分、ＵＶ検出(２５４nm))：rt = 13.44 min。
LC/MS方法2: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 1.91 min。
遊離形または塩形の式(Ｉ)および／または式(II)の化合物は、例えば次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示される、価値ある薬理学的特性、例えばリンパ球間相互作用に感受性の特性またはスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体(Ｓ１Ｐ)調節特性、特にＳ１Ｐ−アンタゴニスト効果、特にＳ１Ｐ１−アンタゴニスト効果を有し、それ故に、治療に適応される。
生物学的試験
ヒトＳ１Ｐ１受容体カルシウムＦＬＩＰＲアンタゴニストアッセイ
(ＨｅＬａ Ｇα１６ Ｓ１Ｐ１)
本アッセイは、ＨｅＬａ−Ｓ１Ｐ１／Ｇα１６細胞クローン１における合成標準アゴニスト３−{[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸(ＧＮＦ−ＡＣ−１)が仲介する細胞内Ｃａ２＋変化を測定する：Ｎ末端ｍｙｃ標識ヒトＳ１Ｐ１受容体(GenBankTM accession No. NM_001400; UNIPROT P21453)および乱交雑Ｇα１６タンパク質(GenBankTM accession number M63904, Swissprot P30679)を安定に発現するＨｅＬａ(ヒト子宮頸癌、ATCC CCL2)細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および９５％相対湿度で培養する。細胞を３８４ウェル黒色プレート(１０,０００細胞／ウェル)に播種する。２４時間後、細胞にＦｌｕｏ４−ＡＭ(ＨＢＳＳ中１.６μMおよび２.５mM プロベネシド)を１時間、３７℃で作用させる。洗浄後、細胞をＦＬＩＰＲに移す。試験化合物を、０.１％ＢＳＡ存在下、ＨＢＳＳ中種々の濃度(≦１００μM)で添加し、蛍光の変化を記録する(アゴニズムの指標)。標準アゴニストを２０〜３０分間後に、最大活性の８０％を生じる濃度(ＥＣ８０)でウェルに添加する。各添加後、次の通りの時点での数値を集める：アゴニスト添加前２０時点(２秒)(Ｆmin)および標準アゴニスト添加後６０時点(１または２秒)。これにより最大蛍光(Ｆmax)の決定が可能となる。比率(Ｆmax−Ｆmin)／Ｆminを試験化合物の濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０(相対的アンタゴニズム)をXLfit-4ソフトウェアを使用して計算する。＜２０％阻害の化合物は通常“不活性”と見なす。標準アゴニストの濃度−応答曲線を、平行して各プレートで決定する。
式(Ｉ)の化合物の上に記載したヒトＳ１Ｐ受容体カルシウムＦＬＩＰＲアンタゴニストアッセイにおけるＩＣ５０値を表１に示す。
Figure 0005876419
Figure 0005876419
Figure 0005876419
Ｂ. インビボ
本発明の化合物、例えば式(Ｉ)の化合物は、典型的に下のアッセイで決定し得る血中リンパ球涸渇を誘発する。さらに、本発明の化合物、例えば式(Ｉ)の化合物は、典型的に経口投与経路で投与したとき、また該アッセイで有効である。
循環リンパ球の測定：
試験化合物(またはその塩)を媒体、例えば水、食塩水、ＰＥＧ(ポリエチレングリコール)２００またはＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)に溶解する。成熟マウス(Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ種、雌、１８−２０ｇ)またはラット(ルイス種、雄、６−１２週齢)に、１０ml／kg(Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス)または２ml／kg(ルイスラット)媒体中最大６０mg／kgの試験化合物を経口経路で適用する。媒体または比較塩およびＦＴＹ７２０(０.３mg／kg)を、それぞれネガティブおよびポジティブコントロールとして使用する。
試験化合物投与後、単回時点、例えば１４時間または２４時間後に、軽イソフルラン麻酔下に舌下静脈から採血する。各群２〜３匹の動物を使用する。全血サンプルを血液分析に付す。末梢リンパ球数を自動化分析機を使用して決定する。血液分析システムは、独立した２個のチャネルでの光散乱、細胞化学染色および核密度の組合せを使用して、総白血球数および各分画は血球数を測定する。各試験化合物により誘発されるリンパ球減少を、各処置後に測定されるリンパ球数と、５〜８匹の未処置マウスまたはラットで測定される平均リンパ球数をそれぞれ比較することにより計算する。データを平均±ＳＴＤＥＶで示す。
例として、表２は、示す種について、未処置動物の平均リンパ球数と比較した、一定量(mg／kg)の式(Ｉ)の化合物のいくつかを経口投与した後の示す時点(時間)でのリンパ球数に対する効果を示す。
Figure 0005876419
本発明の化合物、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、例えば上のインビトロおよびインビボ試験で示されるように、例えばＳ１Ｐ１受容体アンタゴニストとしで、価値ある薬理学的特性を示し、それ故に治療に使用される。
有用性
本発明の化合物は次のものから選択される適応症の処置に有用であり得る：
例えば、移植におけるリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、ＣＩＤＰ(慢性特発性脱髄性多発神経炎)、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、例えばＢ型またはＣ型肝炎、慢性細菌感染または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。
さらに、本発明の化合物、例えば式(Ｉ)の化合物は、脱制御された血管形成と関連する疾患または障害、例えば眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症)；乾癬；血管芽腫、例えば“苺状血管腫”(＝血管腫)；種々の炎症性疾患、例えば関節炎、特にリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症および移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症または慢性喘息；および特に、腫瘍疾患(固形腫瘍だけでなく、白血病および他の液性腫瘍も)の処置および／または予防に有用である。
それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における本発明の化合物、例えば式(Ｉ)の化合物またはその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、治療は、スフィンゴシン−１−ホスフェートのアンタゴニストにより処置し得る疾患から選択される。
他の態様において、疾患は上に記載した一覧から、適切には例えば、移植におけるリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、ＣＩＤＰ(慢性特発性脱髄性多発神経炎)、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、例えばＢ型またはＣ型肝炎、慢性細菌感染または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症から選択される。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む；
また適切には脱制御された血管形成と関連する疾患または障害、例えば眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症)；乾癬；血管芽腫、例えば“苺状血管腫”(＝血管腫)；種々の炎症性疾患、例えば関節炎、特にリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症および移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症または慢性喘息；および特に、腫瘍疾患(固形腫瘍だけでなく、白血病および他の液性腫瘍も)の処置および／または予防における。
他の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体の調節により処置される疾患の処置方法であって、治療に許容される量の式(Ｉ)の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上に記載した一覧から選択される。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数もある)の単位投与量または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、その医薬組成物または組合せの治療的有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形でおよびインビボで経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の間である。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgである。
組合せ
本発明の化合物は、１種以上のさらなる治療剤と同時にまたはその前もしくは後に投与してよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別々に、同じまたは異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物として一緒に投与してよい。
式(Ｉ)または式(II)の化合物は、唯一の有効成分としてまたは他の薬剤、例えば、同種または異種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のために、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤と組み合わせてまたは化学療法剤、例えば、悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて、例えばアジュバントとして投与してよい。例えば、式(Ｉ)または式(II)の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはFK 506；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制性特性を有するアスコマイシン類、例えばABT-281、ASM981(ピメクロリムス)など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９(例えば実施例５６または７０の化合物)に記載のようなもの；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、Ｎ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナミド(チロホスチンAG 490)、プロジギオシン２５−Ｃ(PNU156804)、[４−(４’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[４−(３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[４−(３’,５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P97)、KRX-211、３−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオニトリル、例えば一クエン酸塩(コード名CP-690,550)またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に開示された化合物；ＪＡＫ２キナーゼ阻害剤、例えば[７−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−[６−(ｃｉｓ−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(ＷＯ２００９０９８２３６の実施例２６７)、β−シクロペンチル−４−(７Ｈ−ピロロ[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(βＲ)−１Ｈ−ピラゾール−１−プロパンニトリル(INCB018424)、レスタウルチニブ(CEP701)、(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(５−メチル−２−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(TG101348)、１１−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−１４,１９−ジオキサ−５,７,２７−トリアザテトラ−シクロ[１９.３.１.１(２,６).１(８,１２)]ヘプタコサ−１(２５),２(２７),３,５,８(２６),９,１１,１６,２１,２３−デカエン(SB1518またはONX-0803)、Ｎ−(シアノメチル)−４−[２−[４−(４−モルホリニル)フェニルアミノ]ピリミジン−４−イル]ベンズアミド(CYT387)；ＳＴＡＴ３阻害剤、例えばＮ−[５−(２−フリル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド(STX-0119)；ＩＬ−６受容体抗体、例えばアトリズマブ；スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体モジュレーター、例えばＦＴＹ７２０(フィンゴリモド)またはＷＯ２００５／０００８３３に開示された化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの部分またはその変異体を有する、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば命名ATCC 68629)またはその変異体、例えばLEA29Y；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラスチン、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤と組み合わせて使用し得る。
他の態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその塩およびＪＡＫ２キナーゼ阻害剤、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の[７−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−[６−(ｃｉｓ−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(ＷＯ２００９０９８２３６の実施例２６７)、β−シクロペンチル−４−(７Ｈ−ピロロ[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(βＲ)−１Ｈ−ピラゾール−１−プロパンニトリル(INCB018424)、レスタウルチニブ(CEP701)、(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(５−メチル−２−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンゼン−スルホンアミド(TG101348)、タソシチニブ(CP690550)、１１−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−１４,１９−ジオキサ−５,７,２７−トリアザテトラ−シクロ[１９.３.１.１(２,６).１(８,１２)]ヘプタコサ−１(２５),２(２７),３,５,８(２６),９,１１,１６,２１,２３−デカエン(SB1518またはONX-0803)、Ｎ−(シアノメチル)−４−[２−[４−(４−モルホリニル)フェニルアミノ]ピリミジン−４−イル]ベンズアミド(CYT387)から選択される少なくとも１種の他の医薬物質を含む、組合せに関する。
他の態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその塩およびＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形態の、例えば、Ｎ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナミド(チロホスチンAG 490)、プロジギオシン２５−Ｃ(PNU156804)、[４−(４’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[４−(３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[４−(３’,５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P97)、KRX-211から選択される少なくとも１種の他の医薬物質を含む、組合せに関する。
式(Ｉ)または式(II)の化合物およびＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３阻害剤から選択される少なくとも１種の他の化合物の組合せは、癌、例えば乳癌、結腸直腸癌、ウィルムス腫瘍などの処置に有益であり得る。
他の態様において、本発明は上に記載した組合せの使用、例えば式(Ｉ)または式(II)の化合物および例えばＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３阻害剤から選択される少なくとも１種の他の化合物の組合せの、癌、特に乳癌、結腸直腸癌またはウィルムス腫瘍の処置における使用に関する。
本明細書で使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の一患者への投与を意図し、複数薬物を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。
ここで使用する用語“医薬的組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せによりもたらされた製品を意味し、複数有効成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)または式(II)の化合物および併用剤を両方とも一患者に、同時に一つの物または剤形の形で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)または式(II)の化合物および併用剤を、両方とも、一患者に、別々の物として同時にまたは逐次的に特定の時間制限なく投与することを意味し、ここで、かかる投与は、患者体内で２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種を超える有効成分の投与にも適用される。
一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤としての、式(Ｉ)または式(II)の化合物および少なくとも１個のさらなる治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供された製品は、式(Ｉ)または式(II)の化合物およびさらなる治療剤(複数も可)を共に同じ医薬組成物に含む組成物または式(Ｉ)または式(II)の化合物およびさらなる治療剤(複数も可)を別々の形で、例えばキットの形で含む組成物を含む。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)または式(II)の化合物およびさらなる治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上に記載した薬学的に許容される添加物を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、２個以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその１個が式(Ｉ)または式(II)の化合物であるキットに関する。一つの態様において、キットは該複数組成物を別々に保持する手段、例えばコンテナ、分割されたビンまたは分割されたホイル小袋を含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態で、例えば、経口および非経腸で、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは互いに別々の組成物でタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物およびさらなる治療剤は同一または異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ製品の医師への譲渡前に(例えば本発明の化合物およびさらなる治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身により(または医師の指導の下)投与直前に；(iii)患者自身により、例えば本発明の化合物およびさらなる治療剤の逐次投与の間に一緒にして、組合せ治療としてよい。
従って、本発明は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態を処置するための式(Ｉ)または式(II)の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬はさらなる治療剤と投与するために製造される。本発明はまたスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態を処置するためのさらなる治療剤の使用も提供し、ここで、該医薬は式(Ｉ)または式(II)の化合物と投与される。
本発明はまたスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)または式(II)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)または式(II)の化合物はさらなる治療剤との投与のために提供される。本発明はまたスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するためのさらなる治療剤を提供し、ここで、さらなる治療剤は式(Ｉ)または式(II)の化合物と投与するために製造される。本発明はまた、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)または式(II)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)または式(II)の化合物はさらなる治療剤と投与される。本発明はまたスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するためのさらなる治療剤を提供し、ここで、さらなる治療剤は式(Ｉ)または式(II)の化合物と投与される。
発明の概要：
態様１は、式(Ｉ)；
Figure 0005876419
 〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって６〜１０個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素であるかまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって３〜７員飽和炭素環を形成してよく；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノで場合により１個所以上置換されていてよい４〜７員ヘテロ環を形成し；
ｎ＝１、２、３または４であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ＲはＨ；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル；および場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１１から選択され：
Ｒ１１はそれぞれＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、それぞれ独立してＣＲ１２Ｒ１３を意味し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様２は、式(II)
Figure 0005876419
 〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって６〜１０個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって３〜７員飽和炭素環を形成してよく；
ｎ＝１、２、３または４であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ＲはＨ；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル；および場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(ここで該フェニルは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ１１から選択され；
Ｒ１１はいずれも独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、それぞれ独立してＣＲ１２Ｒ１３を意味し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様３は、Ｒ１およびＲが水素である、態様１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様４は、ｎが２である、先に挙げたいずれかの態様の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様５は、Ｘ３がＣＲ１１であり、Ｒ１１がメチルである、先に挙げたいずれかの態様の化合物を記載する。
態様６は、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｒ５が水素である、先に挙げたいずれかの態様の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様７は、次のものから選択される態様１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｓ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−エチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−ナフタレン−２−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(Ｒ)−３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２−メチル−プロピオン酸、
３−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−({５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−((Ｓ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−プロピオン酸
１−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(３−{[(Ｒ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(３−{[(Ｓ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{４−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２,２−ジメチル−プロピオン酸、
(Ｓ)−３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２−メチル−プロピオン酸、
３−({５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−({５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(単独立体異性体Ａ)および
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(単独立体異性体Ｂ)。
態様８は、リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害を、処置または予防が必要な対象において予防または処置する方法であって、該対象に有効量の態様１または２の定義に従う式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を記載する。
態様９は、リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および／または予防用医薬の製造における、態様１または２に従う式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
態様１０は、特にリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および／または予防に使用するための医薬として使用するための、態様１または２に従う式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
態様１１は、該リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害が移植、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、ＣＩＤＰ(慢性特発性脱髄性多発神経炎)、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、例えばＢ型またはＣ型肝炎、慢性細菌感染または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症(ここで、細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む)、脱制御された血管形成、例えば眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症)；乾癬；血管芽腫、例えば“苺状血管腫”(＝血管腫)；種々の炎症性疾患、例えば関節炎、特にリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症および移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症または慢性喘息；および特に、腫瘍疾患(固形腫瘍だけでなく、白血病および他の液性腫瘍も)に関する、先に挙げた態様のいずれかの方法、使用または使用するための化合物を記載する。
態様１２は、該疾患または該障害が自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬または多発性硬化症から選択されるか；または該障害が例えば固形腫瘍だけでなく、白血病および他の液性腫瘍のような腫瘍疾患である、先に挙げた態様のいずれかの方法、使用または使用するための化合物を記載する。
態様１３は、ａ)態様１または態様２に記載した式(Ｉ)または式(II)の化合物である第一剤またはその塩、特にその薬学的に許容される塩およびｂ)少なくとも１個の併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤または抗感染剤を含む、組合せ、例えば医薬的組合せ剤またはキットを記載する。
態様１４は、態様１または態様２の式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または添加物と共に含む、特に先に挙げた態様のいずれかの方法において使用するための、医薬組成物を記載する。
態様１５は、態様１に従う式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
(Ａ)式(ｉ)のニトロアルデヒド誘導体と式(ii)のアミンを還元的アミノ化条件下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、例えば水素化ホウ素ナトリウムトリアセテートと共に、塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在下で反応させてニトロ中間体(iii)を得て、
Figure 0005876419
 それを、化学還元、例えば触媒存在下(例えばパラジウム炭素)または触媒の非存在下(例えばＳｎＣｌ２の希塩酸水溶液)の水素化によりアミノ誘導体(iv)に変換し、
Figure 0005876419
 それをさらにケト誘導体(ｖ)と、例えば還元的アミノ化条件下、例えばデカボランと反応させて、化合物(vi)を得て、
Figure 0005876419
 それを、例えば式(vi)のエステルを塩酸のような酸あるいは塩基、例えばＬｉＯＨの水溶液で処理して酸を開裂しても開裂しなくてもよく、式(Ｉ’)の定義に従う最終化合物を得る
Figure 0005876419
 または：
(Ｂ)式(ｖ)のケト誘導体と式(vii)のアミン誘導体を、還元的アミノ化条件下に、例えば、デカボランと、溶媒、例えばメタノールの存在下に反応させて、式(viii)のハロ誘導体を得て、
Figure 0005876419
 それを、例えば適当な有機リチウム試薬、例えばｔ−ＢｕＬｉ(ｔ−ブチルリチウム)とのハロゲン金属交換反応および続くＤＭＦでの反応停止により式(ix)のアルデヒドに変換し、
Figure 0005876419
 それを、式(ii)のアミンと還元条件下に反応させて式(vi)のエステルを得るか、Ｒ＝水素であるとき、式(vi)の酸を得て、
Figure 0005876419
 あるいは、式(ix)のアルデヒドを適当なグリニヤール試薬で変換して、アルコール誘導体(ｘ)を得て、
Figure 0005876419
 それを、酸化反応、例えばDess-Martinペルヨージナンまたはピリジン−ＳＯ３複合体を、典型的に溶媒、例えば非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中で用いてケトン誘導体(xi)に変換し、
Figure 0005876419
 そのケトン(xi)を、上に記載したとおり式(ii)のアミンとの還元的アミノ化条件下に式(xii)の最終化合物に変換し、それを場合により、例えば酸、例えば塩酸または塩基、例えばＬｉＯＨの水溶液で処理してエステルをカルボン酸(Ｒ＝水素)に開裂してよく
Figure 0005876419
 または：
(Ｃ)式(xiii)のアミンとハロ誘導体(xiv)を、ブッフバルトカップリング条件下、例えば、触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)と塩基、例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下反応させて、アセタール誘導体(xv)を得て、ここで、各Ｒ’は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ベンジルであるかまたは両方のＲ’は、それらが結合している酸素原子と一体となって５員、６員または７員環系、例えばメチレンジオキソラン、エチレンジオキソラン、プロピレンジオキソランを形成し、
Figure 0005876419
 それを、例えば、アセタール誘導体と酸、例えば塩酸または臭化水素酸を反応させて脱保護して、アルデヒド(xvi)を得て、
Figure 0005876419
 それを式(ii)のアミン誘導体と反応させて式(xvii)の最終化合物を得て、それを場合により例えば酸、例えば塩酸または塩基、例えばＬｉＯＨの水溶液で処理して、エステルをカルボン酸(Ｒ＝水素)に開裂してよく
Figure 0005876419
 または：
(Ｄ)式(xviii)のハロケトンと式(ii)のアミンを上に記載した還元的アミノ化条件下に反応させて、式(xix)のハロ−エステル中間体を得て、
Figure 0005876419
 あるいは式(xx)のハロアミン誘導体をアクリル酸誘導体(xxi)とルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテラートの存在下に反応させて、式(xix)のハロ−エステル中間体を得て、
Figure 0005876419
 それを式(xiii)のアミンとブッフバルト条件下に、例えば触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)と、塩基、例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に反応させて、エステル化合物(xxii)を得て、それを、場合により、例えば、酸、例えば塩酸で処理して、エステルをカルボン酸(Ｒ＝水素)に変換する
Figure 0005876419
 工程を含む製造方法を記載する。
態様１６は、式(Ｉ)；
Figure 0005876419
 〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって６〜１０個の炭素原子のアリール環を形成し、それは、場合によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって３〜７員飽和炭素環を形成してよく；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノで一個所以上置換されていてよい４〜７員ヘテロ環を形成してよく；
ｎ＝１、２、３または４であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ＲはＨ；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル；および場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１１から選択され；
Ｒ１１はいずれも独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、それぞれ独立してＣＲ１２Ｒ１３を意味し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様１７は、式(II)
Figure 0005876419
 〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって６〜１０個の炭素原子のアリール環を形成し、それは、場合によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって３〜７員飽和炭素環を形成してよく；
ｎ＝１、２、３または４であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ＲＲはＨ；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル；および場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(ここで該フェニルは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１１から選択され；
Ｒ１１はいずれも独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、それぞれ独立してＣＲ１２Ｒ１３を意味し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様１８は、Ｒ１およびＲが水素である、態様１６または１７の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様１９は、ｎが２である、態様１６または１７の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様２０は、Ｘ３がＣＲ１１であり、Ｒ１１がメチルである、態様１６または１７の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様２１は、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｒ５が水素である、態様１６または１７の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様２２は、次のものから選択される、態様１６または１７の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する：
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｓ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−エチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−ナフタレン−２−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸および
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸。
態様２３は、次のものから選択される態様１６または１７の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する：
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(Ｒ)−３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２−メチル−プロピオン酸、
３−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
３−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸および
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸。
態様２４は、次のものから選択される態様１６または１７の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する：
３−({５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−((Ｓ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−プロピオン酸
１−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(３−{[(Ｒ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−(３−{[(Ｓ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{４−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２,２−ジメチル−プロピオン酸、
(Ｓ)−３−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジルアミノ}−２−メチル−プロピオン酸、
３−({５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸、
１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
(Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
３−({５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(単独立体異性体Ａ)および
１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(単独立体異性体Ｂ)。
態様２５は、特にリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および／または予防に使用するための医薬として使用するための、態様１６または１７に従う式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
態様２６は、リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害を、処置または予防が必要な対象において予防または処置する方法であって、該対象に有効量の態様１６または１７の定義に従う式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を記載する。

Claims (14)

  1. 式(II)
    Figure 0005876419
     〔式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；
    またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって６〜１０個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ３は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって３〜７員飽和炭素環を形成してよく；
    ｎ＝１、２、３または４であり；
    Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
    ＲはＨ；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル；および場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１１から選択され；
    Ｒ１１はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｙは、それぞれ独立してＣＲ１２Ｒ１３を意味し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１およびＲが水素である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｎが２である、請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ３がＣＲ１１であり、Ｒ１１がメチルである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
  5. Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 次のものから選択される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    １−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−(１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｓ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−(１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−エチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(５−クロロ−ナフタレン−２−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−４−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２,６−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−５−メチル−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{２−クロロ−５−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３,５−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{３−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{２−クロロ−５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−(３−{[(Ｒ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−(３−{[(Ｓ)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{４−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−２−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−{５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
    (Ｒ)−１−{５−クロロ−２−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(単独立体異性体Ａ)および
    １−{５−クロロ−２−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−４−イルメチル}−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸(単独立体異性体Ｂ)。
  7. リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害を予防または処置するための、請求項１記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
  8. リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および／または予防用医薬の製造における、請求項１記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  9. 医薬として使用するための、請求項１記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 該リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害が、移植；細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害；移植片対宿主病；リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、ＣＩＤＰ(慢性特発性脱髄性多発神経炎)、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病および円形脱毛症から選択される自己免疫疾患；アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎およびアレルギー性接触性皮膚炎から選択されるアレルギー性疾患；炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎および肝炎から選択される、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患；心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショックおよび外傷性ショックから選択される虚血／再潅流傷害；乳癌、Ｔ細胞リンパ腫およびＴ細胞白血病から選択される癌；毒素ショック、超抗原誘発毒素ショックおよび敗血症性ショックから選択される感染症；成人呼吸窮迫症候群；または、ＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、Ｂ型またはＣ型肝炎および慢性細菌感染から選択されるウイルス感染；または、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および老人性認知症から選択される神経変性疾患に関連する、請求項７記載の医薬。
  11. 該疾患または該障害が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬および多発性硬化症から選択される自己免疫性疾患であるか；または該障害が、固形腫瘍、白血病および他の液性腫瘍から選択される腫瘍疾患である、請求項７記載の医薬。
  12. ａ)請求項１に記載する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
    ｂ)免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤および抗感染剤から選択される少なくとも１個の併用剤、
    を含む、医薬的組合せ剤。
  13. ａ)請求項１に記載する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
    ｂ)免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤および抗感染剤から選択される少なくとも１個の併用剤、
    を含む、キット。
  14. 請求項１に記載する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または添加物と共に含む、医薬組成物。
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