JP5876419B2 - アリールベンジルアミン化合物 - Google Patents
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Description
R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシであるか;またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6〜10個の炭素原子のアリール環を形成し、それは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R4は水素であるかまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC3−C6シクロアルキルまたはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルであり;
R6およびR7は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3〜7員飽和炭素環を形成してよく;
R8およびR9は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはそれらは、結合している原子と一体となって、場合によりC1−C6−アルキル(場合によりハロゲンで置換されていてよい)、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノで1個所以上置換されていてよい4〜7員ヘテロ環を形成してよく;
n=1、2、3または4であり;
R10は水素、C1−C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシであり;
RはH;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニル(場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)で置換されていてよいC1−C6アルキルから選択され;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され;
各R11は独立してH、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1−C6アルキル;または−SO2−C1−C6アルキルから選択され;
Yは、個々に独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6〜10個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R4は水素であるかまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC3−C6シクロアルキルまたはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルであり;
R6およびR7は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3〜7員飽和炭素環を形成してよく;
n=1、2、3または4であり;
R10は水素、C1−C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシであり;
RはH;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1−C6アルキル(ここで該フェニルは場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)から選択され;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立してNまたはCR11から選択され;
R11は個々に独立してH、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1−C6アルキル;または−SO2−C1−C6アルキルから選択され;
Yは、個々に独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
1. R1はHまたはメチルであり;
2. R2はクロロであり;
3. R1およびR3は両方ともメチルであり;
4. R3はメチルであり;
5. R4はメチルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルまたはR4は特にトリフルオロメチルであり;
6. R5はHであり;
7. R6はHであり;
8. R7はHであり;
9. R8はHまたはメチル;特にHであり;
10. R8およびR9は、結合している原子と一体となって5員ヘテロ環を形成し;
11. R10はH、メチルまたはエチルであり;
12. R10は水素であり;
13. R11はHであり;
14. R11はメチルであり;
15. R11はクロロまたはシアノであり;
16. R12はHであり;
17. R13はHであり;
18. X3およびX4はそれぞれCR11であり、R11はメチルであり;
19. X3はNであり;
20. YはCH2であり;
21. RはHであり;
22. nは1または2、特に2であり;
23. X3はCR11であり、R11はメチルであり;
24. R2はクロロおよびR3はメチルであり;
25. R2はクロロ、R3はメチルおよびR4はトリフルオロメチルであり;
26. X1はNであり;
27. X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してCR11であり;
28. R1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6〜10個の炭素原子のアリール環、特にフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい。
他の態様において、本発明は、nが2であり、他の可変基が上に定義した通りである式(I)および/または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、X3がCR11であり、R11がメチルであり、他の可変基が上に定義した通りである式(I)および/または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、R2がクロロであり、R3がメチルであり、R4がトリフルオロメチルであり、Rが水素であり、他の可変基が上に定義した通りである式(I)および/または式(II)の化合物またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、実験の章に記載されている実施例1〜87に従う何れか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(S)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−エチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(5−クロロ−ナフタレン−2−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
3−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(R)−3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸、
3−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−({5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−((S)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−プロピオン酸
1−{6−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(3−{[(R)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(3−{[(S)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2,2−ジメチル−プロピオン酸、
(S)−3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸、
3−({5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−({5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(単独立体異性体A)および
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(単独立体異性体B)。
ここで使用する用語“ヘテロアリールオキシ”は、−O−ヘテロアリール基、(式中、ヘテロアリールはここで定義した通りである)を意味する。
塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基から形成できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであるものを含む。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
本発明の化合物は、下のスキーム1、2、3および/または4に略記し、また記載する一連の反応により製造し得て、それ故にこれらは本発明のさらなる態様、すなわち上に定義した式(I)および/または式(II)の製造方法を表す。
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に形成できる。医薬組成物は慣用的操作、例えば滅菌に付してよくおよび/または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
眼製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内であることが意図される。
LC/MS方法1:
ダイオードアレイ検出器、Waters SQD Single Stage四重極質量分光計またはWaters ZQ2000質量分光計およびASCENTIS FusedCore(2.7μm)2.1×100mmカラムを備えたWaters Acquity UPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。
溶媒A:3mM酢酸アンモニウムおよび0.05%ギ酸含有水。
溶媒B:0.04%ギ酸含有アセトニトリル。
流速1.4mL/分
ダイオードアレイ検出器、Waters SQD Single Stage四重極質量分光計またはWaters ZQ2000質量分光計およびWaters Acquity HSS T3(1.8μm)2.1×50mmカラムを備えたWaters Acquity UPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。
溶媒A:3mM酢酸アンモニウムおよび0.05%ギ酸含有水。
溶媒B:0.04%ギ酸含有アセトニトリル。
流速0.6mL/分
PDA UV検出器、Waters ZQ2000質量分光計およびWaters XBridge C18(2.5μm)3×30mmカラムを備えたHP1100 Agilent HPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。
溶媒A:5%(アセトニトリルと0.05%ギ酸)含有水。
溶媒B:0.05%ギ酸含有アセトニトリル。
PDA UV検出器、Waters ZQ2000質量分光計およびASCENTIS FusedCore (2.7μm)2.1×100mmカラムを備えたHP1100 Agilent HPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。
溶媒A:3.75mM酢酸アンモニウムおよび0.05%ギ酸含有水。
溶媒B:0.04%ギ酸含有アセトニトリル。
流速1.2mL/分
ダイオードアレイ検出器およびWaters Acquity UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm)2.1×50mmカラムを備えたWaters Acquity UPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。
溶媒A:水(1800mL)、アセトニトリル(200mL)、水酸化テトラメチルアンモニウム(40mL、10%の水溶液)、リン酸(4mL)
溶媒B:水(500mL)、アセトニトリル(1500mL)、水酸化テトラメチルアンモニウム(40mL、10%の水溶液)、リン酸(4mL)
流速0.75mL/分
方法A:分離を、Chiralcel OJ 10×50cm(20μm)およびn−ヘプタン/EtOHを移動相として使用して、100mL/分の流速およびUV検出(220nm)と共に行った。
方法B:分析を、Chiralcel OJ 250×4.6mm(5μm)およびn−ヘプタン/EtOH/MeOHを移動相として使用して、0.9mL/分の流速およびUV検出(220nm)と共に行った。
下のスキーム1に示す通り、例えば適当なニトロ−ベンズアルデヒドの適当なアミンでの還元的アミノ化、芳香族性ニトロ基の還元、そしてアニリンの適当なケトンによる還元的アミノ化、続く脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る:
実施例1
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
MS (ESI): 116 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 9.61 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H)。
MS (ESI): 251 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 3H)。
MS (ESI): 221 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 6.92 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 5H), 3.18-3.13 (m, 2H)。
MS (ESI): 373 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 4.36 (q, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.40 (d, 3H)。
INT 4(85mg、0.23mmol)のTHF(2.2mL)溶液に、1M LiOH(1.1mL、1.14mmol)を添加した。得られた混合物を室温で19時間撹拌した。混合物を1M HClでpH5に酸性化した。有機溶媒を除去した。さらに1M HClを添加して、pHを3に調節した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製して、実施例1の化合物を得た。
MS (ESI): 359 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.38-3.20 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (d, 3H)。
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
スキーム1に従い、実施例1の方法に準じて、ケトンINT 5(合成は下記)を工程4で使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 373 [M+H]+, rt = 1.99 min。
1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.93 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.39 (s, 3H) 1.06 (t, 3H)。
実施例3
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
MS (ESI): 338 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 4.20 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 0.89 (t, 3H)。
MS (ESI): 288 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.24 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)。
INT 7(700mg、2.43mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(248mg、2.92mmol)のMeOH(24mL)溶液に、HOAc(0.14mL、2.43mmol)、PS−CNBH3(2.5mmol/g、1.95g、4.86mmol)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC(H2O/CH3CN)で精製して、表題の実施例3の化合物を得た。
MS (ESI): 373 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.33 (d, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 0.89 (t, 3H)。
1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
MS (ESI): 352 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.29 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
MS (ESI): 302 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.17 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.21 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.93-1.78 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。
INT 9(200mg、0.66mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(67mg、0.66mmol)のMeOH(6.5mL)溶液に、HOAc(0.038mL、0.66mmol)、NaCNBH3(42mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(H2O/CH3CN)で精製して、表題の実施例4の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.06 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 0.88 (t, 3H)。
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.06 min。
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸
MS (ESI): 304 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.14 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.44 (t, 3H), 0.97 (t, 3H)。
MS (ESI): 302 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.19 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-1.67 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
INT 11(213mg、0.71mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(75mg、0.74mmol)のMeOH(7mL)溶液に、HOAc(0.040mL、0.71mmol)、NaCNBH3(44mg、0.71mmol)を添加した。反応混合物を室温で40時間撹拌した。さらにアゼチジン−3−カルボン酸(10mg、0.099mol)およびNaCNBH3(10mg、0.16mmol)を添加し、混合物を室温でさらに4時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、塩水で洗浄した。水層をCH2Cl2およびEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(H2O/CH3CN)で精製して、表題の実施例6の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 5.92および5.98 min (ジアステレオマー). 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 11.97 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.39-6.27 (m, 2H), 6.04 (t, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.13-2.92 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.86 (t, 3H)。
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.15 min。
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸
MS (ESI): 160 [M+H-tBu]+. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 4.08 (d, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.37-3.29 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
MS (ESI): 174 [M+H-tBu]+. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
MS (ESI): 130 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 9.95 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.69-3.59 (m, 5H), 1.47 (s, 3H)。
MS (ESI): 401 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.86 (t, 3H)。
INT 15(158mg、0.39mmol)のTHF(3.9mL)溶液に、0℃で、LiOH(H2O中1.0M、1.97mL、1.97mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を1M HClで酸性化し、濃縮した。残留物をCH2Cl2/EtOAcに溶解し、塩水で洗浄した。水層をCH2Cl2/EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLC(H2O/CH3CN)で精製して、表題の実施例8の化合物を得た。
MS (ESI): 387 [M+H]+, 1H NMR (CD3OD):δ (ppm) 7.18-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.46-6.41 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.86 (t, 3H)。
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.07 min。
1−(1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 6.28および6.30 min (ジアステレオマー)。
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.03 min。
(S)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.03 min。
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.17 min。
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.17 min。
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.09 min。
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−エチル−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.08 min。
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.13 min。
MS (ESI): 197 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.84 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (d, 6H)。
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.31 min。
MS (ESI): 197 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.67 (s, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.21 (t, 3H)。
MS (ESI): 350 [M-H]-, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.0 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.07 (br m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 373 [M+H]+, rt = 1.94 min。
1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
UPLC: rt = 2.34 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.31 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (d, 6H)。
UPLC: rt = 0.75 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.37 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.93 (br s, 2H), 1.47 (s, 6H)。
UPLC: rt = 2.87 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.15-7.35 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 4.02 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
1−{3−[(R)−1−(5−クロロ−ナフタレン−2−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 409 [M+H]+, rt = 2.15 min。
LC/MS方法3: MS (ESI): 160 [M+H]+, rt = 1.23 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.58 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H)。
LC/MS方法3: MS (ESI): 160 [M+H]+, rt = 1.11 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.46-7.43 (m, 1H), 7.43 (s,1H), 6.88 (d, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), (dd, 1H), 3.42 (d, 1H)。
1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.65-7.62 (m, 2H), 7.33 (d,1H), 5.89 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), (dd, 1H), 3.42 (d, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.69 (t, 1H)。
LC/MS方法2: MS (ESI): 219 [M+H]+, rt = 2.85 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.76 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (t, 1H)。
実施例21
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
MS (ESI): 199 [M-H]-. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.53 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 1H)。
MS (ESI): 197 [M-H]-. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.63 (s, 3H)。
MS (ESI): 243 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.70 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。
MS (ESI): 386 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22 (br d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.87 (q, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.12-4.00 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
MS (ESI): 342 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.43 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
アルデヒドINT 33(2.50g、7.32mmol)および(R)−ピロリジン−3−カルボン酸(0.93g、8.05mmol)のMeOH(74mL)溶液に、HOAc(0.42mL、7.32mmol)、PS−CNBH3(2.5mmol/g、2.93g、7.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製して、表題の実施例21の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 441 [M+H]+, rt = 1.93 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 11.65 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 3.44 (br s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H)。
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 387 [M+H]+, rt = 2.05 min。
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.07 min。
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 391 [M+H]+, rt = 2.08 min。
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 405 [M+H]+, rt = 2.12 min。
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 391 [M+H]+, rt = 2.00 min。
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 405 [M+H]+, rt = 2.02 min。
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.11 min。
(R)−1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 461 [M+H]+, rt = 2.07 min。
(R)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 455 [M+H]+, rt = 2.17 min。
MS (ESI): 227 [M-H]-. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 13.40 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 441 [M+H]+, rt = 2.15 min。
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 415 [M+H]+, rt = 2.32 min。
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.26 min。
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 455 [M+H]+, rt = 2.19 min。
MS (ESI): 211 [M-H]-. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.24 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.01 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 441 [M+H]+, rt = 2.16 min。
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 415 [M+H]+, rt = 2.22 min。
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.20 min。
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 421 [M+H]+, rt = 2.13 min。
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 427 [M+H]+, rt = 2.03 min。
3−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 429 [M+H]+, rt = 2.13 min。
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.20 min。
UPLC: rt = 2.32 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.49 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。
UPLC: rt = 2.06 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.01 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.30 (br d, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.80 (t, 3H)。
UPLC: rt = 1.00 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.05 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.06 (br s, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 415 [M+H]+, rt = 2.25 min。
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 435 [M+H]+, rt = 2.28 min。
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 401 [M+H]+, rt = 2.07 min。
UPLC: rt = 2.29 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.49 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。
変換率には何の変化も検出されなかった。それ故に、冷反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水層をEtOAc(250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を5%塩化アンモニウム溶液、水、10%重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)で精製した。
MS (ESI): 288.3 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.03 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.49 (d, 3H), 1.20 (s, 9H)。
2M NaOHを使用してpHを約11に調整し、Et2O(3×)で抽出した。Et2O層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
UPLC: rt = 0.87 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.10 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.33 (br s, 2H), 1.41 (d, 3H)。
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 389 [M+H]+, rt = 2.21 min。
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 421 [M+H]+, rt = 2.09 min。
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 375 [M+H]+, rt = 2.08 min。
3−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 395 [M+H]+, rt = 2.08 min。
(R)−3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸
LC/MS方法1: MS (ESI): 403 [M+H]+, rt = 2.42 min。
3−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
LC/MS方法1: MS (ESI): 429.1 [M+H]+, rt = 2.27 min。
MS (ESI): 342 [M+H]+, UPLC: rt = 2.06 min。
MS (ESI): 238 [M+H]+, UPLC: rt = 1.36 min。
3−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 448.9 [M+H]+, rt = 2.19 min。
3−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 435 [M+H]+, rt = 2.09 min。
3−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 409 [M+H]+, rt = 2.24 min。
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法4: MS (ESI): 249 [M+H]+, rt = 0.89 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 4H)。
LC/MS方法4: MS (ESI): 351 [M+H]+, rt = 1.31 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.91 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.43 (q, 1H), 4.01-3.91 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.90-1.73 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
LC/MS方法4: MS (ESI): 307 [M+H]+, rt = 1.36 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.44 (q, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)。
INT 46(288mg、0.94mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(114mg、1.13mmol)のMeOH(9mL)溶液に、AcOH(0.054mL、0.989mmol)、PS−CNBH3(3.5mmol/g、540mg、1.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLC(H2O/CH3CN)で精製して、実施例54の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 392 [M+H]+, rt = 1.80 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.62 (q, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 0.84 (t, 3H)。
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 422 [M+H]+, rt = 1.96 min。
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 267 [M+H]+, rt = 2.23 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.59 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.32 (2d, 6H)。
LC/MS方法2: MS (ESI): 369 [M+H]+, rt = 3.10 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.59 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.72 (q, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.83-1.58 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
LC/MS方法4: MS (ESI): 349 [M+H]+, rt = 1.09 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.76 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.18 (q, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.90-1.72 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
LC/MS方法4: MS (ESI): 303 [M+H]+, rt = 1.17 min。
INT 50から、実施例54の工程4の工程に準じて、(R)−ピロリジン−3−カルボン酸を使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 402 [M+H]+, rt = 1.41 min。
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 267 [M+H]+, rt = 2.22 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.53 (s, 1H), 7.65 (S, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.31 (2d, 6H)。
LC/MS方法2: MS (ESI): 369 [M+H]+, rt = 3.07 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.86 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.72 (q, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)。
LC/MS方法2: MS (ESI): 323 [M+H]+, rt = 3.07 min。
INT 53(263mg、0.814mmol)および3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(105mg、0.814mmol)のMeOH(7mL)溶液に、AcOH(48.9mg、0.814mmol)、PS−CNBH3(3.5mmol/g、462mg、1.62mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLC(H2O/CH3CN)で精製して、実施例57の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 2.13 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 12.35 (br s, 1H), 7.81 (2s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.61 (2s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.26 (2s, 3H), 0.85 (t, 3H)。
3−({5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 396 [M+H]+, rt = 1.94 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 9.16 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 2.13 min。
(R)−1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法4: MS (ESI): 347 [M+H]+, rt = 1.36 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.46 (q, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.95 (t, 3H)。
LC/MS方法2: MS (ESI): 305 [M+H]+, rt = 1.69 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (q, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。
LC/MS方法4: MS (ESI): 303 [M+H]+, rt = 1.26 min。
実施例54の工程4の工程に準じて、INT 56および(R)−ピロリジン−3−カルボン酸を使用して、表題化合物を製造した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 402 [M+H]+, rt = 1.48 min。
実施例61
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
MS (ESI): 360 [M+H]+, UPLC: rt = 1.17 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
LC/MS方法2: MS (ESI): 477 [M+H]+, rt = 2.91 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.14 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.29 (overlapping m, 1H), 3.1-3.25 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.86 (t, 3H)。
INT 58(206mg、0.431mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液をHCl(ジオキサン中4M、0.43mL、1.726mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物は若干の出発物質を含んでいたため、さらにHCl(ジオキサン中4M、0.50ml、2.00mmol)を添加し、撹拌を4時間続けた。過剰のHClガスをアルゴン気流により除去した。混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液で中和し、10%塩化アンモニウム溶液で処理し、最初にCH2Cl2、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を分取HPLC(H2O/CH3CN)で精製した。
LC/MS方法2: MS (ESI): 421 [M+H]+, rt = 2.25 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.13 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.05-3.4 (overlapping m, 5H), 2.26 (s, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, 3H)。
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 407 [M+H]+, rt = 2.10 min。
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 421 [M+H]+, rt = 2.24 min。
MS (ESI): 302 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.28 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.45 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 0.80 (d, 3H)。
UPLC: rt = 0.93 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.27 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.07 (v br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.77 (d, 3H)。
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 435 [M+H]+, rt = 2.41 min。
UPLC: rt = 2.28 min。
UPLC: rt = 1.05 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.02 (s, 2H), 3.54 (d, 1H), 2.76 (v br s, 3H) 2.36 (s, 6H), 1.87 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.77 (d, 3H)。
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 461 [M+H]+, rt = 2.09 min。
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 435 [M+H]+, rt = 2.29 min。
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 413 [M+H]+, rt = 2.11 min。
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 447 [M+H]+, rt = 2.03 min。
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 481 [M+H]+, rt = 2.21 min。
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 427 [M+H]+, rt = 2.01 min。
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 427 [M+H]+, rt = 2.01 min。
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 461 [M+H]+, rt = 2.08 min。
3−((S)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 415 [M+H]+, rt = 5.87 min. UPLC: rt = 1.14 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.68 (q, 1H), .2.34-2.08 m (4H), 1.21 (d, 3H)。
1−{6−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 285 [M+H]+, rt = 0.77 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.70 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.34-3.28 (m, 3H)。
INT 64(300mg、1.052mmol)、(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミン(232mg、1.263mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(243mg、2.53mmol)の脱気トルエン(5mL)溶液に、Pd2(dba)3(19.27mg、0.021mmol)およびBINAP(26.2mg、0.042mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌した。さらにPd2(dba)3(19.27mg、0.021mmol)およびBINAP(26.2mg、0.042mmol)を添加し、混合物をさらに70℃で一夜撹拌した。冷却後、EtOH(2mL)および水(5mL)、LiOH(25.2mg、1.052mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。pHを5〜6に合わせ、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相C18、H2O/CH3CN)で精製して、実施例74の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 374 [M+H]+, rt = 1.85 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 0.84 (t, 3H)。
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 374 [M+H]+, rt = 1.41 min。
1−(3−{[(R)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法4: MS (ESI): 399 [M+H]+, rt = 1.00 min。
LC/MS方法2: MS (ESI): 285 [M+H]+, rt = 0.77 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。
INT 66:LC/MS方法3: MS (ESI): 314 [M+H]+, rt = 1.55 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.27 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.17 (s, 9H)。
INT 67:LC/MS方法3: MS (ESI): 314 [M+H]+, rt = 1.55 min. 1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 7.28 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.32 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.62-2.14 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.64 (q, 1H), 1.20 (s, 9H)。
1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.48 (br s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.65 (q, 2H)。
1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.48 (br s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.65 (q, 2H)。
1−(3−{[(S)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 399 [M+H]+, rt = 2.19 min。
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法3: MS (ESI): 328 [M+H]+, rt = 0.89 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 8.37 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
INT 70(200mg、0.611mmol)、(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミン(135mg、0.733mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(141mg、1.467mmol)の脱気トルエン(3mL)溶液に、Pd2(dba)3(28.0mg、0.031mmol)およびBINAP(38.1mg、0.061mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で一夜撹拌した。さらにPd2(dba)3(28.0mg、0.031mmol)およびBINAP(38.1mg、0.061mmol)を添加し、混合物をさらに70℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をTFA(2ml)で処理し、得られた混合物室温で1時間撹拌した。TFAを蒸発させ、水を添加し、pHを7に合わせた。水層をCH2Cl2で抽出した。生成物含有水層を凍結乾燥した。得られた混合物をDMSOに懸濁し、固体を濾別した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー(逆相C18、H2O/CH3CN)で精製して、実施例78の化合物を得た。
LC/MS方法2: MS (ESI): 374 [M+H]+, rt = 1.42 min. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 7.81 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.26 (q, 1H), 3.40 (AB, 2H), 3.37-3.10 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.087 (t, 3H)。
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 408 [M+H]+, rt = 1.94 min。
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 417 [M+H]+, rt = 2.19 min。
(S)−3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 403 [M+H]+, rt = 2.18 min。
3−({5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 403 [M+H]+, rt = 2.58 min。
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法2: MS (ESI): 455 [M+H]+, rt = 2.34 min。
(R)−1−{5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸
LC/MS方法4: MS (ESI): 462 [M+H]+, rt = 0.95 min。
3−({5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸
LC/MS方法4: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 0.91 min。
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸
キラルHPLC(Chiralpak AD-i 4.6×250mm(20μM)、ヘプタン/CH2Cl2/EtOH/TFA(75:22:3:0.05)、0.7ml/分、UV検出(254nm)):rt = 9.74 min。
LC/MS方法2: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 1.85 min。
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸
表題化合物(単独立体異性体B)を実施例57の化合物の分取キラル分離により得た。分離は、Chiralpak AD-i 5×20cm(20μM)カラム、移動相として40ml/分の流速でのヘプタン/CH2Cl2/EtOH/TFA(75:22:3:0.05)およびUV検出(254nM)を使用して行った。
キラルHPLC(Chiralpak AD-i 4.6×250mm(20μM)、ヘプタン/CH2Cl2/EtOH/TFA(75:22:3:0.05)、0.7ml/分、UV検出(254nm)):rt = 13.44 min。
LC/MS方法2: MS (ESI): 436 [M+H]+, rt = 1.91 min。
ヒトS1P1受容体カルシウムFLIPRアンタゴニストアッセイ
(HeLa Gα16 S1P1)
本アッセイは、HeLa−S1P1/Gα16細胞クローン1における合成標準アゴニスト3−{[2−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸(GNF−AC−1)が仲介する細胞内Ca2+変化を測定する:N末端myc標識ヒトS1P1受容体(GenBankTM accession No. NM_001400; UNIPROT P21453)および乱交雑Gα16タンパク質(GenBankTM accession number M63904, Swissprot P30679)を安定に発現するHeLa(ヒト子宮頸癌、ATCC CCL2)細胞を、37℃、5%CO2および95%相対湿度で培養する。細胞を384ウェル黒色プレート(10,000細胞/ウェル)に播種する。24時間後、細胞にFluo4−AM(HBSS中1.6μMおよび2.5mM プロベネシド)を1時間、37℃で作用させる。洗浄後、細胞をFLIPRに移す。試験化合物を、0.1%BSA存在下、HBSS中種々の濃度(≦100μM)で添加し、蛍光の変化を記録する(アゴニズムの指標)。標準アゴニストを20〜30分間後に、最大活性の80%を生じる濃度(EC80)でウェルに添加する。各添加後、次の通りの時点での数値を集める:アゴニスト添加前20時点(2秒)(Fmin)および標準アゴニスト添加後60時点(1または2秒)。これにより最大蛍光(Fmax)の決定が可能となる。比率(Fmax−Fmin)/Fminを試験化合物の濃度の対数に対してプロットし、IC50(相対的アンタゴニズム)をXLfit-4ソフトウェアを使用して計算する。<20%阻害の化合物は通常“不活性”と見なす。標準アゴニストの濃度−応答曲線を、平行して各プレートで決定する。
式(I)の化合物の上に記載したヒトS1P受容体カルシウムFLIPRアンタゴニストアッセイにおけるIC50値を表1に示す。
本発明の化合物、例えば式(I)の化合物は、典型的に下のアッセイで決定し得る血中リンパ球涸渇を誘発する。さらに、本発明の化合物、例えば式(I)の化合物は、典型的に経口投与経路で投与したとき、また該アッセイで有効である。
試験化合物(またはその塩)を媒体、例えば水、食塩水、PEG(ポリエチレングリコール)200またはPBS(リン酸緩衝化食塩水)に溶解する。成熟マウス(C57BL/6NCrl種、雌、18−20g)またはラット(ルイス種、雄、6−12週齢)に、10ml/kg(C57BL/6NCrlマウス)または2ml/kg(ルイスラット)媒体中最大60mg/kgの試験化合物を経口経路で適用する。媒体または比較塩およびFTY720(0.3mg/kg)を、それぞれネガティブおよびポジティブコントロールとして使用する。
本発明の化合物は次のものから選択される適応症の処置に有用であり得る:
例えば、移植におけるリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、CIDP(慢性特発性脱髄性多発神経炎)、I型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血/再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、T細胞リンパ腫またはT細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばAIDS、ウイルス性肝炎、例えばB型またはC型肝炎、慢性細菌感染または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。
さらなる態様において、治療は、スフィンゴシン−1−ホスフェートのアンタゴニストにより処置し得る疾患から選択される。
本発明の化合物は、1種以上のさらなる治療剤と同時にまたはその前もしくは後に投与してよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別々に、同じまたは異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物として一緒に投与してよい。
態様1は、式(I);
R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6〜10個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R4は水素であるかまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC3−C6シクロアルキルまたはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルであり;
R6およびR7は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3〜7員飽和炭素環を形成してよく;
R8およびR9は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはR8およびR9はそれらが結合している原子と一体となって、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノで場合により1個所以上置換されていてよい4〜7員ヘテロ環を形成し;
n=1、2、3または4であり;
R10は水素、C1−C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシであり;
RはH;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニル(場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)で置換されていてよいC1−C6アルキルから選択され;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され:
R11はそれぞれH、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1−C6アルキル;または−SO2−C1−C6アルキルから選択され;
Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6〜10個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3−C6シクロアルキルまたはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルであり;
R6およびR7は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3〜7員飽和炭素環を形成してよく;
n=1、2、3または4であり;
R10は水素、C1−C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシであり;
RはH;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1−C6アルキル(ここで該フェニルは場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)から選択され;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立してNまたはCR11から選択され;
R11はいずれも独立してH、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1−C6アルキル;または−SO2−C1−C6アルキルから選択され;
Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(S)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−エチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(5−クロロ−ナフタレン−2−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
3−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(R)−3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸、
3−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−({5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−((S)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−プロピオン酸
1−{6−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(3−{[(R)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(3−{[(S)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2,2−ジメチル−プロピオン酸、
(S)−3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸、
3−({5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−({5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(単独立体異性体A)および
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(単独立体異性体B)。
(A)式(i)のニトロアルデヒド誘導体と式(ii)のアミンを還元的アミノ化条件下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、例えば水素化ホウ素ナトリウムトリアセテートと共に、塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在下で反応させてニトロ中間体(iii)を得て、
R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキル、シアノまたはC1−C6アルコキシであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6〜10個の炭素原子のアリール環を形成し、それは、場合によりシアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3−C6シクロアルキルまたはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルであり;
R6およびR7は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3〜7員飽和炭素環を形成してよく;
R8およびR9は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはR8およびR9は、それらが結合している原子と一体となって、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシまたはアミノで一個所以上置換されていてよい4〜7員ヘテロ環を形成してよく;
n=1、2、3または4であり;
R10は水素、C1−C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシであり;
RはH;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニル(場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)で置換されていてよいC1−C6アルキルから選択され;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され;
R11はいずれも独立してH、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1−C6アルキル;または−SO2−C1−C6アルキルから選択され;
Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキル、シアノまたはC1−C6アルコキシであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6〜10個の炭素原子のアリール環を形成し、それは、場合によりシアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3−C6シクロアルキルまたはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルであり;
R6およびR7は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3〜7員飽和炭素環を形成してよく;
n=1、2、3または4であり;
R10は水素、C1−C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシであり;
RRはH;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1−C6アルキル(ここで該フェニルは場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)から選択され;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され;
R11はいずれも独立してH、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1−C6アルキル;または−SO2−C1−C6アルキルから選択され;
Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(S)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−エチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(5−クロロ−ナフタレン−2−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸および
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸。
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
3−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
(R)−3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸、
3−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジルアミノ}−プロピオン酸、
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸および
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸。
3−({5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−((S)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−プロピオン酸
1−{6−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(3−{[(R)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(3−{[(S)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2,2−ジメチル−プロピオン酸、
(S)−3−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸、
3−({5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−({5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(単独立体異性体A)および
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(単独立体異性体B)。
Claims (14)
- 式(II)
R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6〜10個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4−アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3−C6シクロアルキルまたはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはC1−C6アルキルであり;
R6およびR7は独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3〜7員飽和炭素環を形成してよく;
n=1、2、3または4であり;
R10は水素、C1−C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシであり;
RはH;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニル(場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい)で置換されていてよいC1−C6アルキルから選択され;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され;
R11はそれぞれ独立してH、ハロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1−C6アルキルまたは−SO2−C1−C6アルキルから選択され;
Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1およびRが水素である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nが2である、請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X3がCR11であり、R11がメチルである、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
- R4がトリフルオロメチルであり、R5が水素である、請求項1〜4のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 次のものから選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(1−{5−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−フェニル}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(S)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−(1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−フェニル}−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−エチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(5−クロロ−ナフタレン−2−イル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−4−フルオロ−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2,6−ジメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−5−メチル−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(R)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ベンジル}−3−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−トリフルオロメチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−クロロ−5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ベンジル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{6−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(3−{[(R)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−(3−{[(S)−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−シクロブチル−メチル]−アミノ}−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸、
1−{5−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−ベンジル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸、
(R)−1−{5−クロロ−2−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(単独立体異性体A)および
1−{5−クロロ−2−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−4−イルメチル}−3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸(単独立体異性体B)。 - リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害を予防または処置するための、請求項1記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
- リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および/または予防用医薬の製造における、請求項1記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 該リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害が、移植;細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害;移植片対宿主病;リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、CIDP(慢性特発性脱髄性多発神経炎)、I型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病および円形脱毛症から選択される自己免疫疾患;アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎およびアレルギー性接触性皮膚炎から選択されるアレルギー性疾患;炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎および肝炎から選択される、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患;心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショックおよび外傷性ショックから選択される虚血/再潅流傷害;乳癌、T細胞リンパ腫およびT細胞白血病から選択される癌;毒素ショック、超抗原誘発毒素ショックおよび敗血症性ショックから選択される感染症;成人呼吸窮迫症候群;または、AIDS、ウイルス性肝炎、B型またはC型肝炎および慢性細菌感染から選択されるウイルス感染;または、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および老人性認知症から選択される神経変性疾患に関連する、請求項7記載の医薬。
- 該疾患または該障害が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬および多発性硬化症から選択される自己免疫性疾患であるか;または該障害が、固形腫瘍、白血病および他の液性腫瘍から選択される腫瘍疾患である、請求項7記載の医薬。
- a)請求項1に記載する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
b)免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤および抗感染剤から選択される少なくとも1個の併用剤、
を含む、医薬的組合せ剤。 - a)請求項1に記載する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
b)免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤および抗感染剤から選択される少なくとも1個の併用剤、
を含む、キット。 - 請求項1に記載する式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または添加物と共に含む、医薬組成物。
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