CN102574778A - 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。还公开了采用所述化合物治疗与P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂相关的疾病的方法以及制备所述化合物的方法。

Description

新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体相关的疾病的化合物，更具体地涉及可用于治疗泌尿生殖、疼痛、炎症、肠胃和呼吸疾病、疾患和病症的P2X3和/或P2X2/3拮抗剂。
膀胱负责两种重要的生理功能：尿储存和尿排空。这一过程牵涉两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充盈，直至膀胱壁张力升至阈值水平以上；和(2)产生一种被称为排尿反射的神经反射，使膀胱排空，或者如果不能的话，至少导致有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主性脊髓反射，但它也可以被大脑皮层或大脑中的中枢抑制或介导。
嘌呤经由细胞外嘌呤受体发挥作用，已被推断具有多种生理学和病理学作用(参见，Burnstock(1993)药物发展研究(Drug Dev.Res.)28：195-206)。ATP和在更低程度上的腺苷能够刺激感觉神经末梢，导致强烈的疼痛和感觉神经放电的明显增加。基于分子结构、转导机理和药理性质，可将ATP受体分为两大家族，即P2Y-受体和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤受体是ATP门控阳离子通道家族。已知嘌呤能受体(特别是P2X受体)能够形成同型多聚体或异型多聚体。迄今，已经克隆了若干P2X受体亚型的cDNA，包括：六种同聚受体P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7，和数种异聚受体P2X2/3、P2X4/6和P2X1/5(例如参见，Chen等(1995)自然(Nature)377：428-431；Lewis等(1995)自然(Nature)377：432-435；以及Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。也已经描述了小鼠基因组P2X3受体亚单位的结构和染色体图(Souslova等(1997)基因(Gene)195：101-111)。在体外，P2X2与P2X3受体亚单位的共同表达是产生ATP-门控电流所必需的，该电流具有在某些感觉神经元中所见到的性质(Lewis等(1995)自然(Nature)377：432-435)。
P2X受体亚单位发现于啮齿动物和人类膀胱尿路上皮中的传入神经。有数据显示，作为膨胀的结果，ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(Burnstock(1999)解剖学杂志(J.Anatomy)194：335-342；以及Ferguson等(1997)生理学杂志(J.Physiol.)505：503-511)。以这种方式释放的ATP可以在向位于上皮下组分(如尿道上皮下固有层)的感觉神经元传递信息中发挥作用(Namasivayam等(1999)BJU Intl.84：854-860)。已经在大量神经元中研究了P2X受体，所述神经元包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元(Zhong等(1998)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)125：771-781)。这些研究表明，嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中发挥作用，P2X受体调节剂有可能可用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。
最近的证据也显示，内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受响应中的作用(Tsuda等(1999)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)128：1497-1504)。已经显示，脊髓背根神经节神经末梢上ATP诱导的P2X受体的活化刺激谷氨酸的释放，谷氨酸是一种参与伤害感受信号的关键神经递质(Gu和MacDermott，自然(Nature)389：749-753(1997))。已经在牙髓中的伤害感受神经元上鉴定了P2X3受体(Cook等，自然(Nature)387：505-508(1997))。通过活化伤害感受性感觉神经末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受体，自受伤细胞释放的ATP可以引起疼痛。这与在人水疱基础模型中皮内施用ATP诱发疼痛是一致的(Bleehen，英国药理学杂志(Br J Pharmacol)62：573-577(1978))。已经显示，P2X拮抗剂在动物模型中为镇痛剂(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350：618-625(1994))。这一证据提示P2X2和P2X3与伤害感受有关，因而P2X受体调节剂有可能用作镇痛剂。
其他研究者已经表明，P2X3受体在人类结肠中表达，并且与正常结肠相比，其在发炎结肠中以更高的水平表达(Yiangou等，NeurogastroenterolMot(2001)13：365-69)。其他研究者的研究显示，P2X3受体与在肠内的膨胀或管腔内压力的检测以及反射性收缩的启动有关(Bian等，生理学杂志(JPhysiol)(2003)551.1：309-22)，并且将这与结肠炎相联系(Wynn等，Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。
Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮体(NEBs)中表达，说明该受体与肺内的疼痛传递有关。最近，其他人已经证明，P2X2和P2X3受体与肺NEBs中的pO2检测(Rong等，神经科学杂志(J Neurosci)(2003)23(36)：11315-21)和咳嗽相关。
因此，人们仍然需要作为P2X受体调节剂的化合物，包括P2X3和P2X2/3受体拮抗剂，还需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、疾患和病症的方法。本发明满足这些需要以及其他需要。
本发明提供式I化合物：
Figure BDA0000123470830000031
其中：
R1是：任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的吡啶基；
R2是：氢或C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基、杂环基-C1-6烷基或C3-7环烷基-C1-6烷基；
或R2和R3一起形成C3-7环烷基；
R4是：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基或嘧啶基；
R5是：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；氨基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的氧杂环丁烷基；任选被独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基；任选被独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的噻吩基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的呋喃基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的噻唑基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的
Figure BDA0000123470830000041
唑基；任选被独立地选自C1-6烷基和苯基的基团取代一次或两次的异唑基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡唑基；任选被C1-6烷基取代一次的噻二唑基；四氢吡喃基；吗啉基；任选被C1-6烷基或乙酰基取代的哌啶基；吡嗪基；或任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡啶基；且R6、R7和R8各自独立地是：氢或卤素。
本发明也提供了含有这些化合物的药物组合物、使用这些化合物的方法以及制备这些化合物的方法。
除非另外指出，下列用在本申请(包括说明书和权利要求书)中的术语具有下文给出的定义。必须注意，除非上下文中另外清楚地指明，说明书和权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。
“激动剂”意指增强另一化合物或受体位点活性的化合物。
“烷基”意指含有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃基团，其仅由碳和氢原子组成。“低级烷基”是指一至六个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基或低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烯基”意指含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等。
“炔基”意指含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基，例如，乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基，或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可互换使用，意指式-OR的基团，其中R为如本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式Ra’-O-Rb’-的基团，其中Ra’是烷基，且Rb’是亚烷基，它们均如本文所定义。示例性烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”意指式-R’-R”的基团，其中R’是氧代，且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指式-R’-R”的基团，其中R’是-SO2-，且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指式-R’-R”-R’”的基团，其中R’是亚烷基，R”是-SO2-，且R’”是如本文所定义的烷基。
“氨基”意指式-NRR’的基团，其中R和R’各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’之一是烷基且另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。
“烷氧基氨基”意指式-NR-OR’的基团，其中R是氢或烷基，且R’是烷基，如本文所定义。
“烷基硫烷基”意指式-SR的基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“氨基烷基”意指基团-R-R′，其中R′是氨基且R是如本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”意指基团-OR-R’，其中R’是氨基，R是如本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”意指式-NR’SO2-R基团，其中R是烷基，且R’是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”意指式-R-O-C(O)-NR’R”的基团，其中R是亚烷基，且R’、R”各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”意指式-O-R-R’的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基，且R’是如本文所定义的炔基。
“拮抗剂”意指减少或阻止另一种化合物或受体位点作用的化合物。
“芳基”意指包含单环、二环或三环芳族环的一价环状芳烃基团。芳基可以如本文所定义任选被取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并二
Figure BDA0000123470830000061
烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并
Figure BDA0000123470830000062
嗪基、苯并
Figure BDA0000123470830000063
嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们均可以任选被取代。在某些实施方案中，“芳基”意指苯基或萘基，各自任选被取代。在许多实施方案中，“芳基”是任选取代的苯基。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，意指基团-Ra’Rb’，其中Ra’是亚烷基，且Rb’是芳基，其如本文所定义；例如苯基烷基(如苄基、苯基乙基)、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳烷氧基”意指式-O-R-R’的基团，其中R亚烷基，且R’是芳基，其如本文所定义。
“氰基烷基”意指式-R’-R”的基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，且R”是氰基或腈。
“环烷基”意指由单环或二环组成的一价饱和碳环基团。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，除非另外特别标明，其中每一取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”意指式-R’-R”的基团，其中R’是亚烷基，且R”是环烷基，其如本文所定义。
“杂芳基”意指5至12个环原子的单环或二环基团，并且其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点位于芳环上。杂芳基环可以任选如本文所定义那样被取代。杂芳基基团的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、
Figure BDA0000123470830000071
唑基、异
Figure BDA0000123470830000072
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000123470830000073
二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并
Figure BDA0000123470830000075
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BDA0000123470830000076
基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，它们均任选被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式-R-R’的基团，其中R是亚烷基，且R’是杂芳基，其如本文所定义。
“杂芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”意指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基，且R’是杂芳基，其如本文所定义。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替。示例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是如本文所定义的卤代烷基基团。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，且其余环原子形成亚烷基基团。
“杂环基”意指由一个至三个环组成的一价饱和基团，其含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选如本文所定义那样被取代。杂环基基团的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure BDA0000123470830000081
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、
Figure BDA0000123470830000082
坐烷基、异
Figure BDA0000123470830000083
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并
Figure BDA0000123470830000084
唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”意指式-R-R’的基团，其中R是亚烷基，且R’是杂环基，其如本文所定义。
“杂环基氧基”意指式-OR的基团，其中R是如本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”意指式-OR-R’的基团，其中R是亚烷基，且R’是杂环基，其如本文所定义。
“羟基烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”意指式-NR-R’的基团，其中R是氢或烷基，且R’是羟基烷基，其如本文所定义。
“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基团，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，且R”是羟基烷基，其如本文所定义。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基，并且其可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代，前提是同一碳原子携带不超过一个羟基基团。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”意指如本文所定义的环烷基基团，其中该环烷基中的一个、两个或三个氢原子被羟基取代基代替。代表性实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“脲”或“脲基”意指式-NR’-C(O)-NR”R’”的基团，其中R’、R”和R’”各自独立为氢或烷基。
“氨基甲酸酯”意指式-O-C(O)-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为氢或烷基。
“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”意指式-SO2-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为氢或烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”一起使用时，“任选取代的”表示任选独立地被一个至四个取代基(优选一个或两个取代基)取代的芳基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR、-SO2R(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立为氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRa’Rb’(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，且Ra’和Rb’彼此独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。在某些实施方案中，“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。在许多实施方案中，所述取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。
“离去基团”意指具有在合成有机化学中与之有关的常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃磺酰氧基或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶点相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动、拮抗等。
“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或情况可以但是不一定发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、疾患、症状、病症或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在就其所描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二
Figure BDA0000123470830000101
烷、吡啶等。除非有相反指定，本发明反应中所使用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意思是可用于制备药物组合物，其一般是安全的、无毒的，且在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”意指是如本文所定义的可药用的盐，并且具备母体化合物的所期望的药理活性。这类盐包括：与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述无机酸诸如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸诸如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。应当理解的是，当涉及可药用盐时，应当包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
“保护基”或“保护基团”具有合成化学中与其相关的常规含义，意指可以选择性阻断多官能团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在文中可以互换使用，并且指的是那些在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂合物”指的是包含化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保留其H2O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
“尿道病症”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，意指尿道的病理性变化。尿道病症的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口阻塞、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。
“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，意指尿道的病理性变化，或者膀胱平滑肌或其神经支配的功能障碍，其导致紊乱的尿储存或排空。尿道症状包括但不限于活动过度型膀胱(也称为逼肌活动过度)、出口阻塞、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“活动过度型膀胱”或“逼肌活动过度”包括但不限于表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定型膀胱收缩、括约肌痉挛、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼肌不稳定性等的症状上的变化。
“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、低流动速率、起始排尿困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌缺陷、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾九痛、活动过度型膀胱等。
“呼吸病症”是指，但不限于，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“肠胃病症”(“GI病症”)是指，但不限于，肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型(diarrhea-dominant)IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损害；或与肠易激综合征有关的疼痛。
“治疗有效量”意指施用个体以治疗疾病状态时，足以实现对这类疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将视化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康状况、施用的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其他因素而不同。
术语“如上所定义的那些”和“本文所定义的那些”当涉及变量时包括该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括：(i)预防所述疾病状态，即使得可能暴露于或者易患所述疾病状态但是尚未经历或者表现出所述疾病状态症状的个体不出现所述疾病状态的临床症状。(ii)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；或者(iii)缓解所述疾病状态，即使得所述疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意思是在适当条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所指和/或所期的产物。应当理解的是，产生所指和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的混合而引起，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所指和/或所期的产物。
一般而言，用于本申请中的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，AUTONOMTM v.4.0是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。利用
Figure BDA0000123470830000131
版绘制本文所显示的化学结构。除非另外指明，任何出现在本文结构中碳、氧、硫或氮原子上的开放化合价表示存在氢原子。当在结构中存在手性中心但没有显示该手性中心的具体立体化学时，与该手性中心相关的两种对映异构体均包含在该结构中。当本文所示的结构可能存在多种互变异构形式时，所有此类互变异构体都被所述结构所包括。
本文涉及的所有专利和出版物都以其全部内容引入本文作为参考。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物：
其中：
R1是：任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的吡啶基；
R2是：氢或C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基或C3-7环烷基-C1-6烷基；或R2和R3一起形成C3-7环烷基；
R4是：氢、C1-6烷基或嘧啶基；
R5是：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的氧杂环丁烷基；任选被独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基；任选被独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的噻吩基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的呋喃基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的噻唑基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的
Figure BDA0000123470830000142
唑基；任选被独立地选自C1-6烷基和苯基的基团取代一次或两次的异
Figure BDA0000123470830000143
唑基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡唑基；任选被C1-6烷基取代一次的噻二唑基；四氢吡喃基；吗啉基；任选被C1-6烷基或乙酰基取代的哌啶基；或任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡啶基；且
R6、R7和R8各自独立地是：氢或卤素。
此外，应当理解涉及特定的本文中所公开的R1-R8及X和R10基团的每一实施方案可以与任何涉及本文中所公开的另外的R1-R8及X和R10基团的其它实施方案进行组合。
在某些实施方案中，式(I)化合物作为可药用的盐使用。
在式I的某些实施方案中，R1是被卤素或甲基独立地取代一次或两次的苯基。
在式I的许多实施方案中，R1是在4-位被甲基或卤素取代且任选在2-和6-位被卤素取代的苯基。
在式I的许多实施方案中，R1是在4-位被甲基或卤素取代且任选在2-位被卤素取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是4-甲基-苯基或4-氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-氟-4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-氯-4-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是4-氯-2-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2，4-二氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2，4-二氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-氯-4-甲基-苯基。
在式I的许多实施方案中，R1是任选取代的吡啶基。示例性吡啶基包括吡啶-2-基和吡啶-2-酮-1-基，各自任选被C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基中任何一个取代一次、两次或三次。优选的吡啶基包括4-甲基-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基和4-甲基-吡啶-2-酮-1-基。
在式I的某些实施方案中，R1是在5-位被甲基或卤素取代的吡啶2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是在5-位被甲基或卤素取代的吡啶2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是在5-位被甲基或卤素取代的吡啶2-基并且任选在3-位被卤素取代的吡啶2-基，且R6、R7和R8是氢。
在式I的某些实施方案中，R1是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是5-甲基-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是5-甲基-吡啶-2-基，且R6、R7和R8是氢。
在式I的某些实施方案中，R1是5-氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是5-氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是5-甲基-3-氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是3，5-二氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是3，5-二氯-吡啶-2-基。
在式I的许多实施方案中，R6、R7和R8是氢。
在式I的某些实施方案中，R6、R7和R8之一是卤素，且其它为氢。
在式I的某些实施方案中，R6、R7和R8之一是氟，且其它为氢。
在许多实施方案中，式I化合物还可以由式II代表：
其中：
X是：-N-或-CRa，其中Ra是氢、卤素或甲基；
R10是：甲基或卤素；且
R2、R3、R4和R5如本文所定义。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2是甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2和R3一起形成C3-7环烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R2和R3一起形成环丙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基；C1-6烷基氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷基硫烷基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基；N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基；C3-7环烷基；任选取代的苯基；杂芳基或杂环基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；杂芳基或杂环基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是C1-6烷基氧基-C1-6烷基。一个优选的C1-6烷基氧基-C1-6烷基是甲氧基甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是羟基-C1-6烷基。一个优选的羟基-C1-6烷基是羟基甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是杂芳基。
在其中R3是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、
Figure BDA0000123470830000171
唑基、异
Figure BDA0000123470830000172
唑基、三唑基、
Figure BDA0000123470830000173
二唑基、3-氧代-2，3-二氢-异
Figure BDA0000123470830000174
唑基、四唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和苯并咪唑基，其各自可以任何被独立地选自下列的基团取代一次、两次或三次：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤素、氨基、N-C1-6烷基-氨基或N，N-二-(C1-6烷基)-氨基。更优选地，所述杂芳基可以任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：甲基、乙基、正丙基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在其中R3是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或噻唑基，其各自可以任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：甲基、乙基、正丙基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在其中R3是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：甲基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在其中R3是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选被甲基取代一次或两次。
在其中R3是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选被甲基取代一次或两次。
在其中R3是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是任选被甲基取代一次或两次的吡嗪基。
在其中R3是杂芳基的式I或式II的某些实施方案中，所述杂芳基可以是噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、
Figure BDA0000123470830000181
坐-2-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]-
Figure BDA0000123470830000182
二唑-5-基、3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-
Figure BDA0000123470830000183
二唑-5-基、哒嗪-3-基、2-甲基-吡唑-3-基、噻唑-5-基、1-甲基-咪唑-2-基、6-氯-嘧啶-4-基、4-乙基-[1，2，4]-三唑-3-基、1，3，5-三甲基-吡唑-4-基、1，5-二甲基-吡唑-4-基、1，3-二甲基-吡唑-4-基、3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]-
Figure BDA0000123470830000184
二唑-5-基、3-(吡啶-3-基-[1，2，4]-
Figure BDA0000123470830000185
二唑-5-基、四唑-5-基、吡唑-3-基、4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基、2-氨基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3-氧代-2，3-二氢-异
Figure BDA0000123470830000186
唑-5-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-[1，3，4]-二
Figure BDA0000123470830000187
唑-2-基、4-甲基-异
Figure BDA0000123470830000188
唑-3-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、5-环丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基、噻唑-4-基、2-丙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-3-基、5-氨基-哒嗪-2-基、3-氨基-哒嗪-2-基、3-氯-哒嗪-2-基、2-氨基-嘧啶-5-基、1-甲基-咪唑-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-氨基-哒嗪-2-基、2-氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-嘧啶-5-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-甲基氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-吡啶-4-基、3-甲基-2-二甲基氨基-吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-嘧啶-4-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、2-甲基氨基-嘧啶-5-基、6-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、1-乙基-吡唑-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、1-乙基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-4-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、1，5-二甲基-吡唑-3-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲基-异
Figure BDA0000123470830000191
唑-3-基、5-甲基-咪唑-2-基、5-甲氧基-苯并咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-3-基、6-甲基-哒嗪-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基或8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是杂环基-C1-6烷基。
在其中R3是杂环基-C1-6烷基的实施方案中，所述杂环基-C1-6烷基可以是杂环基-甲基，例如吗啉代甲基、哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、硫代吗啉基甲基、吡咯烷基甲基或氮杂环丁烷基甲基，其各自的杂环基部分可以任选被独立地选自下列的基团取代一次或两次：甲基、甲氧基、卤素、甲磺酰基、氧代或乙酰基。
在其中R3是杂环基-甲基的实施方案中，所述杂环基甲基可以是吗啉-4-基-甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基-甲基、哌啶-1-基、硫代吗啉-4-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、3-氧代-哌嗪-1-基-甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-羟基-哌啶-1-基-甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基-甲基、3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基、氮杂环丁烷-3-基-甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基-甲基、4-氟-哌啶-1-基-甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基-甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基-甲基、4，4-二氟-哌啶-1-基-甲基、3-氟-哌啶-1-基-甲基、4-甲基-4-羟基-哌啶-1-基-甲基或3-氟-4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是羟基甲基、甲氧基甲基或吡嗪-2-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是羟基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基或吗啉-4-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是羟基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基或5-甲基-吡嗪-2-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是羟基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲基-哒嗪-3-基或1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是羟基甲基、甲氧基甲基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基-嘧啶-5-基、5-甲基-嘧啶-2-基、羟基甲基或甲氧基甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是羟基甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是甲氧基甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是吡嗪-2-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是5-甲基-吡嗪-2-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是吗啉-4-基-甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是2-甲基-嘧啶-5-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R3是6-甲基-哒嗪-3-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是氢。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是C3-7环烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是C3-7环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是嘧啶基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是乙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是氢、甲基、乙基或嘧啶-4-基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是氢、甲基或乙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是甲基或乙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R4是氢或甲基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是C3-7环烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被C1-6烷基取代一次或两次的氧杂环丁烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是C3-7环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的噻吩基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被C1-6烷基取代一次或两次的呋喃基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被C1-6烷基取代一次或两次的噻唑基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被C1-6烷基取代一次或两次的噁唑基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被独立地选自C1-6烷基和苯基的基团取代一次或两次的异唑基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡唑基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被C1-6烷基取代一次的噻二唑基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是四氢吡喃基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是吗啉基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被C1-6烷基或乙酰基取代的哌啶基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是吡嗪基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡啶基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是C1-6烷基或C3-7环烷基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是C3-5-支链烷基，例如异丙基、异丁基、叔丁基等。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是异丙基、异丁基或叔丁基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是异丙基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是异丁基。
在式I或式II的某些实施方案中，R5是叔丁基。
在式II的某些实施方案中，R10是甲基。
在式II的某些实施方案中，R10是卤素。
在式II的某些实施方案中，X是N。
在式II的某些实施方案中，X是CRa。
在式II的某些实施方案中，X是CRa且Ra是氢或卤素。
在式II的某些实施方案中，X是CH。
在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和Ra中任何一个是烷基或含有烷基部分时，所述烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并更优选是C1-C4烷基。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
4-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
呋喃-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-苯甲酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
吡啶-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-(环己烷羰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(2，4-二甲基-苯甲酰基氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(2-氯-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
噻唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-甲基-3-苯基-异
Figure BDA0000123470830000231
唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
2，5-二甲基-
Figure BDA0000123470830000232
唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
3-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-甲基-异
Figure BDA0000123470830000233
唑-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
4-甲氧基-噻吩-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
4′-甲基-5-(甲基-丙酰基-氨基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-(甲基-丙酰基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
5-(乙酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(乙酰基-乙基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
5-[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
5-(乙酰基-嘧啶-4-基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-(丙酰基-嘧啶-4-基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(异丁酰基-嘧啶-4-基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
吡嗪-2-甲酸乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
N-乙基-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-异烟酰胺；
5-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
N-乙基-N-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-烟酰胺；
5-[(2，2-二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(环丙烷羰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸异丁酯；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸甲基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸异丙酯；
5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸甲酯；
5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
5-异丁酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸甲基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸[4′-氯-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-甲基-酰胺；
4′-氯-5-(3-乙基-1-甲基-脲基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-[甲基-(2-甲基-丁酰基)-氨基]-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-[(2-乙基-丁酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-[(2，2-二甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(环己烷羰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-[甲基-(2-甲基-丁酰基)-氨基]-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4′-氯-5-(三甲基-脲基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸甲基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
2′，4′-二氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′，4′-二氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′，4′-二氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′，4′-二氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺；
3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-苯甲酰胺；
3-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺
3-(异丁酰基-甲基-氨基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；和
3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸甲基-[3-[(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酰基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺。
本发明还提供治疗由P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或此二者介导的或者与P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或此二者相关的疾病或疾患的方法，该方法包括对有需要该治疗的个体施用有效量的本发明化合物。
所述疾病可以是泌尿生殖疾病或尿道疾病。在其它情形中，所述疾病可以是与疼痛有关的疾病。尿道疾病可以是：膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应。
与疼痛相关的疾病可以是：炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤所致的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损害；或与肠易激综合征有关的疼痛。
所述疾病可以是呼吸疾病，诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛；或肠胃(GI)疾病，诸如肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型IBS、与GI膨胀相关的疼痛。
根据本发明方法的代表性化合物显示在列有对于P2X3受体的pIC50值的表1中。
表1
Figure BDA0000123470830000281
Figure BDA0000123470830000291
Figure BDA0000123470830000301
Figure BDA0000123470830000311
Figure BDA0000123470830000331
Figure BDA0000123470830000341
Figure BDA0000123470830000351
Figure BDA0000123470830000361
Figure BDA0000123470830000371
Figure BDA0000123470830000381
Figure BDA0000123470830000391
Figure BDA0000123470830000401
Figure BDA0000123470830000411
本发明化合物可以通过下文所示和所述的说明性合成反应流程中所描绘的多种方法加以制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂通常可从供应商(例如AldrichChemical Co.)获得，或者是通过本领域技术人员已知的方法根据参考文献所述过程制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis(有机合成的Fieser和Fieser试剂)；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publisher，1989，1-5卷和增补；以及有机反应(Organic Reactions)，Wiley & Sons：纽约，1991，1-40卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明化合物的示例性方法，参照本申请的公开内容，可以对这些合成反应流程进行各种修改，且这些修改也是对本领域技术人员建议的方法。
如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可以利用包括物理常数和光谱数据的常规方法鉴定。
除非有相反的说明，本文所述反应优选在如下条件下进行：在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围下，更优选约0℃至约125℃的反应温度，最优选和适宜在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。
下面流程A阐明了一种可用于制备特定式I化合物的合成方法，其中R是低级烷基，且X、R2、R3、R4、R5和R10如本文所定义。
Figure BDA0000123470830000421
流程A
在流程A的步骤1中，硝基苯甲酸a在硫酸条件下进行碘化，得到碘-硝基苯甲酸b。该苯甲酸化合物b与芳基硼酸化合物c在四-(三苯膦)钯催化剂存在下反应得到联苯基酸化合物d。该联苯基酸d的酸基团在步骤3中通过酯化进行保护形成联苯基酸甲酯e。然后该联苯基酯e在步骤4中经还原反应形成联苯基胺f。用酰卤g处理联苯基胺f在步骤5中进行酰化，得到联苯基酰胺化合物h。在步骤6中，任选通过与烷基卤化物i反应使联苯基酰胺h进行N-烷基化，得到化合物i。在步骤7中水解化合物j的酯基团，得到相应的酸化合物k。在步骤8中，化合物k通过与胺m反应进行酰胺形成，得到化合物II，其为根据本发明的式I化合物。
流程A的许多变通方法都是合理的，并且对本领域技术人员是显而易见的。例如，在某些实施方案中，化合物c的硼酸官能团可以与化合物b的卤代官能团互换，如下面的实施例部分的制备6中所示。在一些实施方案中，可以省略步骤6(以得到其中R4是氢的化合物)。在其它实施方案中，步骤6的烷基化可以在步骤5之前进行。在其它实施方案中，可以在步骤5中使用酸酐代替酰卤g。
制备本发明化合物的具体细节在下面实施例部分描述。
本发明化合物可用于治疗多种泌尿生殖疾病、疾患和病症，包括与膀胱出口阻塞和尿失禁疾患有关的尿道疾病状态，例如膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱超敏反应，以及其它与活动过度型膀胱相关的症状。
本发明化合物预期可用作治疗与多种原因引起的疼痛有关的疾病和疾患的镇痛剂，所述疼痛包括但不限于炎性疼痛例如与关节炎(包括类风湿关节炎和骨关节炎)相关的疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)，以及与功能性肠病症诸如肠易激综合征有关的疼痛。
此外，本发明的化合物可用于治疗呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
此外，本发明的化合物可用于治疗肠胃疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
本发明包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明还包括如上所述的化合物，其用于治疗与P2X3或P2X2/3受体相关的疾病。
本发明还包括如上所述的化合物，其用于治疗尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；或用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
本发明还包括治疗与P2X3或P2X2/3受体相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如上所定义的化合物。
本发明还包括治疗尿道疾病的方法，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；或治疗疼痛病症的方法，所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如上所述的化合物。
本发明还包括如上所述的化合物用于治疗与P2X3或P2X2/3受体相关的疾病的用途。
本发明还包括如上所述的化合物用于治疗尿道疾病的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；或用于治疗疼痛病症的用途，所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
本发明还包括如上所述的化合物在制备治疗与P2X3或P2X2/3受体相关的疾病的药物中用途。
本发明还包括如上所述的化合物在制备用于治疗尿道疾病或疼痛病症的药物中的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物或者其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者其可药用盐或溶剂合物，还包含至少一种可药用载体以及任选的其它治疗和/或预防成分。
本发明还包括药物组合物，其包含(a)可药用载体；和(b)如上所述的化合物。
一般而言，本发明化合物将通过以发挥相似效用的成分的任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。适合的剂量范围通常为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄与相关健康状况、所用化合物的效力、施用的途径与形式、施用所针对的适应征和相关医务人员的偏爱与经验。治疗此类疾病领域的普通技术人员将能够在不需要过多实验的情况下，依靠个人知识和本申请的公开内容即可确定本发明化合物对给定疾病的治疗有效量。
本发明化合物可以作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适合于口服(包括经颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或者为适于通过吸入或吹入施用的形式。优选的施用方式通常是采用常规的日剂量方案进行口服施用的方式，该方案可以根据病患程度加以调整。
可将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂置于药物组合物和单位剂量的形式当中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与所用的预期日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体，诸如片剂或填充胶囊剂；半固体；散剂；持续释放制剂；或液体，诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服的填充胶囊剂；或者用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或者用于肠胃外使用的无菌可注射溶液形式。因此，每片含有约1毫克或者更广泛地约0.01至约100毫克活性成分的制剂是适当的代表性的单位剂型。
可将本发明化合物配制为多种口服施用剂型。所述药物组合物和剂型可以包含作为活性组分的一种或多种本发明化合物或其可药用盐。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体通常是微粉化的固体，散剂为所述载体与微粉化的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分与具有必要粘合能力的载体以适当比例混合，并将其压制成期望的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体配制的活性化合物的制剂，从而得到一种其中含有或不含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适用于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂)或在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中进行制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散于含有粘性材料的水中来进行制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被制备用于胃肠外施用(例如，通过注射，例如推注或输液)，并且可以为安瓿、预填充注射器、小容量输液的单位剂量形式，或可以为含有添加防腐剂的多剂量容器形式。所述组合物可以采取例如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如可以为在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制成分，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者通过对溶液进行冷冻干燥获得的粉末形式，可以在使用前用适宜的溶媒例如无菌无热原的水构建。
本发明的化合物可以被配制为用于局部施用至表皮的软膏、乳膏或洗剂或经皮贴剂。软膏和乳膏可以例如用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部施用的制剂包括含有在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性物质的锭剂；含有在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；含有在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂施用的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾倒至适宜大小的模具中，将其冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备用于阴道施用。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、止血栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
所述目标化合物可制备用于经鼻施用。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，这可以通过对患者给予适宜的预定体积的溶液或混悬液来实现。当采用喷雾剂时，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可制备成气雾剂施用的形式，特别是施用至呼吸道，并包括鼻内施用形式。所述化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，可通过吸入器由其施用粉末。
如果需要，制剂可采用适于使活性成分缓释或控释施用的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下的药物传递装置。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固体支持物上。有关化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)组合。缓释传递系统可以通过手术或注射皮下植入到皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜中，该酯溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸。
所述药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中，这些制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是经包装的制剂，所述包装包含各独立(discrete)量的制剂，如经包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。所述单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的作为包装形式的这些制剂中的任何一种。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中对其它适宜的药用载体以及其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
实施例
下列制备和实施例用于使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而应认为仅仅是说明性和代表性的。
除非另外指明，所有温度包括熔点(即MP)都以摄氏度(℃)表示。应当理解，产生所示和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的混合而引起，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所示和/或所期的产物。在制备和实施例中可能会用到以下缩写。
DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DCM(二氯甲烷/亚甲基氯)、DIPEA(二异丙基乙胺)、DME(1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚))、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMFDMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)、DMSO(二甲基亚砜)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、ECDI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、Et3N(三乙胺)、gc(气相色谱)、HMPA(六甲基磷酰胺)、HOBt(N-羟基苯并三唑)、hplc(高效液相色谱)、IPA(异丙醇)、mCPBA(间氯过苯甲酸)、MeCN(乙腈)、NMM(N-甲基吗啉)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、TEA(三乙胺)、THF(四氢呋喃)、LDA(二异丙基氨基锂)、TLC(薄层色谱)。
制备1(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺
在以下流程B中概述了在该制备中所应用的合成方法。
Figure BDA0000123470830000501
流程B
步骤1(S)-Boc-2-氨基-丙醇
将D-丙氨酸(3.5g，39.3mmol)分成小份加入到LiAlH4(2.89g，76.26mmol)在回流THF中的混悬液中。回流12小时，然后将反应混合物冷却至0℃，通过小心加入15％NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)淬灭过量的试剂。在室温搅拌10分钟后，加入(Boc)2O(8.31g，38.13mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液。将反应混合物在60℃搅拌6小时，冷却至室温，通过无水Na2SO4垫层过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物得到(S)-Boc-2-氢基-丙醇，为白色固体，产率：63％。MS(M+H)＝176.
步骤2(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺
在室温向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(2.00g，11.4mmol)溶液中连续加入Ag2O(5.89g，25.4mmol)和甲基碘(16.00g，112.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。滤出固体，并将滤液在真空下浓缩，得到(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，为无色油状物，其没有进一步纯化即使用。
步骤3(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺
将(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺溶解在MeOH(40mL)中，并加入3M HCl(10mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂，并将残留物与另外的EtOH(20mL)共蒸发，得到盐酸盐形式的(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，为浅褐色油状物(1.42g，100％)。MS(M+H)＝90.
类似地制备(S)-2-乙氧基-1-甲基-乙基胺。类似地由L-丙氨酸制备(R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺和(R)-2-乙氧基-1-甲基-乙基胺。
制备2(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺
在以下流程C中概述了在该制备中所应用的合成方法。
Figure BDA0000123470830000511
流程C
步骤1甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丙基酯
在0℃向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(4.91g，0.028mol)、Et3N(1.5当量)的CH2Cl2溶液中，加入甲磺酰氯(1.1-1.2当量)。将反应物在0℃搅拌30分钟。加入水(5ml)，分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，得到甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丙基酯，为白色固体，产率：98％。MS(M+H)＝254.
步骤2(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温向甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丙基酯(23mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入吗啉(28mmol)和K2CO3(23mmol)。将反应混合物升至50℃，并保持在该温度下过夜。将反应混合物冷却，并在减压下除去溶剂，并将残留物用CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)处理。分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为粘稠液体，产率：62％。MS(M+H)＝245.
步骤3(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺
在0℃向(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.22mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2N HCl(5mL)。使反应混合物升至室温，并搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺，为浅黄色固体(250mg，96％)。MS(M+H)＝145.
类似地制备(S)-1-甲基-2-硫代吗啉-4-基-乙基胺、(S)-1-[4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮、(S)-1-(2-氨基-丙基)-哌啶-4-醇、(S)-1-(2-氨基-丙基)-哌啶-3-醇、(S)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺、(S)-1-甲基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基胺、(S)-4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-2-酮、1-甲基-2-哌啶-1-基-乙基胺、1-(2-氨基-丙基)-吡咯烷-3-醇、(S)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基胺、(S)-2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基胺、(S)-2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基胺和其它2-氨基-1-杂环基丙烷类。
制备31-吡嗪-2-基-乙基胺
在以下流程D中概述了在该制备中所应用的合成方法。
Figure BDA0000123470830000521
流程D
向1-吡嗪-2-基-乙酮(2.0g，15.85mmol)和乙酸铵(19.337g，158.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中，一次性加入氰基硼氢化钠(0.7g，11.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去甲醇后，将水(20mL)加入到残留物中，并通过加入氢氧化钠将得到的溶液碱化至pH＝13。将水溶液用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到14.62g 1-吡嗪-2-基-乙基胺，产率：75％。MS(M+H)＝124.
类似地由适当的杂芳基甲基酮类或苯基甲基酮类制备：1-吡啶-2-基-乙基胺、1-吡啶-3-基-乙基胺、1-吡啶-4-基-乙基胺、1-(2-氟-苯基)-乙基胺、1-(3-氟-苯基)-乙基胺、1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基胺、1-噻吩-3-基-乙基胺、1-呋喃-2-基-乙基胺、1-(5-甲基-呋喃)-2-基-乙基胺、1-噻唑-2-基-乙基胺、1-噻吩-2-基-乙基胺、1-嘧啶-2-基-乙基胺、C-(6-甲基-哒嗪-3-基)-甲基胺、C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基胺和1-哒嗪-4-基-乙基胺。
制备45-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺在以下流程E中概述了在该制备中所应用的合成方法。
Figure BDA0000123470830000531
流程E
步骤13-碘-5-硝基-苯甲酸
在室温，向搅拌的碘(137.95g，0.5436mmol)的发烟硫酸(250ml)溶液中加入间-硝基苯甲酸(64.6g，0.3866mmol)。历经2小时将反应混合物缓慢加热至85℃，并在该温度下再搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入冰中，将水溶液用二氯甲烷萃取。分离有机相，用水、2.0M Na2S2O3溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到为浅黄色固体的3-碘-5-硝基苯甲酸111g，产率98％。MS(M+H)＝294.
步骤24’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸
在室温，向搅拌的3-碘-5-硝基苯甲酸(15.48g，52.83mmol)和Pd(Ph3P)4(1.84g，1.69mmol)在300ml甲苯和50ml乙醇中的溶液中，加入对甲苯基硼酸(7.87g，58.11mmol)和Cs2CO3(18.89g，58.11mmol)的20ml水溶液。使反应物回流18小时，然后冷却至室温。向溶液中加入2NNaOH，并将反应混合物搅拌30分钟。分离有机相，用12N HCl将水相调至pH＜4。将产生的固体沉淀过滤，并用甲苯洗涤，得到13.2g 4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸，为浅黄色固体(97.2％)。MS(M+H)＝258.
步骤34’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
在0℃，将EDCI(16.17g，84.38mmol)分份加入到搅拌的4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(15.49g，60.27mmol)、HOBt(11.44g，84.38mmol)和2-氨基-1-甲氧基-1-丙烷(7ml，66.31mmol)在NMP(9.29ml，84.38mmol)、CH2Cl2(180ml)和DMF(20ml)中的溶液中。使混合物升温至室温，并在该温度下搅拌14小时。将反应混合物用2N HCl、2N NaOH、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，为黄色油状物(16.5g，83.5％)。MS(M+H)＝329。
步骤45-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
在室温向搅拌的4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(39mmol)的250ml甲醇溶液中一次性加入SnCl2(117mmol)。将反应混合物加热回流3小时。在减压下除去溶剂，并将残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3溶液处理。滤出固体，并将滤液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，为黄色油状物(10.5g，90.3％)。MS(M+H)＝299.
制备55-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
在以下流程F中概述了在该制备中所应用的合成方法。
流程F
步骤14’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯
在0℃向4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(10.00g，0.039mol)的甲醇溶液中加入SOCl2(5.09g，0.043mol)。使反应混合物升温至室温，然后加热回流2小时。在真空中除去溶剂，得到4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(9.72g，92％)，为浅黄色固体。MS(M+H)＝273.
步骤25-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
采用制备4的步骤4的方法，使用SnCl2还原4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯，得到5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H)＝242.
制备63-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
在以下流程G中概述了在该制备中所应用的合成方法。
Figure BDA0000123470830000551
流程G
步骤13-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯
在0℃，向3-碘-5-硝基苯甲酸(20.00g，0.068mol)的甲醇(50mL)溶液中，加入SOCl2(5.45mL，0.075mol)。使反应混合物升至室温，然后加热回流2小时。将反应物冷却，并在真空中除去溶剂，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，为浅黄色固体(20.67g，99％)。MS(M+H)＝309.
步骤23-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊-2-基)-苯甲酸甲 酯
在N2气氛下，将3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(10g，0.0326mol)、双(频哪醇合)二硼(9.1g，0.0358mol)、KOAc(9.59g，0.098mol)和PdCl2(dppf)(798mg，0.98mmol)的DMSO(40ml)溶液加热至80℃，反应4小时。将混合物冷却至室温，并用Et2O萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到的粗3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊-2-基)-苯甲酸甲酯没有纯化直接在下一步骤中使用。
步骤33-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯
在N2气氛下，向2-溴-5-甲基吡啶(1.24g，7mmol)、Pd(PPh3)4(226mg，0.2mmol)和K3PO4(2.76g，13mmol)的DME/H2O(5ml/1ml)溶液中，加入3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊-2-基)-苯甲酸甲酯(2.00g，6.5mmol)。将混合物在130℃微波辐射0.5小时。冷却反应混合物，并在减压下蒸发溶剂。将残留物通过快速-色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯，为白色固体(700mg，40％)。
步骤43-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
在室温，向3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(4g，14.7mmol)的甲醇/乙酸乙酯溶液中加入SnCl2(11.15g，58.8mmol)。将反应混合物回流3小时，然后冷却。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在H2O中，通过加入Na2CO3碱化至pH＝9。将混合物用CH2Cl2萃取，将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(3.2g，90％)，为白色固体。
类似地制备3-氨基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯。
实施例15-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
在以下流程H中概述了在该制备中所应用的合成方法。
Figure BDA0000123470830000571
流程H
步骤15-甲酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
将乙酸酐(11.0g，108mmol)加至THF(15mL)中，随后加入甲酸(5.09g，133mmol)。将混合物加热至65℃保持2.5小时，然后冷却至室温。加入5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(5.0g，21mmol)，并在70℃将反应混合物搅拌3小时，然后冷却至室温。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到5-甲酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤24′-甲基-5-甲基氨基-联苯-3-甲酸甲酯
将4′-甲基-5-甲基氨基-联苯-3-甲酸甲酯(5.3g，20mmol)的THF(50mL)溶液加热至60℃。用注射器缓慢地加入BH3-二甲基硫醚(2.95ml10MTHF溶液，30mmol)。将反应混合物加热至75℃搅拌90分钟。冷却反应混合物，用CH3OH(50mL)稀释，并搅拌30分钟。然后用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到4.9g 4′-甲基-5-甲基氨基-联苯-3-甲酸甲酯，为白色固体。
步骤35-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
将4′-甲基-5-甲基氨基-联苯-3-甲酸甲酯(1.0g，4mmol)和三乙胺(0.79g，8mmol)加至二氯甲烷(15.0mL)中并搅拌。加入异丁酰氯(0.459g，4mmol)以及DMAP(0.1g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，并用1N HCl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.1g 5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，为白色泡沫状物。
步骤45-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸
将5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(85mg，0.26mmol))加至甲醇(2mL)和1N NaOH水溶液(2mL)的混合物中，将混合物搅拌1小时。向搅拌的溶液中滴加HCl(1N水溶液)，直到形成沉淀。加入另外的0.5ml1N HCl，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到67mg 5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸。
步骤55-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙 基)-酰胺
将5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(67mg，0.22mmol)加至二氯甲烷(3mL)中并在室温搅拌。加入TEA(0.87g)、1-吡嗪-2-基-乙基胺(32mg，0.25mmol)、HOBt(29mg)和ECDI(54mg)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物直接置于硅胶柱上，并用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到32mg 5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，为白色固体，MS(M+H)＝417。
采用3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯代替5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，类似地制备3-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝418.
采用乙酰氯代替异丁酰氯，类似地制备5-(乙酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝389.
采用2，2-二甲基-丙酰氯代替异丁酰氯，类似地制备5-[(2，2-二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝431.
采用C-吡嗪-2-基-甲基胺代替1-吡嗪-2-基-乙基胺，类似地制备5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺，MS(M+H)＝403.
采用上面方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例25-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
在以下流程I中概述了在该制备中所应用的合成方法。
Figure BDA0000123470830000591
流程I
步骤15-异丁酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
将5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(0.10g，2.49mmol)和三乙胺(6.75g，7.47mmol)加至二氯甲烷(40mL)中，并在氮气气氛下搅拌。缓慢加入异丁酰氯(0.318g，2.98mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物用水和1N HCl水溶液稀释，分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到0.786g 5-异丁酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯。
步骤25-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
将5-异丁酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(0.786g，2.32mmol)和NaH(6.2g，2.55mmol)加至DMF(20mL)中，并将混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入乙基碘(1.181g，11.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌5天。通过加入饱和NH4Cl水溶液和水淬灭反应，并将混合物用乙醚萃取。分离合并的有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.461g 5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯。
步骤35-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸
将5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(0.461g，1.36mmol)溶解在THF(10mL)中。向该THF溶液加入LiOH(0.342g)的水(8mL)溶液。将混合物在50℃搅拌3小时，然后冷却至室温。通过加入1N HCl水溶液将混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到0.46g 5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸，为澄清泡沫状物。
步骤4   5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙 基)-酰胺
按照实施例1的步骤5的方法，使5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸与1-吡嗪-2-基-乙基胺，得到5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝431.
用3-甲基-丁酰氯代替异丁酰氯，类似地制备5-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝445。
采用上面方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例3：制剂
如下表所示，配制通过各种途径递送的药物制剂。表中所述的“活性成分”或“活性化合物”指一种或多种式I化合物。
口服施用的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各种成分混合并分配至胶囊中，每胶囊约含100mg，一个胶囊约为总的日剂量。
口服施用的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将各种成分混合并采用溶剂如甲醇制粒。然后干燥制剂并用合适的压片机压制成片剂(约含20mg活性化合物)。
口服施用的组合物
  成分  用量
  活性化合物  1.0g
  富马酸  0.5g
  氯化钠  2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯  0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯  0.05g
  砂糖  25.5g
  山梨醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)  1.0g
  矫味剂  0.035ml
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量至100ml
将各种成分混合形成口服施用的混悬液。
胃肠外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶于部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液等渗。将溶液用剩余部分的注射用水补足，在无菌条件下通过0.2微米的膜过滤并包装。
栓剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸气浴上将各种成分熔融并混合，然后注入模具中，每个含2.5g总重。
局部用制剂
  成分  克
  活性化合物  0.2-2
  司盘60  2
  吐温60  2
  矿物油  5
  矿脂  10
  对羟基苯甲酸甲酯  0.15
  对羟基苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁基化羟基茴香醚)  0.01
  水  适量至100
将除水之外的所有成分混合，加热至约60℃，同时搅拌。然后于约60℃加入足量的水，并剧烈搅拌以使所述成分乳化，然后加入适量的水至约100g。
鼻喷雾剂
将含有约0.025-0.5％活性化合物的数种水性混悬液制成鼻喷雾剂。所述制剂任选含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵传递，其每按动一次通常传递约50-100微升制剂。典型的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例4：P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成像平板读数器)测定法
用克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受体亚单位转染CHO-K1细胞，并在培养瓶中传代。在FLIPR实验之前18-24小时，从培养瓶中释放细胞，离心，并以2.5×105个细胞/mL的密度重新悬浮在营养基中。将细胞以50,000个细胞/孔的密度等量分配至黑壁96孔板中，并在5％CO2和37℃条件下温育过夜。在实验当天，在FLIPR缓冲液(无钙和镁的Hank’s平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中洗涤细胞。每孔接受100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM[终浓度2μM]。于37℃染料加载温育1小时后，用FB洗涤细胞4次，最后每孔留下75μl/孔FB。
向每孔加入实验化合物(以10mM浓度溶于DMSO中，并用FB系列稀释)或溶媒(25μl的4X溶液)，于室温下使之平衡20分钟。然后将板置于FLIPR中，获得10秒的基线荧光测量(激发波长488nm，发射波长510-570nm)，然后加入100μl/孔激动剂或溶媒。激动剂为α，β-meATP的2X溶液，获得的最终浓度为1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)。加入激动剂后以1秒的间隔再对荧光测量2分钟。最后向FLIPR测试板的每孔中加入离子霉素(终浓度5μM)，以确立细胞存活力和与染料结合的胞质钙的最大荧光。测量对α，β-meATP的加入响应的峰荧光(在有和没有试验化合物存在的情况下)，利用非线性回归生成抑制曲线。使用标准的P2X拮抗剂PPADS作为阳性对照。
采用上述方法，本发明化合物显示如表1中所示的对P2X3和P2X2/3受体的活性。
实施例5：哮喘和肺功能的体内实验
用标准免疫方法对BALb/cJ小鼠进行免疫。简而言之，在0和14天中用在明矾中的卵白蛋白(OVA；10μg)腹腔注射对小鼠(N＝8/组)进行免疫。然后在21和22天将小鼠用气雾化的OVA(5％)攻击(challenge)。动物均从第20天开始接受溶媒(口服)或本发明的化合物(100mg/kg口服)。
采用Buxco系统测量对气溶胶乙酰甲胆碱攻击响应的PenH以评估肺功能。然后在研究结束时，安乐死处死小鼠并收集血浆样品。
实施例6：体积诱导的膀胱收缩实验
用尿烷(1.5g/kg，皮下注射)麻醉雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)。将动物切开气管，对颈动脉和股静脉进行插管，分别用于测量血压和药物施用。进行剖腹手术，结扎输尿管并横切结扎的近侧。用丝缝线结扎尿道外口，并通过圆顶对膀胱进行插管，用于盐水注入和膀胱压力测量。
在15-30分钟的稳定期后，以100μl/分钟的速度将室温盐水注入膀胱，直到观察到连续的体积诱导的膀胱收缩(VIBCs)。然后将注入速率降低至3-5μl/分钟，输注30分钟，然后排空膀胱并使之休息30分钟。如上所述进行所有随后的注入，但是较低的注入速率只维持15分钟而不是30分钟。重复膀胱充盈和排空循环，直到两次连续基准的阈体积(TV；触发第一次排尿膀胱收缩所需要的体积)变化小于10％，并且在减缓注入速率后10分钟时段的收缩频率在2次收缩以内。一旦建立了可重复的TVs和VIBCs，则排空膀胱，并在开始下一步预定注入之前3分钟给予动物药物或溶媒(0.5ml/kg，静脉注射)。
实施例7：福尔马林疼痛实验
将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)置于单个的Plexiglas圆筒中，并使之适应试验环境30分钟。以5ml/kg的剂量皮下给予溶媒、药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)。给药15分钟后，用26号(gauge)针头将福尔马林(5％，50μl)注射至右后爪的脚底表面。立即将大鼠放回观察室中。放置于观察室周围的镜子使得可以无障碍地观察经福尔马林注射的爪。通过应用了自动行为计时器的隐蔽观察器记录每只动物的防伤害性(nociphensive)行为的持续时间。在5分钟存储文件(bin)中分别对舔和摇动/抬起后爪进行记录，总共60分钟。从0至5分钟的以秒计算的用于舔或摇动的总时间认为是早期，而认为晚期是从15至40分钟的用于舔或摇动的总秒数。收集血浆样品。
实施例8：结肠疼痛实验
将成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)以每笼1-2只关养在动物看护设施中。腹膜内给予戊巴比妥钠(45mg/kg)深度麻醉大鼠。将电极置入并固定在外斜肌中，用于记录肌电图(EMG)。电极导线从皮下穿过并外置于颈背，用于将来的接入。手术后，将大鼠单独关养，并使之在实验之前恢复4-5天。
通过7-8cm长围绕柔韧的小管捆绑的柔韧的乳胶气球的压力控制的充气使降结肠和直肠扩张。使气球润滑，通过肛门插入结肠，并通过将气球导管绑在尾巴的基部固定气球。通过开启恒压储气室的螺旋阀进行结肠直肠膨胀(CRD)。通过压力控制装置控制并持续监测结肠内的压力。将响应通过内脏运动响应(VMR)、腹部和后肢肌肉组织的收缩进行量化。采用Spike2软件(剑桥电子设计(Cambridge Electronic Design))量化由外斜肌收缩产生的EMG活动。每一膨胀试验持续60秒，并计量在膨胀前的20秒(基线)、在20秒膨胀期间和膨胀后20秒的EMG活动。将膨胀期间记录的计数总数在基线以上的增加定义为响应。在任何处理之前在神志清醒、未镇静的大鼠中获得对CRD(10、20、40和80mmHg，分别为20秒、4分钟)的稳定的基线响应。
最初在急性内脏伤害感受性模型和结肠超敏反应模型中评估化合物在对结肠膨胀的反应中的作用，所述结肠超敏反应模型是采用酵母多糖(1mL，25mg/mL)结肠内处理而产生的，所述酵母多糖通过用插入到约6cm深的管饲针滴注到结肠。每个实验组由8只大鼠组成。
急性内脏伤害感受：为测试药物对急性内脏伤害感受的作用，在确立基线响应以后，给予3种剂量之一的药物、溶媒或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)；在接下来的60-90分钟跟踪记录对膨胀的响应。
内脏超敏响应：为测试在用酵母多糖结肠内处理后药物或溶媒的作用，在确立基线响应后给予结肠内处理。在第4小时的药物测试之前，对膨胀的响应进行评估，以确定存在超敏反应。在经酵母多糖处理的大鼠中，在酵母多糖处理后4小时给予3种剂量之一的药物、溶媒或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)；在接下来的60-90分钟跟踪记录对膨胀的响应。
实施例9：在患有坐骨神经慢性缩窄性损伤的大鼠中的寒冷异常性疼痛
采用大鼠神经性疼痛的慢性缩窄性损伤(CCI)模型测定本发明化合物对寒冷异常性疼痛的作用，在冷水浴中测量寒冷异常性疼痛，所述冷水浴具有金属板底部以及深1.5-2.0cm并且温度为3-4℃的水(Gogas，K.R.等，镇痛(Analgesia)1997，3，1-8)。
具体而言，CCI，麻醉大鼠；定位坐骨神经的三根分叉部，并将4根结扎线(4-0，或5-0铬肠线)环置于邻近三根分叉部的坐骨神经处。然后使大鼠从手术中恢复。在手术后4-7天，通过将动物单个的放置于冷水浴中并记录在1分钟期间受损伤爪抬起(将受损伤爪抬出水外)的总次数，对大鼠进行寒冷诱导的异常性疼痛的最初评估。不记录与移动或身体复位相关的爪抬起。在手术后的4-7天表现出每分钟5次抬起或更多的大鼠被认为表现出寒冷异常性疼痛，并用于随后的研究。在急性研究中，试验进行之前30分钟皮下(s.c.)给予溶媒、参照化合物或本发明的化合物。在按照以下方案给予最后口服剂量之后14、20或38h，测定重复给予本发明化合物对寒冷异常性疼痛的作用：以～12h的间隔(每天两次)口服(p.o.)给予溶媒、参照化合物或本发明化合物，服用7天。
实施例10：在C3H/HeJ小鼠中的癌骨疼痛
在髓内注射2472肉瘤细胞至C3H/HeJ小鼠股骨远端后第7天至第18天，测定本发明化合物对骨疼痛的作用。
具体而言，先前已表明NCTC 2472肿瘤细胞(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)，ATCC)髓内注射后在骨中形成溶骨性病变，将其根据ATCC的建议培养并维持。将约105个细胞直接注射至经麻醉的C3H/HeJ小鼠的股骨远端骨髓腔。在约第7天开始，对小鼠进行下列评估：自发防伤害性行为(退缩(flinching)和防护(guarding))、触诊引起的防伤害性行为(退缩和防护)、被迫走动性防护和四肢应用。在第7天至第15天的单次急性(皮下注射)施用后，测定本发明化合物的作用。此外，在第7、9、11、13和15天的第一次给药1小时内测定第7天至第15天本发明化合物重复(一天两次)施用的作用。
尽管已参照其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和等价替换，而不背离本发明的实质精神和范围。此外，可以进行许多修改，以适应特定情况、材料、物质组成、方法、方法的步骤，这均适合本发明的真实精神和范围。所有的此类修改都应当包含在权利要求的保护范围内。

Claims (21)

1.式I化合物
Figure FDA0000123470820000011
其中：
R1是：任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的吡啶基；
R2是：氢或C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基、杂环基-C1-6烷基或C3-7环烷基-C1-6烷基；
或R2和R3一起形成C3-7环烷基；
R4是：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基或嘧啶基；
R5是：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；氨基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的氧杂环丁烷基；任选被独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基；任选被独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的噻吩基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的呋喃基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的噻唑基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的唑基；任选被独立地选自C1-6烷基和苯基的基团取代一次或两次的异唑基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡唑基；任选被C1-6烷基取代一次的噻二唑基；四氢吡喃基；吗啉基；任选被C1-6烷基或乙酰基取代的哌啶基；吡嗪基；或任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡啶基；且
R6、R7和R8各自独立地是：氢或卤素。
2.权利要求1的式I化合物：
其中：
R1是：任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的吡啶基；
R2是：氢或C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基或C3-7环烷基-C1-6烷基；或R2和R3一起形成C3-7环烷基；
R4是：氢、C1-6烷基或嘧啶基；
R5是：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的氧杂环丁烷基；任选被独立地选自C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的苯基；任选被独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代一次或两次的噻吩基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的呋喃基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的噻唑基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的
Figure FDA0000123470820000022
唑基；任选被独立地选自C1-6烷基和苯基的基团取代一次或两次的异
Figure FDA0000123470820000023
唑基；任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡唑基；任选被C1-6烷基取代一次的噻二唑基；四氢吡喃基；吗啉基；任选被C1-6烷基或乙酰基取代的哌啶基；或任选被C1-6烷基取代一次或两次的吡啶基；且
R6、R7和R8各自独立地是：氢或卤素。
3.权利要求2的化合物，其中R6、R7和R8是氢。
4.权利要求3的化合物，其中R1是在4-位被甲基或卤素取代且任选在2-位被卤素取代的苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R1是4-甲基-苯基。
6.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式II结构：
Figure FDA0000123470820000031
其中：
X是：-N-或-CRa；其中Ra是氢、卤素或甲基；
R10是：甲基或卤素；且
R2、R3、R4和R5如权利要求2中所述。
7.权利要求6的化合物，其中R2是氢；或其中R2是甲基。
8.权利要求6的化合物，其中R3是：C1-6烷基；C1-6烷基氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷基硫烷基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基；N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基；C3-7环烷基；任选取代的苯基；杂芳基或杂环基-C1-6烷基。
9.权利要求6的化合物，其中R3是：C1-6烷基氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；杂芳基或杂环基-C1-6烷基。
10.权利要求6的化合物，其中R3是选自吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的杂芳基，其各自可以任选被甲基取代一次或两次。
11.权利要求6的化合物，其中R3是羟基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基或5-甲基-吡嗪-2-基。
12.权利要求6的化合物，其中R4是氢、甲基、乙基或嘧啶-4-基。
13.权利要求6的化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-6烷基。
14.权利要求2的化合物，其中所述化合物选自：
4-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
呋喃-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-苯甲酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
吡啶-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-(环己烷羰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(2，4-二甲基-苯甲酰基氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(2-氯-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
噻唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-甲基-3-苯基-异唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
2，5-二甲基-
Figure FDA0000123470820000042
唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
3-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
5-甲基-异
Figure FDA0000123470820000051
唑-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
4-甲氧基-噻吩-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-酰胺；
4′-甲基-5-(甲基-丙酰基-氨基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-(甲基-丙酰基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
5-(乙酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(乙酰基-乙基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
5-[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
5-(乙酰基-嘧啶-4-基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-(丙酰基-嘧啶-4-基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(异丁酰基-嘧啶-4-基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
吡嗪-2-甲酸乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
N-乙基-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-异烟酰胺；
5-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
N-乙基-N-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-烟酰胺；
5-[(2，2-二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(环丙烷羰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸异丁酯；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸甲基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸异丙酯；
5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸甲酯；
5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸乙基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
5-异丁酰基氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸甲基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸[4′-氯-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-甲基-酰胺；
4′-氯-5-(3-乙基-1-甲基-脲基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-[甲基-(2-甲基-丁酰基)-氨基]-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-[(2-乙基-丁酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-[(2，2-二甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-(环己烷羰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-[甲基-(2-甲基-丁酰基)-氨基]-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4′-氯-5-(三甲基-脲基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸甲基-[4′-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；
5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
2′，4′-二氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′，4′-二氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′，4′-二氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′，4′-二氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺；
3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-苯甲酰胺；
3-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-(异丁酰基-甲基-氨基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；和
3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸甲基-[3-[(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酰基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
17.药物组合物，其包含(a)可药用载体；和(b)权利要求2的化合物。
18.治疗尿道疾病或治疗疼痛病症的方法，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求2的化合物。
19.根据权利要求1-14中任一项的化合物用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
20.根据权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于治疗尿道疾病或疼痛病症的药物中的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
21.如上文所述的本发明。
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