JP2012506896A - アポaに対して活性なチエノトリアゾロジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式(1)の新規チエノトリアゾロジアゼピン誘導体であって、式1中、R1はCH3であり、R2はCH3、−(CH2)n−R4、−(CH2)n−O−R4または−(CH2)n−S−R4(式中、nは1、2、3もしくは4であり、R4はCH3、CH2CH3もしくはCH2CH2OCH3である。)であり、R3は水素、フェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−であるか、或いはR1およびR2は水素であり、R3はフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−である前記誘導体、または薬学的に許容可能なその酸付加塩に関する。これらの化合物およびこれらを含有する医薬組成物は、心筋梗塞および脳卒中などのアテローム性動脈硬化疾患ならびにアルツハイマー病の治療および予防において有用である。
【選択図】なし
Description
R1はCH3であり、
R2はCH3、−(CH2)n−R4、−(CH2)n−O−R4または−(CH2)n−S−R4(式中、nは1、2、3もしくは4であり、R4はCH3、CH2CH3もしくはCH2CH2OCH3である。)であり、
R3は水素、フェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−であるか、
或いは、
R1およびR2は水素であり、
R3はフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−である。]
または薬学的に許容可能なその酸付加塩に関する。
R1はCH3であり、
R2はCH3、−(CH2)n−R4、−(CH2)n−O−R4または−(CH2)n−S−R4(式中、nは1、2、3もしくは4であり、R4はCH3、CH2CH3もしくはCH2CH2OCH3である。)であり、
R3は水素、フェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−であるか、
或いは、
R1およびR2は水素であり、
R3はフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−である。]
または薬学的に許容可能なその酸付加塩に関する。
2−アミノ−3−ベンゾイル−チオフェン(R3が水素である式3の化合物)1.0gを、2−ブロモ−2−メチルプロパノイルブロミドでアシル化し、1.49g(86%)の標題化合物を得た。
実施例1の化合物3.4gを、アジ化ナトリウムと共にエタノール中で還流下にて沸騰させた。粗製アジドを亜鉛および塩化アンモニウムにより沸騰エタノール中で直接還元して、65%の標題化合物を得た。
実施例2の化合物55mgを、酢酸を含有するエタノール中で還流しながら沸騰させた。環化された標題化合物が収率48%で得られた。
実施例3の化合物50mgを、五硫化二リン(P2S5)および重炭酸ナトリウムと共にジエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)中で80℃にて加熱して、49mg(92%)のチオン(R1=R2=メチル基、R3=水素である式2の化合物)を得た。
LC(カラム YMC ODS−A 150mm×4.6mm、5μ;Inj.Vol.10μL、30℃、流速1.4mL/分、A:0.05% TF水溶液 /B:0.05% TFAアセトニトリル溶液 /勾配 5%B〜95%Bを8分):保持時間4.42分、純度99.3%
MS:M+H+ m/z 計算値309.41、実測値308.95
メチル3,4−メチレンジオキシベンゾアートを、ナトリウムメタノラートの存在下で90℃でアセトニトリルと縮合させて、シアノアセトフェノンを収率70%で得た。
実施例6の3,4−メチレンジオキシ−α−シアノアセトフェノンと2,5−ジヒドロキシ−1,4−ジチアン(クロラールおよび水硫化ナトリウムから得られる)とを、メタノール中にてトリエチルアミンの存在下で、温度を5℃から50℃までゆっくりと上昇させながら反応させた。標題化合物(メタ/パラ位のR3がメチレンジオキシである式3の化合物)をフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
実施例7から得られたアミノケトン3.9gを、ブロモアセチルクロリドと共にジクロロメタン中で室温にて撹拌して、標題化合物4.3g(86%)を得た。
実施例8で得られた、塩化メチレン中のブロモアセチルアミノケトン4.3gを、還流させながらアンモニア水溶液で処理した。粗製アミン(5.5g)を、エタノール中の2.5当量の酢酸と共に還流させることにより環化した。粗生成物(8g)をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物3.1G(77%)を得た。
実施例9の化合物とローソン試薬(2,4−ビス−(p−メトキシフェニル)−1,3−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド)とを、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)中で75℃にて3.5時間加熱して、76%の標題のチオン(R1=R2=水素、R3はメタ/パラ位のメチレンジオキシである式2の化合物)を得た。
LC(カラム YMC ODS−A 150mm×4.6mm、5μ;Inj.Vol.10μL、30℃、流速1.4mL/分、A:0.05% TF水溶液 /B:0.05% TFAアセトニトリル溶液 /勾配 5%B〜95%Bを8分):保持時間4.01分、純度99.4%
MS:M+H+ m/z 計算値325.37、実測値324.90
LC(カラム YMC ODS−A 150mm×4.6mm、5μ;Inj.Vol.10μL、30℃、流速1.4mL/分、A:0.05% TF水溶液 /B:0.05% TFAアセトニトリル溶液 /勾配 5%B〜95%Bを8分):保持時間4.16分、純度>99.9%
MS:M+H+ m/z 計算値281.36、実測値281.00
米国特許第6,444,664号に記載の手順に従い、ドナーから得られ、移植に使用できなかった肝臓片からヒト肝細胞を単離した。細胞を培養皿に生細胞数1.5×105/cm2の濃度で播種し、最初の24時間は、10%熱不活化ウシ胎児血清(FCS)、2mmol/LのL−グルタミン、20mU/mLのインスリン(135nmol/L)、50nmol/Lのデキサメタゾン、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシンおよび100μg/mLカナマイシンを添加したウィリアムズE培地1.5mL/10cm2中で、37℃にて、5%CO2/95%空気雰囲気で維持培養した。14〜16時間後、前記培地と同じ培地を用いて非接着細胞を皿から洗浄除去した。播種から24時間後、インスリン濃度を135nmol/Lではなく10nmol/Lとした以外は前記培地と同じである培地1mL中で、化合物とのインキュベーションを開始した。
本発明の化合物の中枢ベンゾジアゼピン受容体(BZD)への親和性は、R.C.Spethら、Life Sci.24巻:351〜358頁(1979年)に記載のように、0.4nM[3H]フルニトラゼパムのラット大脳皮質膜への結合量および参照用リガンドジアゼパムと比較したときの本発明に係る化合物によるフルニトラゼパムの置換量を、4℃で60分間決定することにより測定した。このアッセイにおけるジアゼパムのIC50は16nMである。
Claims (15)
- 式1の化合物
R1はCH3であり、
R2はCH3、−(CH2)n−R4、−(CH2)n−O−R4または−(CH2)n−S−R4(式中、nは1、2、3もしくは4であり、R4はCH3、CH2CH3もしくはCH2CH2OCH3である。)であり、
R3は水素、フェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−であるか、
或いは
R1およびR2は水素であり、
R3はフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−である。]
または薬学的に許容可能なその酸付加塩。 - R1はCH3であり、
R2はCH3、−(CH2)n−R4、−(CH2)n−O−R4または−(CH2)n−S−R4(式中、nは1、2、3もしくは4であり、R4はCH3、CH2CH3もしくはCH2CH2OCH3である。)であり、
R3は水素である、
請求項1に記載の式1の化合物。 - R1はCH3であり、
R2はCH3であり、
R3は水素である、
請求項1に記載の式1の化合物。 - R1およびR2は水素であり、
R3はフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2O−またはフェニル環のオルト/メタ位もしくはメタ/パラ位に結合した−OCH2CH2O−である、
請求項1に記載の式1の化合物。 - R1およびR2は水素であり、
R3はフェニル環のメタ/パラ位に結合した−OCH2O−である、
請求項1に記載の式1の化合物。 - 請求項1に記載の式1の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩を含む医薬組成物。
- スタチン、フィブラート、ナイアシンおよびエゼチミブから選択される化合物をさらに含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- アポA1の低血漿中濃度によって引き起こされる疾病を治療および予防するための、請求項1に記載の式1の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩。
- アテローム性動脈硬化疾患を治療および予防するための、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩。
- 心筋梗塞または脳卒中を治療および予防するための、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩。
- アルツハイマー病を治療および予防するための、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩。
- ヒトを含めた哺乳類における血漿中アポA1濃度を増加させる方法であって、有効量の請求項1に記載の式1の化合物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
- アテローム性動脈硬化疾患またはアルツハイマー病を患うヒトを含めた哺乳類を治療する、請求項12に記載の方法であって、有効量の請求項1に記載の式1の化合物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
- アテローム性動脈硬化疾患に罹患する危険性を有するが、そのような疾患を患っていない患者においてアテローム性動脈硬化疾患を予防する、請求項12に記載の方法であって、有効量の請求項1に記載の式1の化合物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
- アルツハイマー病に罹患する危険性を有するが、そのような疾患を患っていない患者においてアルツハイマー病を予防する、請求項12に記載の方法であって、有効量の請求項1に記載の式1の化合物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
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