FI95694B - Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina - Google Patents
Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina Download PDFInfo
- Publication number
- FI95694B FI95694B FI900839A FI900839A FI95694B FI 95694 B FI95694 B FI 95694B FI 900839 A FI900839 A FI 900839A FI 900839 A FI900839 A FI 900839A FI 95694 B FI95694 B FI 95694B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- methyl
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
95694
Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina
Kohonnutta solunsisäistä sorbitolikonsentraatiota 5 pidetään diabeettisten myöhäisvaurioiden, kuten esim. re-tinopatian eli verkkokalvon pienten verisuonten muutosten, neuropatian eli hermoston vaurioiden ja nefropatian eli munuaissairauden syynä. Sorbitolia muodostuu entsyymi-ai-doosi-reduktaasin vaikutuksesta veren glukoosiarvojen ol-10 lessa kohonneina enemmän. Sorbitolin kasaantuminen voidaan estää aldoosi-reduktaasin estäjillä.
Aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien (ARI) seulonta tapahtuu streptotsotosiini-diabeettisillä rotilla 1-2 viikon kuluttua siitä, kun diabetes on aiheutettu annoste-15 lemalla 60 mg streptotsotosiini-sulfaattia/kg/rotta. Mit tana aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien vaikutukselle toimii kohonneen sorbitolipitoisuuden aleneminen punasoluissa, hermoissa ja silmän linssissä 5-6 tuntia tutkittavilla aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreilla (ARI) hoidon 20 jälkeen.
Streptotsotosiini on syöpää aiheuttava aine. Strep-totsotosiinin annostelun ja eläinten pitämisen annostelun jälkeen (2-3 päivää) tulee tämän johdosta tapahtua Bioha-zard-olosuhteissa. Ensimmäisten 2 päivän aikana streptot-25 sotosiini-annostelun jälkeen erittyneestä virtsasta täytyy huolehtia erityisen hyvin, ja saastuneet laatikot tulee puhdistaa erittäin huolellisesti. Streptotsotosiini ei aiheuta ainoastaan syöpää ja tuhoa beeta-soluja, vaan se aiheuttaa myös maksa- ja munuaisvaurioita. Tämän johdosta 30 eläimiä käytetään ARI-seulontaan vasta 10 - 14 päivän kuluttua annostelusta.
Nyt todettiin yllättäen, että kaavan I mukaiset pyrimidiinijohdannaiset • ' 2 95694 R2 R3 \ /
N
ό R1 ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat aikaansaavat veren glukoosiarvoihin vaikuttamatta, äkillisesti ja 10 pitkäaikaisesti, suun kautta tai parenteraalisesti annosteltuna solunsisäisen sorbitolin kohoamisen. Kaavan I mukaisilla pyrimidiinijohdannaisilla aiheutettu sorbitolin kohoaminen estyy samanaikaisen, aldoosi-reduktaasi-inhi-biittoreilla tapahtuneen hoidon vaikutuksesta. Sorbitolia 15 kasaavat pyrimidiinijohdannaiset soveltuvat tämän johdosta uuteen, yksinkertaiseen, vähemmän aikaa- ja kustannuksia vievään akuuttiin aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien seulontaan normaaleilla, ei-diabeettisilla rotilla.
Aiheuttamalla funktionaalisia ja morfologisia muu-20 toksia diabeettisina myöhäisvaurioina pitkäaikaisesti kaavan I mukaisilla pyrimidiinijohdannaisilla hoidetuilla eläimillä, esimerkiksi annostelemalla aineita juomavedessä, voidaan myös osoittaa, että solunsisäinen sorbitolin kasaantuminen on todellakin diabeettisten myöhäisvaurioi-* 25 den välittömänä syynä.
Parametrejä diabeettisille myöhäisvaurioille ovat: Hermojen johtumisnopeus, silmän mustuaisten laajentuminen, verkkokalvon hiussuonten valtimon pullistuma (aneurysma), hiussuonten tyvikalvon paksuus.
30 Esillä oleva keksintö koskee tämän johdosta pyrimi-
! diini-johdannaisia, joilla on kaava I
3 95694 R2 R3
Ru jossa R1 on Ci.j-alkyyli, R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne 10 ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa C1.6-alkyyll-CO- tai bentsoyyliryhmällä, jossa fe-nyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai 15 CF3:lla, sulfamoyyli-, N-C^-alkyylisulfamoyyli-, N,N-Cj.4-dialkyylisulfamoyyli-, C^j-alkyylisulfonyyli-, fenyylisul-fonyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-al-20 kyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai CF3:lla, karbamoyyli-, N-C^-alkyylikarbamoyyli-, N,N-CW-dialkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmällä, jossa 25 fenyyli on substituoimaton tai substituoitu metyy lillä, nietoksilla, F:llä, Cl:11a, N02:lla tai NH2:lla, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Edellä olevissa ja seuraavissa määritelmissä alkyy-li ja alkoksi merkitsevät (myös johdettuissa ryhmissä) 30 suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, halogeeni on fluori, kloori, bromi ja jodi, erityisesti kloori.
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia pyrimidiini-johdannaisia, joissa R1 merkitsee (Ci-C4)-alkyyliä, edullisemmin metyyliä tai 35 etyyliä ja edullisimmin metyyliä, 4 95694 R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa substituoimattomalla bentsoyylillä, 5 N,N-C1.4-dialkyylisulfamoyylillä, C1.4-alkyylisulfo- nyylillä, fenyylisulfonyylillä, jossa fenyyli on substituoitu metyylillä tai N02:lla, N-C1.4-alkyylikarbamoyylillä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
10 Edelleen keksintö koskee menetelmää kaavan I mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja menetelmä on tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla
a) yhdisteen, jolla on kaava II
NH
15 R1 —ζ II
nh2
jossa R1:llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys, tai sen happoadditiosuolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, 20 jolla on kaava III
0
R80 /V III
·. 25 jossa R8 on metyyli tai etyyli, tai sen emässuolan kanssa
yhdisteeksi, jolla on kaava IV
OH
/S IV
• 30 : R1 w jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, b) saadun kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan 35 reagoida epäorgaanisen happokloridin, kuten esim. fosfo- t 5 95694
rioksikloridin kanssa pyrimidiinijohdannaiseksi, jolla on kaava V
Cl
A
A
jossa ryhmällä R1 on kaavassa I Ilmoitettu merkitys,
c) saadun kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan rea-10 goida amiinin kanssa, jolla on kaava VI
t»2
HN X VI
^R3 15 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja d) mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan kirjal-20 lisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti (vrt. esim.
D.J. Brown, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines Suppl. I (1970), Suppl. II (1985), Wiley-Interscience, N.Y. ja niissä esitetty kirjallisuus).
. Antamalla kaavan V mukaisten yhdisteiden reagoida . 25 kaavan VI mukaisten amiinien kanssa, joissa R2 ja R3 muo dostavat rengassysteemin yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa joko rengassysteemi sisältää jo substituentit tai on substituoimaton. Jos tämä rengassysteemi sisältää, 30 esim. kuten piperatsiinissa, vielä happamia vetyatomeja, niin nämä voidaan mahdollisesti substituoida antamalla reagoida yhdisteiden Z-R6/Z-R7 kanssa, jolloin Z on kloori, * bromi tai jodi ja R6/R7 merkitsevät kaavan I sisältämän piperatsinoryhmän toiseen typpiatomiin liittyviä, edellä 35 määriteltyjä substituentteja.
95694 6
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi antamalla reagoida happojen kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet saavat aikaan solunsi-5 säisen polyolin kasaantumisen vaikutuksesta ilman diabeet-tista aineenvaihduntatilaa toiminnallisia oireita, jotka ilmenevät diabeettisena neuropatiana eli hermoston vaurioina.
Farmakologinen tutkimus 10 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet aiheut tivat käyttäen oraalista annostusta: 5-50 mg/kg rotta sorbitolikonsentraation annoksesta riippuvaisen kohoamisen normaalien ja streptotsotosiini-diabeettisten rottien lonkkahermossa ja punasoluissa 4-5 tunnin sisällä.
15 Sen jälkeen kun esimerkin Id mukaista yhdistettä on annosteltu suun kautta 25 mg/kg rotta saavutetaan 4-5 tunnin kuluttua normaaleilla rotilla mainituissa kudoksissa sorbitolikonsentraatio, joka vastaa sitä konsentraatiota, joka on havaittu streptotsotosiini-diabeettisilla ro-20 tiliä 8 päivän kuluttua. Annostelemalla samanaikaisesti suun kautta ARI:n kanssa spiro-2,7-difluori-9H-fluoreeni- 9,4-imidatsolidiini-2,5-dionia (=H0E 843) estyy sorbitolin kohoaminen annoksesta riippuen.
. Koska keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kyky vai- 25 kuttaa sorbitolin kasaantumiseen, ne soveltuvat erityisesti farmakologisessa koemallissa käytettäviksi väliaineiksi aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien tutkimiseksi. Keksintö koskee tämän johdosta myös tätä kaavan I mukaisten pyrimi-diinijohdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttä-30 vien suolojen käyttöä.
t * Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden lisäksi voi daan myös saada seuraavaan taulukkoon yhteenkoottuja yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja. Käytetyt lyhenteet: metyyli (Me), etyyli (Et), propyyli 35 (Pr), ja iso (i).
» 7 95694
Taulukko R6 ' · Ö (Kaava I, jossa = φ · v)b-r6 > R1 n-f 10 1 R R6 ch3 h ch3 -so2 - nhch3 ch3 -co-<^o^-ch3 ch3 -co~^q^-no2 20 <=»3 -C0-^Ö)-C1 ch3 -CO ch3 ch3 -CO no2 * 25 CH3 -S02-N(Et)2 ch3 -co-ch3 30 CH3 -CO-N(Me)2 ch3 ch3 -co-nh-{^-no2 8 95694
Jatkoa taulukkoon R1 R6 5 ch3 -co-^Q^-och3
Et h
Et -S02-^Ö)-CH3 10 Et -502~^Ο^-Ν°2
Et -S02-CH3
Et -S02-NH(CH3) 15
Et -S02-N(CH3)2
Et -S02-NEt2
Et -S02-N(iPr)2 20
Et -S02—Et
Et -COCH3 25 Et -CO-^Ö)-OCH3
Et -C0-^>K02
Et -CO -(ö)- Cl 30 Et - CO—(o CH3 • '—' Cl
Et -CO-/5/-ch3 ^^ch3
Et - CO-/0S- CH3 __^C1
Et -C0-/^-N02 .Cl
Et - CO-^^ ζ)\— Cl 9 95694
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä, rajoittamatta sitä kuitenkaan niihin:
Esimerkki 1 2-metyyli-4-(4-N,N-dimetyy1isulfamoyy1i-piperatsi-5 no)-pyrimidiini ja vastaava hydrokloridi a) 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiini
Suspensioon, jossa oli 240 g natriumhydridiä (55-%:inen suspensio) 5 litrassa tolueenia lisättiin ti-poittain huoneenlämpötilassa sekoittaen seos, joka koostui 10 555 g:sta muurahaishappoetyyliesteriä ja 440 g:sta etikka- happoetyyliesteriä, kunnes vedynkehittyminen oli päättynyt. Sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan, sakka imusuoda-tettiin ja pestiin eetterillä. Saatiin 650 g formyylietik-kahappoetyyliesteri-natriumsuolaa, joka liuotettiin 4 lit-15 raan vettä ja annettiin reagoida 475 g:n kanssa asetami-diini-hydrokloridia. Reaktioliuoksen annettiin seistä 2 päivän ajan huoneenlämpötilassa, sitten vesi tislattiin vakuumissa, ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Saatiin 240 g 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiiniä. (Sp: 20 214 °C).
b) 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiini 11 g:aan 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiiniä lisättiin 50 ml fosforioksikloridia ja kuumennettiin hitaasti 80 °C:seen. Sen jälkeen kun kiinteä aine oli liuennut täy-’ 25 dellisesti, ylimäärä fosforioksikloridia tislattiin vakuu missa ja jäännös pantiin jäihin. Vesipitoinen faasi uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla, orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin 8 g 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiiniä. (Sp: 30 59 °C).
c) 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiini 13 g 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiiniä liuotettiin * 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 17,5 g piperat- siinia. Reaktioseosta kuumennettiin 24 tuntia paluujääh-35 dyttäen. Saostunut piperatsiini-hydrokloridi imusuodatet- 10 95694 tiin ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Sen jälkeen kun liuos oli haihdutettu vakuumissa saatiin 19 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä, jonka annettiin reagoida suoraan ilman eri puhdistusta.
5 d) 2-metyyli-4-(4-N,N-dimetyylisulfamoyyli-pipe- ratsino)-pyrimidiini 5 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä liuotettiin 80 ml:aan pyridiiniä ja huoneenlämpötilassa lisättiin 4,7 g N,N-dimetyyliamidosulfonihappokloridia. Reaktioliu-10 osta kuumennettiin 5 tunnin ajan 50 °:ssa. Sen jälkeen kun lähtöyhdiste oli reagoinut täydellisesti, reaktioseokseen lisättiin huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen di-etyylieetteriä. Saostuneet kiteet imusuodatettiin. Pylväs-kromatografisen puhdistuksen jälkeen saatiin 2,6 g 2-me-15 tyyli-4-( 4-N, N-dimetyylisulfamoyyli-piperatsino)-pyrimi- diiniä. (Sp: 114 °C).
e) 2-metyyli-4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli-piperat-tsino)-pyrimidiini-hydrokloridi 1 g 2-metyyli-4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli-piperat-20 sino)-pyrimidiiniä liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja huoneenlämpötilassa lisättiin sekoittaen 10 ml metanolista suolahappoa. 15 minuutin kuluttua liuotin tislattiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin asetonia. Eristettiin 1 g hydrokloridia valkoisina kiteinä. (Sp: 238 °C, hajo-25 ten).
Esimerkki 2 2-metyyli-4-(4-bentsoyyli-piperatsino)-pyrimidiini 1 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja lisättiin 2 g kaliumkarbonaat-30 tia ja 0,8 g bentsoyylikloridia. Suspensiota kuumennettiin *. 6 tunnin ajan paluujäähdyttäen, kunnes lähtöyhdistettä ei voitu enää osoittaa. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen di-kloorimetaani/petrolieetteristä. Saatiin 0,5 g 2-metyyli-35 4-(4-bentsoyyli-piperatsino)-pyrimidiiniä. (Sp: 147 °C).
« 11 95694
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä.
Esimerkki 3 2-metyyli-4-( 4-etyylikarbamoyyli-piperatsino)-pyri-5 midiini. (Sp: 138 °C).
Esimerkki 4 2-metyyli-4-(4-metyylisulfonyylipiperatsino)-pyramidiini. (Sp: 241 °C) (hajoten).
Esimerkki 5 10 2-metyyli-4-[4—(4-nitrobentseenisulfonyyli)-piper- atsino]-pyrimidiini. (Sp: 166 °C).
Esimerkki 6 2-metyyli-4-[4-(p-tolueenisulfonyyli-piperatsino]-pyrimidiini. (Sp: 142 °C).
«
Claims (4)
1. Pyrimidiinijohdannaiset, joilla on kaava I
5 R2 R3 N.^S I
10 Rl jossa R1 on C^-alkyyli, R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu 15 toisessa typpiatomissa C1.6-alkyyli-C0- tai bentsoyyliryhmällä, jossa fe-nyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai CF3:11a, 20 sulfamoyyli-, N-C^-alkyylisulfamoyyli-, Ν,Ν-^^- dialkyylisulfamoyyli-, C1.6-alkyylisulfonyyli-, fenyylisul-fonyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-al-kyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla,
25 CN:llä tai CF3:lla, karbamoyyli-, N-C^-alkyylikarbamoyyli-, dialkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu metyy-30 Iillä, nietoksilla, F:llä, Cl:11a, N02:lla tai NH2:lla, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrimidiinijohdannaiset, joissa R1 on C^-alkyyli,
35 R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne i 13 95694 ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa substituoimattomalla bentsoyylillä, N, N-C^-dialkyylisulfamoyylillä, C1.4-alkyylisulfo-5 nyylillä, fenyylisulfonyylillä, jossa fenyyli on substituoitu metyylillä tai N02:lla, N-Ci.4 - alkyy 1 ikarbamoyy 1 i 11 ä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
3. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn 10 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) yhdisteen, jolla on kaava II NH Rl_<f 11 15 nh2 jossa R^llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys, tai sen happoadditiosuolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 20 0 r8° ^ III jossa Rs on metyyli tai etyyli, tai sen emässuolan kanssa ♦ 25 yhdisteeksi, jolla on kaava IV OH Ai IV jl J 30 : jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, b) saadun kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan . reagoida epäorgaanisen happokloridin kanssa pyrimidiini- johdannaiseksi, jolla on kaava V 95694 ά ’
5 R1 N jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, c) saadun kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava VI r2 10 ^ HN ^ VI R3 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja 15 d) mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen käyttö väliaineena farmakologisessa koemallissa. 95694
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3905364A DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| DE3905364 | 1989-02-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900839A0 FI900839A0 (fi) | 1990-02-20 |
| FI95694B true FI95694B (fi) | 1995-11-30 |
| FI95694C FI95694C (fi) | 1996-03-11 |
Family
ID=6374628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900839A FI95694C (fi) | 1989-02-22 | 1990-02-20 | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5138058A (fi) |
| EP (1) | EP0384370B1 (fi) |
| JP (1) | JP2955318B2 (fi) |
| KR (1) | KR0142189B1 (fi) |
| AT (1) | ATE96787T1 (fi) |
| AU (1) | AU634751B2 (fi) |
| CA (1) | CA2010588C (fi) |
| DE (2) | DE3905364A1 (fi) |
| DK (1) | DK0384370T3 (fi) |
| ES (1) | ES2060829T3 (fi) |
| FI (1) | FI95694C (fi) |
| IE (1) | IE63570B1 (fi) |
| IL (1) | IL93465A (fi) |
| NO (1) | NO178431C (fi) |
| NZ (1) | NZ232601A (fi) |
| PH (1) | PH27222A (fi) |
| PT (1) | PT93224B (fi) |
| ZA (1) | ZA901309B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662607B1 (fr) * | 1990-05-30 | 1992-08-28 | Oreal | Composition destinee a etre utilisee pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2-4) pyrimidine oxyde-3 . |
| DE4025387A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien |
| DE4142191A1 (de) * | 1991-12-20 | 1993-06-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-alkoxy-acrylestern |
| ATE178056T1 (de) * | 1992-04-28 | 1999-04-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Substituierte tertiäre amine und deren salze |
| AU683620B2 (en) * | 1992-09-28 | 1997-11-20 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US6313127B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| EP0791355B1 (en) * | 1996-02-29 | 2002-04-17 | Pfizer Inc. | Method of reducing tissue damage associated with ischemia |
| JPH09301868A (ja) * | 1996-05-10 | 1997-11-25 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 抗白内障剤 |
| BR9711135A (pt) * | 1996-08-14 | 1999-08-17 | Zeneca Ltd | Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processos para prepara-Æo de um composto e para inibi-Æo de Äxido-equaleno ciclase num animal de sangue quente requerendo um tal tratamento |
| WO1998014430A1 (fr) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyrimidine |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| DK0966462T3 (da) | 1997-02-13 | 2003-09-22 | Astrazeneca Ab | Heterocykliske forbindelser, der er egnede som oxidosqualencyklaseinhibitorer |
| DE19710435A1 (de) * | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| KR20020005653A (ko) | 1999-04-01 | 2002-01-17 | 실버스타인 아써 에이. | 소르비톨 디하이드로게나제 저해제로서의 아미노피리미딘 |
| DE60009777T2 (de) * | 1999-04-01 | 2004-08-19 | Pfizer Products Inc., Groton | Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes |
| IL154240A0 (en) * | 2000-08-08 | 2003-07-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods |
| DE60108164T2 (de) | 2000-11-02 | 2006-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cholesterin senkende Benzo[b]thiophene und Benzo[d]isothiazole |
| US6503907B2 (en) | 2000-11-28 | 2003-01-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indole and dihydroindole derivatives |
| EP1247809A3 (en) * | 2001-03-30 | 2003-12-17 | Pfizer Products Inc. | Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| US6825198B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| US20040082627A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-04-29 | Darrow James W. | Certain aromatic monocycles as kinase modulators |
| US7015227B2 (en) * | 2002-06-21 | 2006-03-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
| GB0323137D0 (en) * | 2003-10-03 | 2003-11-05 | Chang Lisa C W | 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses |
| US7434592B2 (en) * | 2003-10-10 | 2008-10-14 | Millennial Medical Equipment, L.L.C. | Ergonomic collapsible crutch |
| US7104271B2 (en) * | 2003-10-10 | 2006-09-12 | Millennial Medical Equipment, L.L.C. | Ergonomic collapsible crutch |
| US20080058356A1 (en) * | 2003-12-15 | 2008-03-06 | Neurocrine Biosciences, Inc. | 2,6 Bisheteroaryl-4-Aminopyrimidines as Adenosine Receptor Antagonists |
| TWI355894B (en) * | 2003-12-19 | 2012-01-11 | Du Pont | Herbicidal pyrimidines |
| EP1888565B1 (en) * | 2005-04-11 | 2011-03-23 | Almirall, S.A. | 2, 6-di (hetero) aryl -4-amido-pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| WO2007070506A2 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Amgen Inc. | Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses |
| WO2008070661A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| EP3012249A1 (en) | 2006-12-08 | 2016-04-27 | Novartis AG | Compounds and composition as protein kinase inhibitors |
| US20100249084A1 (en) * | 2007-03-21 | 2010-09-30 | Youngsheng Chen | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| CA2833209C (en) | 2007-04-27 | 2016-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists |
| AR086709A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-01-15 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos |
| CN102675217A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-09-19 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种5-溴-2-甲基-4(1h)-嘧啶酮的制备方法 |
| CN110372602A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-10-25 | 南京普锐达医药科技有限公司 | 一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB959699A (en) * | 1961-06-09 | 1964-06-03 | May & Baker Ltd | New pyrimidine derivatives |
| GB1143167A (en) * | 1967-01-25 | 1969-02-19 | Ucb Sa | Derivatives of pyrimidine |
| US3707560A (en) * | 1970-10-05 | 1972-12-26 | Pfizer | Certain 4-amino-6-aryl-pyrimidines |
| US3859288A (en) * | 1970-10-05 | 1975-01-07 | Pfizer | Arylpyrimidines - inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators |
| JPS5031157B1 (fi) * | 1970-10-22 | 1975-10-07 | ||
| NL7103449A (fi) * | 1971-03-15 | 1972-09-19 | ||
| DE2263052A1 (de) * | 1972-12-22 | 1974-07-04 | Wacker Chemie Gmbh | Neue pyrimidine |
| CH595061A5 (fi) * | 1974-05-10 | 1978-01-31 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2433176C3 (de) * | 1974-07-10 | 1979-06-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Tokio | N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten |
| US4191553A (en) | 1978-03-02 | 1980-03-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfamates |
| CH643583A5 (de) * | 1979-08-16 | 1984-06-15 | Sandoz Ag | Reaktivfarbstoffe sowie deren herstellung. |
| US4323681A (en) * | 1980-09-29 | 1982-04-06 | American Home Products Corporation | 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides |
| LU86695A1 (fr) * | 1986-12-01 | 1988-07-14 | Oreal | Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique |
| US4900813A (en) * | 1987-07-02 | 1990-02-13 | Ciba-Geigy Corporation | Fiber-reactive azo dyes having a 4,6-diaminopyridine coupling component |
| US4931455A (en) * | 1988-01-07 | 1990-06-05 | Ube Industries, Ltd. | Alkylaminopyrimidine derivative and insecticide, acaricide and fungicide containing the same as active ingredient |
| EP0330263A1 (en) * | 1988-02-25 | 1989-08-30 | Merck & Co. Inc. | Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents |
-
1989
- 1989-02-22 DE DE3905364A patent/DE3905364A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-02-20 ES ES90103186T patent/ES2060829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 AU AU49975/90A patent/AU634751B2/en not_active Expired
- 1990-02-20 FI FI900839A patent/FI95694C/fi active IP Right Grant
- 1990-02-20 IL IL9346590A patent/IL93465A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 NZ NZ232601A patent/NZ232601A/en unknown
- 1990-02-20 AT AT90103186T patent/ATE96787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 EP EP90103186A patent/EP0384370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 US US07/482,053 patent/US5138058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 DK DK90103186.4T patent/DK0384370T3/da active
- 1990-02-20 KR KR1019900002027A patent/KR0142189B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 DE DE90103186T patent/DE59003274D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-21 IE IE62790A patent/IE63570B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 NO NO900822A patent/NO178431C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 ZA ZA901309A patent/ZA901309B/xx unknown
- 1990-02-21 CA CA002010588A patent/CA2010588C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-21 JP JP2038507A patent/JP2955318B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-21 PT PT93224A patent/PT93224B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 PH PH40073A patent/PH27222A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH27222A (en) | 1993-05-04 |
| NO900822L (no) | 1990-08-23 |
| NO900822D0 (no) | 1990-02-21 |
| EP0384370A1 (de) | 1990-08-29 |
| EP0384370B1 (de) | 1993-11-03 |
| DE59003274D1 (de) | 1993-12-09 |
| US5138058A (en) | 1992-08-11 |
| CA2010588A1 (en) | 1990-08-22 |
| FI95694C (fi) | 1996-03-11 |
| AU4997590A (en) | 1990-08-30 |
| ZA901309B (en) | 1990-10-31 |
| NZ232601A (en) | 1991-12-23 |
| IE63570B1 (en) | 1995-05-17 |
| CA2010588C (en) | 2000-01-18 |
| IL93465A0 (en) | 1990-11-29 |
| ES2060829T3 (es) | 1994-12-01 |
| FI900839A0 (fi) | 1990-02-20 |
| JP2955318B2 (ja) | 1999-10-04 |
| AU634751B2 (en) | 1993-03-04 |
| JPH02255662A (ja) | 1990-10-16 |
| PT93224A (pt) | 1990-08-31 |
| NO178431C (no) | 1996-03-27 |
| IL93465A (en) | 1995-03-30 |
| KR0142189B1 (ko) | 1998-06-01 |
| IE900627L (en) | 1990-08-22 |
| ATE96787T1 (de) | 1993-11-15 |
| NO178431B (no) | 1995-12-18 |
| DE3905364A1 (de) | 1990-08-23 |
| PT93224B (pt) | 1996-09-30 |
| KR900012916A (ko) | 1990-09-03 |
| DK0384370T3 (da) | 1994-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95694B (fi) | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina | |
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| KR20040017289A (ko) | 구리 함유 아민 옥시다제의 카보사이클릭 하이드라지노억제제 | |
| JP2010522156A (ja) | ５−ＨＴ２ｃ作動薬としてのピリミド［４，５−ｄ］アゼピン誘導体 | |
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| JP3094535B2 (ja) | 置換ピリミジン誘導体 | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| EP0775135A1 (de) | N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika | |
| Ohno et al. | Synthesis and Hypoglycemic Activity of 7, 8-Dihydro-6H-thiopyrano [3, 2-d] pyrimidine Derivatives and Related Compounds | |
| Grosso et al. | Synthesis and adrenergic blocking effects of 2-(alkylamino)-3, 4-dihydroquinazolines | |
| HUT61002A (en) | Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU712277B2 (en) | Use of theophylline derivatives for the treatment and prophylaxis of states of shock, novel xanthine compounds and processes for their preparation | |
| FI74282C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. | |
| AU674759B2 (en) | New substituted piperazines, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20230322703A1 (en) | Thiophene derivatives as xanthine oxidase inhibitors and application thereof | |
| JP2010518143A (ja) | 自己免疫疾患および炎症性疾患の治療のための縮合ピリミジン誘導体の使用 | |
| GB2098212A (en) | Process for preparing 1'-substituted- spiro imidazolidine-4,3'- indoline-2,2',5-triones | |
| JPH1072463A (ja) | ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 | |
| PT97885B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da {(1-aril-2-pirrolidinil)-metil-piperazina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FI57403C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner | |
| RU2428410C1 (ru) | Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие | |
| US20200308192A1 (en) | Novel thiazolo[5,4-d]pyrimidine derivatives as inverse agonists of a2a adenosine receptors | |
| FI57590C (fi) | Saosom mellanprodukt vid framstaellning av blodtrycksnedsaettande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner anvaendbara 2-halogen-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |