FI74282C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74282C FI74282C FI830661A FI830661A FI74282C FI 74282 C FI74282 C FI 74282C FI 830661 A FI830661 A FI 830661A FI 830661 A FI830661 A FI 830661A FI 74282 C FI74282 C FI 74282C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- compound
- pyridine
- thieno
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04B—TRANSMISSION
- H04B17/00—Monitoring; Testing
- H04B17/40—Monitoring; Testing of relay systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 74282
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia emäksisesti substituoituja 4-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]-pyridiinejä - Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-teino[2,3-c]pyridiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia emäksisesti substituoituja 4-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridiinejä, joiden kaava (I) on R2 3 1 l1 (I) jossa on amino, asetyyliamino, -CH2-N , hydroksimetyyli tai metoksimetyyli, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, hydroksi, metoksi, metyyli tai etyyli, R4 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiili-atomia, ja R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, 5-, 6- tai 7-jäseninen rengas, jolloin 6-renkaassa mahdollisesti yksi CH2~ryhmä voi olla korvattu happiatomilla .
sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio suoloja.
t l 2 74282
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa lähtemällä yleiskaavan II mukaisesta tieno-/2,3-c/-pyridiinistä f2 0~*’ I (II)
ÄA
x \ jossa X on ryhmä NO2 , CICHj-, BrCI^- tai HOC- ja ryhmät , R^ 3a R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet, joissa R^ on aminoryhmä, saadaan pelkistämällä nitroryhmä sopivalla pelkistimellä kuten platina/hiilellä tai palladiumilla. Menetelmä suoritetaan liuot-timessa kuten tetrahydrofuraanissa, alkoholissa, eetterissä tai dioksaanissa. Edellä mainittujen pelkistimien asemesta voidaan nitroyhdiste liuottaa myös jääetikkaan ja pelkistää aminoyhdis-teeksi tina- II- kloridin liuoksella suolahapossa. Aminoyhdiste voidaan tämän jälkeen haluttaessa asetyloida aminoryhmässä tavalliseen tapaan, esim. saattamalla reagoimaan etikkahappoanhyd-ridin kanssa.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on ryhmä -CH2 - n' , saadaan lähtemällä yleiskaavan II mukaisesta yhdisteestä, ® jossa X on ryhmä Hal - CH2-; tämä yhdiste saatetaan reagoimaan halutun amiinin tai ammoniakin kanssa tai ammoniakkia vapauttavan yhdisteen kanssa, joko inertissä liuottimessa kuten eetterissä, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tai alkoholissa tai myös käytetyn amiinin ylimäärässä lämpötiloissa, jotka ovat parhaiten välillä 50 ja 100°C. Myös 2-metoksimetyyli-yhdiste saadaan vastaavan yleiskaavan II mukaisen 2-halogeenimetyyli- lähtö-yhdisteen kautta saattamalla reagoimaan natriummetylaatin kanssa 74282 alhaisemmassa alkoholissa, parhaiten metanolissa.
Valmistettaessa sellaisia lopputuotteita, joissa ryhmä on alkyyli-amino-metyyli- ryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, lähdetään parhaiten vastaavista 2-formyyli- lähtöyhdisteistä II.
Ensimmäisessä tapauksessa saatetaan formyyliyhdiste reagoimaan primäärisen amiinin ylimäärän ja pelkistimen kuten Raney- nikkelin kanssa.
Hydroksimetyyli- yhdiste saadaan lisäämällä natriumboorihydridiä ja sopivaa liuotinta, esim. dioksaania.
Myös yleiskaavan I mukaisesta 2-hydroksimetyyli- lopputuotteesta voidaan päästä vastaavaan 2-metoksimetyyli- yhdisteeseen siten, että hydroksimetyyliyhdiste saatetaan ensin reagoimaan tionyyli-kloridin kanssa ja sen jälkeen natriummetylaatin kanssa metanolissa .
Edellä kuvatuilla menetelmillä voidaan saada esimerkiksi seuraa-vat lopputuotteet, mahdollisesti happoadditiosuoloina: 2-amino-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridiini, 2-amino-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/ 2,3-c/pyridiini, 2-asetyyliamino-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-asetyyliamino-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-aminometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-metyyli-aminometyyli-4-p-metoksifenyy-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-tert.-butyyliaminometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-etyyliaminometyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 4 74282 2-dietyyliaminometyyli-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-dietyyliaminometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-morfolinometyyli-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6, 7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-morfolinometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-morfolinometyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-pyrrolidinometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-pyrrolidinometyyli-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-pyrrolidinometyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-p-tolyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno /2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-p-fluorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno /2 ,3-c/pyridiini, 2-metoksimetyyli-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-metoksimetyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-(3,4-dihydroksifenyyli)-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini , 2-heksametyleeni-iminometyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä: i 5 74282 • ι
Nitroryhmä voidaan viedä molekyyli 2- asemaan nitraamalla tässä asemassa substituoimaton yhdiste trifluorietikkahapolla ja savuavalla typpihapolla samalla jäähdyttäen.
Yhdisteet, joissa X on halogeenimetyyliryhmä, saadaan esim. saattamalla vastaava 2-metyyli- yhdiste reagoimaan N-halogeenisukkin-imidin kanssa radikaalimuodostajän, esim. atsobis-isobutyronit-riilin läsnäollessa, samalla refluksoiden.
2-formyyli- lähtöyhdisteet voidaan saada siten, että vastaava 2-halogeen- yhdiste absoluuttisessa eetterissä korvataan huoneenlämpötilassa butyyli-litiumilla ja tämän jälkeen lisätään jäähdyttäen dimetyyliformamidia.
Näin valmistetut yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet on mahdollista, vaikkakaan ei välttämätöntä, eristää; niitä voidaan käyttää myös in situ haluttuihin lopputuotteisiin johtavissa reaktioissa.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan haluttaessa muuntaa tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti vaarattomiksi happo-additiosuoloikseen. Happoina tähän tarkoitukseen sopivat sekä epäorgaaniset hapot kuten halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosfo-rihappo ja aminosulfonihappo, että myös orgaaniset hapot kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, maitohappo, glukoli-happo, glukonihappo, maleiinihappo, meripihkahappo, viinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, p-tolueenisulfonihappo tai oksietaanisulfonihappo.
Uudet yleiskaavan I mukaiset aineet ja niiden happoadditiosuolat ovat arvokkaita farmaseuttisia aineita. Spesifisissä testeissä on osoittautunut, että niillä on voimakkaita antidepressiivisiä ominaisuuksia ja erityisesti tymoleptinen ja keskushermostoa kii-hoittava vaikutus.
Eräs antidepressiivisen vaikutuksen määrittämiseen tarkoitettu testi on reserpiini- antagonismi, eli reserpiinillä aiheutetun hypotermisen vaikutuksen peruuntuminen. Koe suoritetaan hiirillä, 6 74282 olioin annosta kohti käytetään viisi eläintä. 17 tunnin kuluttua siitä kun reserpiiniä on annettu 2 mg/kg i.p. mitataan perifeerisesti kehon lämpötila 19°C:een huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen annetaan testattavaa ainetta suun kautta ja mitataan kehon lämpötila 1, 3, 5 ja 7 tunnin kuluttua. Jokaisena mittaushetkenä määritetään keskimääräinen vaikutusannos (ED50). Tämä on se annos, jossa reserpiinillä käsiteltyjen eläinten kehon lämpötila on 50 % lähempänä käsittelemättöminen vertailu-eläinten normaalilämpötilaa.
2: Vertailukokeissa on myöskin suoritettu kolme muuta koetta, jotka ovat: niin sanottu "Head-Twitch-Test", eli päänkääntökoe, jossa koe-eläiminä käytettiin hiiriä. Tuloksissa mainittu vaikuttavan aineen annos (mg/kg p.o.) vastaa sellaista annosta, joka 50 %:lla vähentää 5-HTP-annoksella 80 mg/kg i.v. indusoituja pään äkkinäisiä liikkeitä (S.J. Corne, R.W. Pickering, B.T. Werner; Brit. J. Pharmac. Chemother. 2(), 106-120 (1963)).
3: Tähän kokeeseen käytettiin 4-8 päivää vanhoja kananpoikia, jotka eristettiin. Eristetyistä kananpoikasista lähtee hätääntyneitä niin sanottuja hylkäyshuutoja, joka äänetely eristyksen jatkuessa noin 2 tunnin kuluessa hiljenee. Antidepressiiviset aineet edistävät tätä ääntelyaktiivisuutta ja estävät sen, että ääntelyfrekvenssi alenee. Ääntelyn loppuminen voidaan verrata ihmisen kohdalla tapahtuvaan tilanteen alistumiseen.
Koetulokset esittävät pienintä annosta, joka i.p. annoksena huomattavasti kohottavat ääntelyaktiivisuutta kontrollieläimiin verrattuna.
4: Koetulokset esittävät alinta annosta, joka i.p. annoksena oleellisesti vähentää koe-eläiminä käytettyjen hiirien liikkumattomuutta vedessä (Porsolt, R.D., Bertin, A., Jalfre, M.; Arch. int. pharmacodyn. 229, 327 - 336 (1977)).
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 7 --,-
•H I
e ί 7498? 0)0 O OIO i ^ iL V Δ.
o in 'O· *4· -o· i o in-p -h r- vo vo l ή Q 0) H I Ή
J M (O <*w St I
•H ro I
•H ^ I
rC O I
__i _
m O OIO
lo rH rf r-r I rt I Λ i
O O OIO
h »h *—r I 'i' I st i en h i « % f n .-h vo cm i o
<ΐ I CM
I St __I _
•H I
E o m i
CO - - I
•HO O CM I ^
C fi, rH rH I CM
0 c» st i tr i
ro I
P I
C in c- O l m
(0 * - I
1 —· in cm >h cm I m •h en m i
G A! I
•H \ rt I
•H 0i cm n- vo l m ft E * * * I *
G —-CO O rH CM I CO
d) I
m i
(1) I
oi in i
rH CM O I VO
• CM CM rt | rH
•H St I
--j-j--
•H I I
rH -H I
I >ι I I M I I CM
•H I >ι -H I (0 >ι I I -H rt
Il G rt -P C rt M ft I -H CO
VO -H I -H I CD I -H I +J | I M I I -H tn
I H O Ή ·Η S 0 ·Η ·Η I 0) I I I O *H O "H VO
•H >τ M Ό HIMO HvO-PO-HIOHMO
H >ιΌ·Η >,VD0-H >,1 I I -P I H >r Ό -H H
N h >, M >« l >1 M Sm-h r-en.piA!S>i>rMft
Sm O .G Sm -P -h ,C Sm +) h » « tO l i +J ,C Sm— -P -P rO ft 0) H <0 ft 0) >,vo CM rO I ft 0) rO Oi
0) I M n -H g >i M n E s *U 11 I 'r £ hnH
E ft4J OO O Sm -P O -H o C in o H I I I -P O Ό
•HIOI -H G G D I -P fi® ·ΰβΙιΜ01ΙΙ·Η CO rt H-* CO M ·Η 11 +j n+) -H MH rt 11 E I I I-PCOM
Alli - O H MH | * ro H -H | -H -H I -H r-«· I * O
0) O Ή Is N H O-Ht^CMtO OM-H+J'OIM-HC'CMH 4) M H -L_I A! MH E «I—I 0) MhOHI I I o H rl—I Ai
I0O >iVO o O M O VO O H M 0 >τ O ·Η I O SvD O O
•H >1 >1 * C M OM - ero OHSmMCIHSm-CM
Οΐ +nn ®o Eflm Φ E E^+Jo-Hiycmiio I 0) *·Η >! 1 I - ·Η ·Η 1 I 0) >ι -H I I Cl) - -H >1
pH CM E rf +) i CM ftrt -PO N ft E il Ο I CM M rt P jC
Esimerkki 1 2-asetyyliamino-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridiini 4 g {0,01 moolia) 4-p-bromifenyyli-6-metyyli-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridiiniä suspendoidaan 20 mitään jää-etikkaa ja lisätään 20 g tina-II-kloridia 40 mltssa väkevää suo- 74282 lahappoa. Reaktion tapahduttua loppuun lisätään jäitä, säädetään liuos alkaliseksi ja uutetaan eetterillä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännökseenlisätään 25 ml asetanhydridiä ja lämmitetään hetki 50°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään vettä, tehdään alkaliseksi ja uutetaan etikkaesterillä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen erotetaan saostuneet kitee imulla.
Saanto: 2 g (55 % teoreettisesta); sp. 218-220°C (hajoaa).
Lähtöyhdiste saatiin seuraavaa tietä:
Liuokseen, joka sisältää 14,5 g (0,047 moolia) 4-p-bromifenyyli- 6-metyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 100 ml:ssa trifluori-etikkahappoa, lisätään tipottain ja jäähdyttäen 25 ml savuavaa typpihappoa siten, että lämpötila ei ylitä 20°C. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle, lisätään väkevää ammoniakkia, kunnes reaktio on al-kalinen, ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen alkoholipitoisesta suolahaposta kiteytyy 4-p-bromi-fenyyli-6-metyyli-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydro/2,3-c/pyridiinin hydrokloridi.
Saanto: 12 g (66 % teor.); sp. 205-207°C (hajoaa).
Esimerkki 2 2-amino-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno /2,3-c/pyridiini 7 g (0,0023 moolia) 4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-2-nitro-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 70 ml:ssa tetrahydrofuraani/alkoholia (1:1) käsitellään useita tunteja 0,7 g :11a platina/hiiltä 5 baarin vetypaineessa. Katalyytin suodattamisen jälkeen saadaan alkoholipitoista maleiinihappoa lisäämällä otsikkoyhdisteen male-aatti.
Saanto: 5,4 g( 60% teor.); sp. 165-166°C (hajoaa).
Esimerkki 3 74282 2-morfolinometyyli-4-p-bromlfenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2, 3-c/pyridiini 6,46 g (0,02 moolia) 4-p-bromifenyyli-2,6-dimetyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 50 ml:ssa hiilitetrakloridia ja 2,6 g N-bromisukkinimidä sekä 0,1 g atsobis-isobutyronitriiliä kuumennetaan useita tunteja kiehuttaen. Tämän jälkeen erotetaan muodostunut sukkinimidi imulla ja liuotin haihdutetaan. Jäännökseen lisätään hitaasti ylimäärä morfoliinia ja sekoitetaan 10 minuuttia 50°C:ssa. Otsikkoyhdiste uutetaan eetterillä vesifaasista.
Se kiteytyy asetoni/maleiinihaposta dimaleaattina.
Saanto: 5,85 g(46 % teor.); sp. 155-156°C (hajoaa).
Esimerkki 4 2-metoksimetyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini 2,79 g (0,01 moolia) 4-p-kloorifenyyli-2,6-dimetyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä liuotetaan 50 ml saan hiilitetrakloridia ja kuumennetaan useita tunteja kiehuttaen yhdessä 1,8 g kanssa N-bromisukkinimidiä ja 0,1 g kanssa atsobis-isobutyronitriiliä. Muodostunut sukkinimidi erotetaan imulla ja liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännökseen lisätään 0,01 moolia natriumety-laattia metanolissa ja kuumennetaan hetki kiehuttaen. Tämän jälkeen lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Lisäämällä eetteripi-toista suolahappoa kiteytyy otsikkoyhdisteen hydrokloridi.
Saanto: 1,74 g (53 % teor.);sp. 238-239°C (hajoaa).
Esimerkki 5 2-hydroksimetyyli-6-metyyli-4-p-tolyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini 1 g 2-formyyli-6-metyyli-4-p-tolyyli-4,5,6,77tetrahydro-tieno /2,3-c/pyridiiniä liuotetaan 100 ml saan dioksaania ja liuokseen sekoitetaan hitaasti 4 g natriumboorihydridiä 50 mlsssa vettä.
. I
10 74282
Reaktion tapahduttua loppuun hajotetaan ylimääräinen natriumboo-rihydridi suolahapolla. Otsikkoyhdiste uutetaan ammoniakkipitoi-sesta liuoksesta ja saostetaan hydrokloridina.
Saanto: 12,3 g (58 % teor.); sp. 238-239°C (etanoli).
LähtÖyhdiste saatiin seuraavasti:
Seokseen, jossa on 32,3 g (0,1 moolia) 2-bromi-6-metyyli-4-p-tolyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 230 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisätään tipottain -30°C:ssa 0,15 moolia butyyli-litiumia n-heksaanissa ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Tämän jälkeen lisätään hitaasti 20 ml dimetyyliformamidia -30°C:ssa. Reaktion tapahduttua loppuun lisätään ensin jäitä ja sen jälkeen 2n suolahappoa. Neutraloidaan ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. 2-formyyli-6-metyyli-4-p-tolyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiinin saanto: 22 g(80 % teor.); vaaleankeltainen öljy.
Esimerkki 6 2-metyyliaminometyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini 2,87 g (0,01 moolia) 2-formyyli-4-p- metoksifenyyli-6-metyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti); vaaleankeltainen öljy) 70 ml:ssa tetrahydrofuraania ja ylimäärä metyyliamiinia ja Raney-nikkeliä pidetään useita tunteja 60°C:ssa 5 baarin vetypaineessa. Katalyytti erotetaan imulla ja sen jälkeen otsikkoyhdiste saostetaan dimaleaattina lisäämällä alkoholipitoista maleiinihappoliuosta.
Saanto: 3,4 g(65 % teor.); sp. 143-144°C.
Esimerkki 7 2-morf olinometyyli^^p-kloorifenyyli-S-metyyliM ,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini i 11 74282 4.54 g (0,02 moolia) 2-hydroksimetyyli-4-p-kloorifenyyli-6-me-tyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 30 mltssa ety-leenikloridia lämmitetään yhdessä tionyylikloridiylimäärän kanssa. Reaktion tapahduttua loppuun haihdutetaan tyhjiössä, lisätään hitaasti ylimäärä morfoliinia ja sekoitetaan 10 minuuttia 50°C:ssa. Otsikkoyhdiste uutetaan vesifaasista eetterillä. Se kiteytyy dimaleaattina asetoni/maleiinihaposta.
Saanto: 6,2 g(52 % teor,); sp. 162-163°C (hajoaa).
Esimerkki 8 2-metoksimetyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini 4.54 g (0,02 moolia) esimerkin 7 mukaisesti saatua 2-hydroksime-tyyli- yhdistettä käsitellään tionyylikloridilla esimerkissä 7 kuvatulla tavalla. Reaktion tapahduttua loppuun lisätään 0,02 moolia natrium-metylaattia metanolissa ja kuumennetaan hetki kiehuttaen. Tämän jälkeen lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Otsikkoyhdiste saostetaan hydrokloridina.
Saanto: 4,2 g (64 % teor.); sp. 238-239°C (hajoaa).
Edellä kuvatuilla menetelmillä saatiin seuraavat taulukossa annetut yhdisteet: t 12 74282
Esimerkki Rl R3 R4 SpT Suola 9 -NH2 Br H CH3 145-147 maleaatti (haj.) 10 -NH-CO-CH3 Cl H CH3 227-229 (haj.) 11 H2N-CH2- Cl H CH3 186-187 dimalei- (haj.) naatti 12 t-Bu-NH-CH2- Cl H CH3 215-216 - " - (haj.) 13 (Et)2N-CH2- Br H CH3 117-118 - " - (haj.) 14 (Et)2N-CH2- Cl H CH3 75 (haj.) - " - /—\ 15 O N-CH2- OCH3 H CH3 156-157 - " - (haj.) 16 \S‘n-CH2- Cl H CH3 172-173 - " - '—* (haj.) 17 N-CH2- Br H CH3 169-170 - * - f (haj.) 18 \ N-CH2- OCH3 H CH3 178-179 - " - '—‘ (haj.) 19 CH30-CH2- Br H CH3 167-168 Metaani- dia j.) sulfonaatti 20 HO-CH2- OCH3 H CH3 221-222 kloridi 21 C2H5-NHCH2- OCH3 H CH3 147-148 dimalei- naatti 22 Qn-CH2- Cl m-Cl CH3 172-173 kloridi 23 HO-CH2- H H CH3 220-221 - " - 24 HO-CH2- F H CH3 210-211 - " -
Claims (1)
13 74282 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia emäksisesti substituoituja 4-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyri-diinejä, joiden kaava (I) on ?2 (> R3 (i) R S 1 4 jossa /Rs on amino, asetyyliamino, -CH2-N , hydroksimetyyli tai metoksimetyyli, ^ Rg r2 ja r3' jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, hydroksi, metoksi, metyyli tai etyyli, R4 on suora tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on 1 - 3 hiili-atomia, ja R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhma tai yhdessä typpi-atornin kanssa 5-, 6- tai 7-jäseninen rengas, jolloin 6-renkaassa mahdollisesti yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu happiatomilla, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio suoloja, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukaisessa yhdisteessä 0 Γ rv. Jl (II> JTki K4 14 74282 jossa ryhmät R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on ryhmä N02, C1CH2-, BrCH2- tai HOC-, a) lopputuotteiden, joissa R^ on aminoryhmä tai asetyyliryhmä, valmistamiseksi pelkistetään sopivilla pelkistimillä yleiskaavan II mukaisen lähtöyhdisteen, jossa X on N02, nitroryhmä ja näin saatu aminoyhdiste haluttaessa asetyloidaan tavalliseen tapaan, tai että b) lopputuotteiden, jotka ii-asemassa on substituoitu ryhmällä /RS -CH2-N tai metoksimetyyliryhmällä, valmistamiseksi, XI>6 yleiskaavan II mukainen lähtoyhdiste, jossa X on halogeeni-metyyliryhmä, saatetaan reagoimaan halutun amiinin tai ammoniakin tai ammoniakkia vapauttavan yhdisteen tai natrium-metylaatin kanssa, tai että c) sellaisten lopputuotteiden, joissa Ri on alkyyliamino-metyyliryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, valmistamiseksi yleiskaavan II mukainen lähtoyhdiste, jossa X on £ormyyliryhmä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla joko primäärisen amiinin ja sopivan pelkistimen tai natriumboori-hydridin kanssa, tai että d) sellaisten lopputuotteiden, joissa R^ on metoksimetyyli, valmistamiseksi, vastaavassa yhdisteessä, jossa X on CH2OH, OH-ryhmä korvataan tionyylikloridin avulla kloorilla, joka korvataan CH3O- ryhmällä natriummetylaattia käyttäen, ja että näin saatu yleiskaavan I mukainen lopputuote tavalliseen tapaan muunnetaan fysiologisesti vaarattomaksi happo-additiosuolaksi. 15 74282 Patentkarav Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridiner med den allmänna formeln I X2 Ö"R3 jnO där R5 Rl är amino, acetylamino, -CH2-N , hydroximetyl eller metoximetyl, ^ Rö R2 och R3, som kan vara likadana eller olika är väte, fluor, klor, brom, trifluormetyl, hydroxi, metoxi, metyl eller etyl, R4 är en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, och R5 och Rg, som kan vara likadana eller olika är väte, en 1 - 4 kolatomsalkylgrupp eller tillsammans med en kväveatom en 5-, 6- eller 7-medlemsring, varvid i 6-ringen eventuellt en CH2~grupp kan vara ersatt med en syreatom, samt deras fysiologiskt lämpliga syraadditionssalter, kännetecknat därav, att i en förening med den allmänna formeln II R2 jL (II) R x K4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823207939 DE3207939A1 (de) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Neue basisch substituierte 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3207939 | 1982-03-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830661A0 FI830661A0 (fi) | 1983-03-01 |
| FI830661L FI830661L (fi) | 1983-09-06 |
| FI74282B FI74282B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74282C true FI74282C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=6157400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830661A FI74282C (fi) | 1982-03-05 | 1983-03-01 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4482559A (fi) |
| EP (1) | EP0088250B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58162591A (fi) |
| KR (1) | KR840004110A (fi) |
| AT (1) | ATE20066T1 (fi) |
| AU (1) | AU554783B2 (fi) |
| CA (1) | CA1197506A (fi) |
| CS (3) | CS237341B2 (fi) |
| DD (1) | DD210278A5 (fi) |
| DE (2) | DE3207939A1 (fi) |
| DK (1) | DK87383A (fi) |
| ES (3) | ES8404357A1 (fi) |
| FI (1) | FI74282C (fi) |
| GB (1) | GB2117762B (fi) |
| GR (1) | GR78456B (fi) |
| HU (1) | HU185193B (fi) |
| IL (1) | IL68032A (fi) |
| NO (1) | NO830758L (fi) |
| NZ (1) | NZ203471A (fi) |
| PH (1) | PH18897A (fi) |
| PL (3) | PL139429B1 (fi) |
| PT (1) | PT76335B (fi) |
| SU (1) | SU1187723A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA831477B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US5532240A (en) * | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
| US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
| JP2001514631A (ja) * | 1997-03-07 | 2001-09-11 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用 |
| US6262044B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823151A (en) * | 1968-08-02 | 1974-07-09 | Ciba Geigy Corp | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines |
| US3705910A (en) * | 1970-05-20 | 1972-12-12 | Exxon Research Engineering Co | N-(2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothienyl))-propionamides |
| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| AT368504B (de) * | 1977-10-15 | 1982-10-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine |
| DE2746443C2 (de) * | 1977-10-15 | 1986-09-18 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
1982
- 1982-03-02 DD DD82248414A patent/DD210278A5/de unknown
- 1982-03-05 DE DE19823207939 patent/DE3207939A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-10 DE DE8383101261T patent/DE3363643D1/de not_active Expired
- 1983-02-10 EP EP83101261A patent/EP0088250B1/de not_active Expired
- 1983-02-10 AT AT83101261T patent/ATE20066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-14 US US06/466,100 patent/US4482559A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-14 PH PH28531A patent/PH18897A/en unknown
- 1983-02-24 DK DK87383A patent/DK87383A/da unknown
- 1983-02-28 CS CS835720A patent/CS237341B2/cs unknown
- 1983-02-28 CS CS831370A patent/CS237337B2/cs unknown
- 1983-02-28 CS CS835721A patent/CS237342B2/cs unknown
- 1983-03-01 FI FI830661A patent/FI74282C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 IL IL68032A patent/IL68032A/xx unknown
- 1983-03-03 PL PL1983245747A patent/PL139429B1/pl unknown
- 1983-03-03 PL PL1983245746A patent/PL138474B1/pl unknown
- 1983-03-03 KR KR1019830000863A patent/KR840004110A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-03-03 PT PT76335A patent/PT76335B/pt unknown
- 1983-03-03 PL PL1983240855A patent/PL137768B1/pl unknown
- 1983-03-04 NO NO830758A patent/NO830758L/no unknown
- 1983-03-04 NZ NZ203471A patent/NZ203471A/en unknown
- 1983-03-04 HU HU83760A patent/HU185193B/hu unknown
- 1983-03-04 GR GR70685A patent/GR78456B/el unknown
- 1983-03-04 ZA ZA831477A patent/ZA831477B/xx unknown
- 1983-03-04 CA CA000422845A patent/CA1197506A/en not_active Expired
- 1983-03-04 GB GB08306033A patent/GB2117762B/en not_active Expired
- 1983-03-04 AU AU12057/83A patent/AU554783B2/en not_active Ceased
- 1983-03-04 ES ES520314A patent/ES8404357A1/es not_active Expired
- 1983-03-04 JP JP58035717A patent/JPS58162591A/ja active Pending
- 1983-09-20 ES ES525749A patent/ES8405405A1/es not_active Expired
- 1983-09-20 ES ES525750A patent/ES525750A0/es active Granted
- 1983-12-28 SU SU833679908A patent/SU1187723A3/ru active
-
1984
- 1984-07-23 US US06/630,376 patent/US4550106A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76333C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat. | |
| FI95694B (fi) | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina | |
| US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
| US6969710B2 (en) | Compounds | |
| FI66865C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dioner | |
| Köksal et al. | Analgesic and antiinflammatory activities of some new Mannich bases of 5-nitro-2-benzoxazolinones | |
| FI74282C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. | |
| EP2011786A1 (en) | Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments | |
| AU675880B2 (en) | 1(2H-1-benzopyran-2-one-8-yl)-piperazine derivatives | |
| FI91634C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Gineinah et al. | Synthesis and Antiinflammatory Screening of Some Quinazoline and Quinazolyl‐4‐oxoquinazoline Derivatives | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| US7307089B2 (en) | Aryloxy quinolines and uses thereof | |
| US9944641B2 (en) | Isoquinolinone derivatives useful in the treatment of cancer | |
| US5932745A (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| Youssef et al. | Utility of Benzoxazin‐4‐one and 3‐Aminoquinazolin‐4‐one Derivatives as Precursors for Construction of Potent Insecticidal Heterocycles | |
| CN111269215B (zh) | 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用 | |
| NO820291L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
| FI66872C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| EP1935886A1 (en) | Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| Shaikh et al. | Highly Efficient Ultrasound Promoted Synthesis of 2-phenylquinoxaline in Glycerol-Water | |
| WO1997019934A1 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
| JP2001512095A (ja) | プロパルギルアミンｎ−オキシドをエナミノンに変換する方法 | |
| US4259241A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |