FI74282C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74282C FI74282C FI830661A FI830661A FI74282C FI 74282 C FI74282 C FI 74282C FI 830661 A FI830661 A FI 830661A FI 830661 A FI830661 A FI 830661A FI 74282 C FI74282 C FI 74282C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- compound
- pyridine
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 amino, acetylamino, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- XURYGPTVBIUZEP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical class C1NCC=2SC=CC=2C1C1=CC=CC=C1 XURYGPTVBIUZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical group O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZYWBBBEHJOMRB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-(methoxymethyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CC=2SC(COC)=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZYWBBBEHJOMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUAPAGWTPQRSRE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound C1N(C)CC=2SC(CNC)=CC=2C1C1=CC=C(OC)C=C1 XUAPAGWTPQRSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBQLTAVVMUKUQK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1=2C=C(N)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 XBQLTAVVMUKUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGUXFUPJDVOMCW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-bromophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl]morpholine Chemical compound S1C=2CN(C)CC(C=3C=CC(Br)=CC=3)C=2C=C1CN1CCOCC1 DGUXFUPJDVOMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- MVYKGQMMYKOAQO-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=2C=C(CO)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(C)C=C1 MVYKGQMMYKOAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUSNYWKNAAXRHH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-bromophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(NC(C)=O)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Br)C=C1 DUSNYWKNAAXRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMJTZUQZOCKWPG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound BrC1CC2C(=CN(CC2C2=CC=C(C=C2)C)C)S1 FMJTZUQZOCKWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZVXEXXPVICIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2,6-dimethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1C2C(=CN(C1)C)SC(C2)C SLZVXEXXPVICIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQZPFYBQVAFANT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound S1C=2CN(C)CC(C=3C=CC(Br)=CC=3)C=2C=C1CN1CCCC1 BQZPFYBQVAFANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRBBJNSSTGRZOS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-2-nitro-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C([N+]([O-])=O)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Br)C=C1 FRBBJNSSTGRZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFUTTODGYHFGX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1C2C(=CN(C1)C)SCC2 FBFUTTODGYHFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPDRABXOZIZLB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1=2C=C(N)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Br)C=C1 ONPDRABXOZIZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSMQWLLNCRQKIS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1C2C(=CN(C1)C)SC(C2)C QSMQWLLNCRQKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJDTMDNZRLMBO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound S1C=2CN(C)CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=2C=C1CN1CCCC1 ZOJDTMDNZRLMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUGFQSLONHTLB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-2-nitro-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1C2C(=CN(C1)C)SC(C2)[N+](=O)[O-] GTUGFQSLONHTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJGHIKXMSKXNAX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=C(CN2CCCC2)S2)=C2CN(C)C1 FJGHIKXMSKXNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIXSVBHFGXWEDW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-thieno[2,3-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C(=O)C1CC2C(=CN(CC2C2=CC=C(C=C2)OC)C)S1 YIXSVBHFGXWEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWOLVYEUYRLIH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(hydroxymethyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=2C=C(CO)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 IHWOLVYEUYRLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWIUUAYVZGNGGZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl]morpholine Chemical compound S1C=2CN(C)CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=2C=C1CN1CCOCC1 SWIUUAYVZGNGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKYVPZTUMRQHH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=C(CN2CCOCC2)S2)=C2CN(C)C1 CDKYVPZTUMRQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XXAMATRSKPXRNQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=2C=C(C=O)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(C)C=C1 XXAMATRSKPXRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- SKWSQFVICZFWFA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC2=C1C(CN(C2)C)C3=CC(=C(C=C3)OC)OC)O Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CN(C2)C)C3=CC(=C(C=C3)OC)OC)O SKWSQFVICZFWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMWFYORNBZMQQ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl]ethanamine Chemical compound C1N(C)CC=2SC(CNCC)=CC=2C1C1=CC=C(OC)C=C1 AYMWFYORNBZMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000720079 Stichodactyla helianthus DELTA-stichotoxin-She4a Proteins 0.000 description 1
- MSVICKZPZVMFBR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound C1=2C=C(CN)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 MSVICKZPZVMFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVXXLQRFQBKSS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=2C=C(CO)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 NVVXXLQRFQBKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJCGJAHNOGCMY-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=2C=C(CO)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(F)C=C1 PVJCGJAHNOGCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLZFPIQQDYOSR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=C(CO)S2)=C2CN(C)C1 ZFLZFPIQQDYOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XZRNVQMDQAHGHN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(NC(C)=O)SC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 XZRNVQMDQAHGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVZHTSLKXXBSV-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl]-n-ethylethanamine Chemical compound C1N(C)CC=2SC(CN(CC)CC)=CC=2C1C1=CC=C(Br)C=C1 FGVZHTSLKXXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04B—TRANSMISSION
- H04B17/00—Monitoring; Testing
- H04B17/40—Monitoring; Testing of relay systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 74282
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia emäksisesti substituoituja 4-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]-pyridiinejä - Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-teino[2,3-c]pyridiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia emäksisesti substituoituja 4-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridiinejä, joiden kaava (I) on R2 3 1 l1 (I) jossa on amino, asetyyliamino, -CH2-N , hydroksimetyyli tai metoksimetyyli, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, hydroksi, metoksi, metyyli tai etyyli, R4 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiili-atomia, ja R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, 5-, 6- tai 7-jäseninen rengas, jolloin 6-renkaassa mahdollisesti yksi CH2~ryhmä voi olla korvattu happiatomilla .
sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio suoloja.
t l 2 74282
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa lähtemällä yleiskaavan II mukaisesta tieno-/2,3-c/-pyridiinistä f2 0~*’ I (II)
ÄA
x \ jossa X on ryhmä NO2 , CICHj-, BrCI^- tai HOC- ja ryhmät , R^ 3a R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet, joissa R^ on aminoryhmä, saadaan pelkistämällä nitroryhmä sopivalla pelkistimellä kuten platina/hiilellä tai palladiumilla. Menetelmä suoritetaan liuot-timessa kuten tetrahydrofuraanissa, alkoholissa, eetterissä tai dioksaanissa. Edellä mainittujen pelkistimien asemesta voidaan nitroyhdiste liuottaa myös jääetikkaan ja pelkistää aminoyhdis-teeksi tina- II- kloridin liuoksella suolahapossa. Aminoyhdiste voidaan tämän jälkeen haluttaessa asetyloida aminoryhmässä tavalliseen tapaan, esim. saattamalla reagoimaan etikkahappoanhyd-ridin kanssa.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on ryhmä -CH2 - n' , saadaan lähtemällä yleiskaavan II mukaisesta yhdisteestä, ® jossa X on ryhmä Hal - CH2-; tämä yhdiste saatetaan reagoimaan halutun amiinin tai ammoniakin kanssa tai ammoniakkia vapauttavan yhdisteen kanssa, joko inertissä liuottimessa kuten eetterissä, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tai alkoholissa tai myös käytetyn amiinin ylimäärässä lämpötiloissa, jotka ovat parhaiten välillä 50 ja 100°C. Myös 2-metoksimetyyli-yhdiste saadaan vastaavan yleiskaavan II mukaisen 2-halogeenimetyyli- lähtö-yhdisteen kautta saattamalla reagoimaan natriummetylaatin kanssa 74282 alhaisemmassa alkoholissa, parhaiten metanolissa.
Valmistettaessa sellaisia lopputuotteita, joissa ryhmä on alkyyli-amino-metyyli- ryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, lähdetään parhaiten vastaavista 2-formyyli- lähtöyhdisteistä II.
Ensimmäisessä tapauksessa saatetaan formyyliyhdiste reagoimaan primäärisen amiinin ylimäärän ja pelkistimen kuten Raney- nikkelin kanssa.
Hydroksimetyyli- yhdiste saadaan lisäämällä natriumboorihydridiä ja sopivaa liuotinta, esim. dioksaania.
Myös yleiskaavan I mukaisesta 2-hydroksimetyyli- lopputuotteesta voidaan päästä vastaavaan 2-metoksimetyyli- yhdisteeseen siten, että hydroksimetyyliyhdiste saatetaan ensin reagoimaan tionyyli-kloridin kanssa ja sen jälkeen natriummetylaatin kanssa metanolissa .
Edellä kuvatuilla menetelmillä voidaan saada esimerkiksi seuraa-vat lopputuotteet, mahdollisesti happoadditiosuoloina: 2-amino-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridiini, 2-amino-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/ 2,3-c/pyridiini, 2-asetyyliamino-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-asetyyliamino-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-aminometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-metyyli-aminometyyli-4-p-metoksifenyy-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-tert.-butyyliaminometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-etyyliaminometyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 4 74282 2-dietyyliaminometyyli-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-dietyyliaminometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-morfolinometyyli-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6, 7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-morfolinometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-morfolinometyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-pyrrolidinometyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-pyrrolidinometyyli-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-pyrrolidinometyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-p-tolyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno /2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-p-fluorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno /2 ,3-c/pyridiini, 2-metoksimetyyli-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-metoksimetyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini, 2-hydroksimetyyli-4-(3,4-dihydroksifenyyli)-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini , 2-heksametyleeni-iminometyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä: i 5 74282 • ι
Nitroryhmä voidaan viedä molekyyli 2- asemaan nitraamalla tässä asemassa substituoimaton yhdiste trifluorietikkahapolla ja savuavalla typpihapolla samalla jäähdyttäen.
Yhdisteet, joissa X on halogeenimetyyliryhmä, saadaan esim. saattamalla vastaava 2-metyyli- yhdiste reagoimaan N-halogeenisukkin-imidin kanssa radikaalimuodostajän, esim. atsobis-isobutyronit-riilin läsnäollessa, samalla refluksoiden.
2-formyyli- lähtöyhdisteet voidaan saada siten, että vastaava 2-halogeen- yhdiste absoluuttisessa eetterissä korvataan huoneenlämpötilassa butyyli-litiumilla ja tämän jälkeen lisätään jäähdyttäen dimetyyliformamidia.
Näin valmistetut yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet on mahdollista, vaikkakaan ei välttämätöntä, eristää; niitä voidaan käyttää myös in situ haluttuihin lopputuotteisiin johtavissa reaktioissa.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan haluttaessa muuntaa tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti vaarattomiksi happo-additiosuoloikseen. Happoina tähän tarkoitukseen sopivat sekä epäorgaaniset hapot kuten halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosfo-rihappo ja aminosulfonihappo, että myös orgaaniset hapot kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, maitohappo, glukoli-happo, glukonihappo, maleiinihappo, meripihkahappo, viinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, p-tolueenisulfonihappo tai oksietaanisulfonihappo.
Uudet yleiskaavan I mukaiset aineet ja niiden happoadditiosuolat ovat arvokkaita farmaseuttisia aineita. Spesifisissä testeissä on osoittautunut, että niillä on voimakkaita antidepressiivisiä ominaisuuksia ja erityisesti tymoleptinen ja keskushermostoa kii-hoittava vaikutus.
Eräs antidepressiivisen vaikutuksen määrittämiseen tarkoitettu testi on reserpiini- antagonismi, eli reserpiinillä aiheutetun hypotermisen vaikutuksen peruuntuminen. Koe suoritetaan hiirillä, 6 74282 olioin annosta kohti käytetään viisi eläintä. 17 tunnin kuluttua siitä kun reserpiiniä on annettu 2 mg/kg i.p. mitataan perifeerisesti kehon lämpötila 19°C:een huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen annetaan testattavaa ainetta suun kautta ja mitataan kehon lämpötila 1, 3, 5 ja 7 tunnin kuluttua. Jokaisena mittaushetkenä määritetään keskimääräinen vaikutusannos (ED50). Tämä on se annos, jossa reserpiinillä käsiteltyjen eläinten kehon lämpötila on 50 % lähempänä käsittelemättöminen vertailu-eläinten normaalilämpötilaa.
2: Vertailukokeissa on myöskin suoritettu kolme muuta koetta, jotka ovat: niin sanottu "Head-Twitch-Test", eli päänkääntökoe, jossa koe-eläiminä käytettiin hiiriä. Tuloksissa mainittu vaikuttavan aineen annos (mg/kg p.o.) vastaa sellaista annosta, joka 50 %:lla vähentää 5-HTP-annoksella 80 mg/kg i.v. indusoituja pään äkkinäisiä liikkeitä (S.J. Corne, R.W. Pickering, B.T. Werner; Brit. J. Pharmac. Chemother. 2(), 106-120 (1963)).
3: Tähän kokeeseen käytettiin 4-8 päivää vanhoja kananpoikia, jotka eristettiin. Eristetyistä kananpoikasista lähtee hätääntyneitä niin sanottuja hylkäyshuutoja, joka äänetely eristyksen jatkuessa noin 2 tunnin kuluessa hiljenee. Antidepressiiviset aineet edistävät tätä ääntelyaktiivisuutta ja estävät sen, että ääntelyfrekvenssi alenee. Ääntelyn loppuminen voidaan verrata ihmisen kohdalla tapahtuvaan tilanteen alistumiseen.
Koetulokset esittävät pienintä annosta, joka i.p. annoksena huomattavasti kohottavat ääntelyaktiivisuutta kontrollieläimiin verrattuna.
4: Koetulokset esittävät alinta annosta, joka i.p. annoksena oleellisesti vähentää koe-eläiminä käytettyjen hiirien liikkumattomuutta vedessä (Porsolt, R.D., Bertin, A., Jalfre, M.; Arch. int. pharmacodyn. 229, 327 - 336 (1977)).
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 7 --,-
•H I
e ί 7498? 0)0 O OIO i ^ iL V Δ.
o in 'O· *4· -o· i o in-p -h r- vo vo l ή Q 0) H I Ή
J M (O <*w St I
•H ro I
•H ^ I
rC O I
__i _
m O OIO
lo rH rf r-r I rt I Λ i
O O OIO
h »h *—r I 'i' I st i en h i « % f n .-h vo cm i o
<ΐ I CM
I St __I _
•H I
E o m i
CO - - I
•HO O CM I ^
C fi, rH rH I CM
0 c» st i tr i
ro I
P I
C in c- O l m
(0 * - I
1 —· in cm >h cm I m •h en m i
G A! I
•H \ rt I
•H 0i cm n- vo l m ft E * * * I *
G —-CO O rH CM I CO
d) I
m i
(1) I
oi in i
rH CM O I VO
• CM CM rt | rH
•H St I
--j-j--
•H I I
rH -H I
I >ι I I M I I CM
•H I >ι -H I (0 >ι I I -H rt
Il G rt -P C rt M ft I -H CO
VO -H I -H I CD I -H I +J | I M I I -H tn
I H O Ή ·Η S 0 ·Η ·Η I 0) I I I O *H O "H VO
•H >τ M Ό HIMO HvO-PO-HIOHMO
H >ιΌ·Η >,VD0-H >,1 I I -P I H >r Ό -H H
N h >, M >« l >1 M Sm-h r-en.piA!S>i>rMft
Sm O .G Sm -P -h ,C Sm +) h » « tO l i +J ,C Sm— -P -P rO ft 0) H <0 ft 0) >,vo CM rO I ft 0) rO Oi
0) I M n -H g >i M n E s *U 11 I 'r £ hnH
E ft4J OO O Sm -P O -H o C in o H I I I -P O Ό
•HIOI -H G G D I -P fi® ·ΰβΙιΜ01ΙΙ·Η CO rt H-* CO M ·Η 11 +j n+) -H MH rt 11 E I I I-PCOM
Alli - O H MH | * ro H -H | -H -H I -H r-«· I * O
0) O Ή Is N H O-Ht^CMtO OM-H+J'OIM-HC'CMH 4) M H -L_I A! MH E «I—I 0) MhOHI I I o H rl—I Ai
I0O >iVO o O M O VO O H M 0 >τ O ·Η I O SvD O O
•H >1 >1 * C M OM - ero OHSmMCIHSm-CM
Οΐ +nn ®o Eflm Φ E E^+Jo-Hiycmiio I 0) *·Η >! 1 I - ·Η ·Η 1 I 0) >ι -H I I Cl) - -H >1
pH CM E rf +) i CM ftrt -PO N ft E il Ο I CM M rt P jC
Esimerkki 1 2-asetyyliamino-4-p-bromifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridiini 4 g {0,01 moolia) 4-p-bromifenyyli-6-metyyli-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridiiniä suspendoidaan 20 mitään jää-etikkaa ja lisätään 20 g tina-II-kloridia 40 mltssa väkevää suo- 74282 lahappoa. Reaktion tapahduttua loppuun lisätään jäitä, säädetään liuos alkaliseksi ja uutetaan eetterillä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännökseenlisätään 25 ml asetanhydridiä ja lämmitetään hetki 50°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään vettä, tehdään alkaliseksi ja uutetaan etikkaesterillä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen erotetaan saostuneet kitee imulla.
Saanto: 2 g (55 % teoreettisesta); sp. 218-220°C (hajoaa).
Lähtöyhdiste saatiin seuraavaa tietä:
Liuokseen, joka sisältää 14,5 g (0,047 moolia) 4-p-bromifenyyli- 6-metyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 100 ml:ssa trifluori-etikkahappoa, lisätään tipottain ja jäähdyttäen 25 ml savuavaa typpihappoa siten, että lämpötila ei ylitä 20°C. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle, lisätään väkevää ammoniakkia, kunnes reaktio on al-kalinen, ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen alkoholipitoisesta suolahaposta kiteytyy 4-p-bromi-fenyyli-6-metyyli-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydro/2,3-c/pyridiinin hydrokloridi.
Saanto: 12 g (66 % teor.); sp. 205-207°C (hajoaa).
Esimerkki 2 2-amino-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno /2,3-c/pyridiini 7 g (0,0023 moolia) 4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-2-nitro-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 70 ml:ssa tetrahydrofuraani/alkoholia (1:1) käsitellään useita tunteja 0,7 g :11a platina/hiiltä 5 baarin vetypaineessa. Katalyytin suodattamisen jälkeen saadaan alkoholipitoista maleiinihappoa lisäämällä otsikkoyhdisteen male-aatti.
Saanto: 5,4 g( 60% teor.); sp. 165-166°C (hajoaa).
Esimerkki 3 74282 2-morfolinometyyli-4-p-bromlfenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2, 3-c/pyridiini 6,46 g (0,02 moolia) 4-p-bromifenyyli-2,6-dimetyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 50 ml:ssa hiilitetrakloridia ja 2,6 g N-bromisukkinimidä sekä 0,1 g atsobis-isobutyronitriiliä kuumennetaan useita tunteja kiehuttaen. Tämän jälkeen erotetaan muodostunut sukkinimidi imulla ja liuotin haihdutetaan. Jäännökseen lisätään hitaasti ylimäärä morfoliinia ja sekoitetaan 10 minuuttia 50°C:ssa. Otsikkoyhdiste uutetaan eetterillä vesifaasista.
Se kiteytyy asetoni/maleiinihaposta dimaleaattina.
Saanto: 5,85 g(46 % teor.); sp. 155-156°C (hajoaa).
Esimerkki 4 2-metoksimetyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini 2,79 g (0,01 moolia) 4-p-kloorifenyyli-2,6-dimetyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä liuotetaan 50 ml saan hiilitetrakloridia ja kuumennetaan useita tunteja kiehuttaen yhdessä 1,8 g kanssa N-bromisukkinimidiä ja 0,1 g kanssa atsobis-isobutyronitriiliä. Muodostunut sukkinimidi erotetaan imulla ja liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännökseen lisätään 0,01 moolia natriumety-laattia metanolissa ja kuumennetaan hetki kiehuttaen. Tämän jälkeen lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Lisäämällä eetteripi-toista suolahappoa kiteytyy otsikkoyhdisteen hydrokloridi.
Saanto: 1,74 g (53 % teor.);sp. 238-239°C (hajoaa).
Esimerkki 5 2-hydroksimetyyli-6-metyyli-4-p-tolyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini 1 g 2-formyyli-6-metyyli-4-p-tolyyli-4,5,6,77tetrahydro-tieno /2,3-c/pyridiiniä liuotetaan 100 ml saan dioksaania ja liuokseen sekoitetaan hitaasti 4 g natriumboorihydridiä 50 mlsssa vettä.
. I
10 74282
Reaktion tapahduttua loppuun hajotetaan ylimääräinen natriumboo-rihydridi suolahapolla. Otsikkoyhdiste uutetaan ammoniakkipitoi-sesta liuoksesta ja saostetaan hydrokloridina.
Saanto: 12,3 g (58 % teor.); sp. 238-239°C (etanoli).
LähtÖyhdiste saatiin seuraavasti:
Seokseen, jossa on 32,3 g (0,1 moolia) 2-bromi-6-metyyli-4-p-tolyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 230 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisätään tipottain -30°C:ssa 0,15 moolia butyyli-litiumia n-heksaanissa ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Tämän jälkeen lisätään hitaasti 20 ml dimetyyliformamidia -30°C:ssa. Reaktion tapahduttua loppuun lisätään ensin jäitä ja sen jälkeen 2n suolahappoa. Neutraloidaan ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. 2-formyyli-6-metyyli-4-p-tolyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiinin saanto: 22 g(80 % teor.); vaaleankeltainen öljy.
Esimerkki 6 2-metyyliaminometyyli-4-p-metoksifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini 2,87 g (0,01 moolia) 2-formyyli-4-p- metoksifenyyli-6-metyyli-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti); vaaleankeltainen öljy) 70 ml:ssa tetrahydrofuraania ja ylimäärä metyyliamiinia ja Raney-nikkeliä pidetään useita tunteja 60°C:ssa 5 baarin vetypaineessa. Katalyytti erotetaan imulla ja sen jälkeen otsikkoyhdiste saostetaan dimaleaattina lisäämällä alkoholipitoista maleiinihappoliuosta.
Saanto: 3,4 g(65 % teor.); sp. 143-144°C.
Esimerkki 7 2-morf olinometyyli^^p-kloorifenyyli-S-metyyliM ,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini i 11 74282 4.54 g (0,02 moolia) 2-hydroksimetyyli-4-p-kloorifenyyli-6-me-tyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiiniä 30 mltssa ety-leenikloridia lämmitetään yhdessä tionyylikloridiylimäärän kanssa. Reaktion tapahduttua loppuun haihdutetaan tyhjiössä, lisätään hitaasti ylimäärä morfoliinia ja sekoitetaan 10 minuuttia 50°C:ssa. Otsikkoyhdiste uutetaan vesifaasista eetterillä. Se kiteytyy dimaleaattina asetoni/maleiinihaposta.
Saanto: 6,2 g(52 % teor,); sp. 162-163°C (hajoaa).
Esimerkki 8 2-metoksimetyyli-4-p-kloorifenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini 4.54 g (0,02 moolia) esimerkin 7 mukaisesti saatua 2-hydroksime-tyyli- yhdistettä käsitellään tionyylikloridilla esimerkissä 7 kuvatulla tavalla. Reaktion tapahduttua loppuun lisätään 0,02 moolia natrium-metylaattia metanolissa ja kuumennetaan hetki kiehuttaen. Tämän jälkeen lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Otsikkoyhdiste saostetaan hydrokloridina.
Saanto: 4,2 g (64 % teor.); sp. 238-239°C (hajoaa).
Edellä kuvatuilla menetelmillä saatiin seuraavat taulukossa annetut yhdisteet: t 12 74282
Esimerkki Rl R3 R4 SpT Suola 9 -NH2 Br H CH3 145-147 maleaatti (haj.) 10 -NH-CO-CH3 Cl H CH3 227-229 (haj.) 11 H2N-CH2- Cl H CH3 186-187 dimalei- (haj.) naatti 12 t-Bu-NH-CH2- Cl H CH3 215-216 - " - (haj.) 13 (Et)2N-CH2- Br H CH3 117-118 - " - (haj.) 14 (Et)2N-CH2- Cl H CH3 75 (haj.) - " - /—\ 15 O N-CH2- OCH3 H CH3 156-157 - " - (haj.) 16 \S‘n-CH2- Cl H CH3 172-173 - " - '—* (haj.) 17 N-CH2- Br H CH3 169-170 - * - f (haj.) 18 \ N-CH2- OCH3 H CH3 178-179 - " - '—‘ (haj.) 19 CH30-CH2- Br H CH3 167-168 Metaani- dia j.) sulfonaatti 20 HO-CH2- OCH3 H CH3 221-222 kloridi 21 C2H5-NHCH2- OCH3 H CH3 147-148 dimalei- naatti 22 Qn-CH2- Cl m-Cl CH3 172-173 kloridi 23 HO-CH2- H H CH3 220-221 - " - 24 HO-CH2- F H CH3 210-211 - " -
Claims (1)
13 74282 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia emäksisesti substituoituja 4-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyri-diinejä, joiden kaava (I) on ?2 (> R3 (i) R S 1 4 jossa /Rs on amino, asetyyliamino, -CH2-N , hydroksimetyyli tai metoksimetyyli, ^ Rg r2 ja r3' jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, hydroksi, metoksi, metyyli tai etyyli, R4 on suora tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on 1 - 3 hiili-atomia, ja R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhma tai yhdessä typpi-atornin kanssa 5-, 6- tai 7-jäseninen rengas, jolloin 6-renkaassa mahdollisesti yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu happiatomilla, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio suoloja, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukaisessa yhdisteessä 0 Γ rv. Jl (II> JTki K4 14 74282 jossa ryhmät R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on ryhmä N02, C1CH2-, BrCH2- tai HOC-, a) lopputuotteiden, joissa R^ on aminoryhmä tai asetyyliryhmä, valmistamiseksi pelkistetään sopivilla pelkistimillä yleiskaavan II mukaisen lähtöyhdisteen, jossa X on N02, nitroryhmä ja näin saatu aminoyhdiste haluttaessa asetyloidaan tavalliseen tapaan, tai että b) lopputuotteiden, jotka ii-asemassa on substituoitu ryhmällä /RS -CH2-N tai metoksimetyyliryhmällä, valmistamiseksi, XI>6 yleiskaavan II mukainen lähtoyhdiste, jossa X on halogeeni-metyyliryhmä, saatetaan reagoimaan halutun amiinin tai ammoniakin tai ammoniakkia vapauttavan yhdisteen tai natrium-metylaatin kanssa, tai että c) sellaisten lopputuotteiden, joissa Ri on alkyyliamino-metyyliryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, valmistamiseksi yleiskaavan II mukainen lähtoyhdiste, jossa X on £ormyyliryhmä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla joko primäärisen amiinin ja sopivan pelkistimen tai natriumboori-hydridin kanssa, tai että d) sellaisten lopputuotteiden, joissa R^ on metoksimetyyli, valmistamiseksi, vastaavassa yhdisteessä, jossa X on CH2OH, OH-ryhmä korvataan tionyylikloridin avulla kloorilla, joka korvataan CH3O- ryhmällä natriummetylaattia käyttäen, ja että näin saatu yleiskaavan I mukainen lopputuote tavalliseen tapaan muunnetaan fysiologisesti vaarattomaksi happo-additiosuolaksi. 15 74282 Patentkarav Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridiner med den allmänna formeln I X2 Ö"R3 jnO där R5 Rl är amino, acetylamino, -CH2-N , hydroximetyl eller metoximetyl, ^ Rö R2 och R3, som kan vara likadana eller olika är väte, fluor, klor, brom, trifluormetyl, hydroxi, metoxi, metyl eller etyl, R4 är en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, och R5 och Rg, som kan vara likadana eller olika är väte, en 1 - 4 kolatomsalkylgrupp eller tillsammans med en kväveatom en 5-, 6- eller 7-medlemsring, varvid i 6-ringen eventuellt en CH2~grupp kan vara ersatt med en syreatom, samt deras fysiologiskt lämpliga syraadditionssalter, kännetecknat därav, att i en förening med den allmänna formeln II R2 jL (II) R x K4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823207939 DE3207939A1 (de) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Neue basisch substituierte 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3207939 | 1982-03-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830661A0 FI830661A0 (fi) | 1983-03-01 |
| FI830661L FI830661L (fi) | 1983-09-06 |
| FI74282B FI74282B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74282C true FI74282C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=6157400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830661A FI74282C (fi) | 1982-03-05 | 1983-03-01 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4482559A (fi) |
| EP (1) | EP0088250B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58162591A (fi) |
| KR (1) | KR840004110A (fi) |
| AT (1) | ATE20066T1 (fi) |
| AU (1) | AU554783B2 (fi) |
| CA (1) | CA1197506A (fi) |
| CS (3) | CS237337B2 (fi) |
| DD (1) | DD210278A5 (fi) |
| DE (2) | DE3207939A1 (fi) |
| DK (1) | DK87383A (fi) |
| ES (3) | ES8404357A1 (fi) |
| FI (1) | FI74282C (fi) |
| GB (1) | GB2117762B (fi) |
| GR (1) | GR78456B (fi) |
| HU (1) | HU185193B (fi) |
| IL (1) | IL68032A (fi) |
| NO (1) | NO830758L (fi) |
| NZ (1) | NZ203471A (fi) |
| PH (1) | PH18897A (fi) |
| PL (3) | PL138474B1 (fi) |
| PT (1) | PT76335B (fi) |
| SU (1) | SU1187723A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA831477B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US5532240A (en) * | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
| US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
| AU6290998A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-29 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno{3,2-c}pyridine derivatives, their preparation and use |
| US6262044B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823151A (en) * | 1968-08-02 | 1974-07-09 | Ciba Geigy Corp | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines |
| US3705910A (en) * | 1970-05-20 | 1972-12-12 | Exxon Research Engineering Co | N-(2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothienyl))-propionamides |
| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| DE2746443C2 (de) * | 1977-10-15 | 1986-09-18 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| AT368504B (de) * | 1977-10-15 | 1982-10-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine |
-
1982
- 1982-03-02 DD DD82248414A patent/DD210278A5/de unknown
- 1982-03-05 DE DE19823207939 patent/DE3207939A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-10 AT AT83101261T patent/ATE20066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 DE DE8383101261T patent/DE3363643D1/de not_active Expired
- 1983-02-10 EP EP83101261A patent/EP0088250B1/de not_active Expired
- 1983-02-14 PH PH28531A patent/PH18897A/en unknown
- 1983-02-14 US US06/466,100 patent/US4482559A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-24 DK DK87383A patent/DK87383A/da unknown
- 1983-02-28 CS CS831370A patent/CS237337B2/cs unknown
- 1983-02-28 CS CS835721A patent/CS237342B2/cs unknown
- 1983-02-28 CS CS835720A patent/CS237341B2/cs unknown
- 1983-03-01 FI FI830661A patent/FI74282C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 PT PT76335A patent/PT76335B/pt unknown
- 1983-03-03 KR KR1019830000863A patent/KR840004110A/ko not_active Ceased
- 1983-03-03 PL PL1983245746A patent/PL138474B1/pl unknown
- 1983-03-03 PL PL1983245747A patent/PL139429B1/pl unknown
- 1983-03-03 PL PL1983240855A patent/PL137768B1/pl unknown
- 1983-03-03 IL IL68032A patent/IL68032A/xx unknown
- 1983-03-04 NO NO830758A patent/NO830758L/no unknown
- 1983-03-04 ZA ZA831477A patent/ZA831477B/xx unknown
- 1983-03-04 ES ES520314A patent/ES8404357A1/es not_active Expired
- 1983-03-04 HU HU83760A patent/HU185193B/hu unknown
- 1983-03-04 GR GR70685A patent/GR78456B/el unknown
- 1983-03-04 AU AU12057/83A patent/AU554783B2/en not_active Ceased
- 1983-03-04 GB GB08306033A patent/GB2117762B/en not_active Expired
- 1983-03-04 CA CA000422845A patent/CA1197506A/en not_active Expired
- 1983-03-04 NZ NZ203471A patent/NZ203471A/en unknown
- 1983-03-04 JP JP58035717A patent/JPS58162591A/ja active Pending
- 1983-09-20 ES ES525749A patent/ES525749A0/es active Granted
- 1983-09-20 ES ES525750A patent/ES8405406A1/es not_active Expired
- 1983-12-28 SU SU833679908A patent/SU1187723A3/ru active
-
1984
- 1984-07-23 US US06/630,376 patent/US4550106A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76333C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat. | |
| FI95694B (fi) | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina | |
| US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
| US7319097B2 (en) | Compounds | |
| FI66865C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dioner | |
| Köksal et al. | Analgesic and antiinflammatory activities of some new Mannich bases of 5-nitro-2-benzoxazolinones | |
| HUP0401537A2 (hu) | Tiohidantoin-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására | |
| FI91634C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| US8263609B2 (en) | Tetrahydro-β-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-Ht6 ligands | |
| FI74282C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. | |
| EP2011786A1 (en) | Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| US9944641B2 (en) | Isoquinolinone derivatives useful in the treatment of cancer | |
| US5932745A (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| AU747543B2 (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| NO820291L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
| FI66872C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| US20070027161A1 (en) | Aryloxy quinolines and uses thereof | |
| KR100784195B1 (ko) | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 포함하는 항암제 조성물 | |
| CN111269215A (zh) | 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用 | |
| US4259241A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US3989832A (en) | Combating bacteria with nitroimidazolyl-triazolo-pyridiazine compounds | |
| Wróbel et al. | Simple synthesis of 2-alkylidene-and 2-keto-7-triazolylquinoxaline systems from 2-nitrosodiarylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |