HU185193B - Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines - Google Patents

Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines Download PDF

Info

Publication number
HU185193B
HU185193B HU83760A HU76083A HU185193B HU 185193 B HU185193 B HU 185193B HU 83760 A HU83760 A HU 83760A HU 76083 A HU76083 A HU 76083A HU 185193 B HU185193 B HU 185193B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
methyl
pyridine
tetrahydro
Prior art date
Application number
HU83760A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Schneider
Gerhard Walther
Karl-Heinz Weber
Wolf D Bechtel
Karin Boeke-Kuhn
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU185193B publication Critical patent/HU185193B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04B—TRANSMISSION
    • H04B17/00—Monitoring; Testing
    • H04B17/40—Monitoring; Testing of relay systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a?; (í) általános képietű új, 4-fenil4,5,6,7-tetrahldro-tieno[2,3-c]piridinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
Rí amino-, acetil-anűnocsoportot, (a) általános képletű csoportot, hidroxi-metil- vagy metoxi-metíl-cso portot,
R2 és R3, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, hidrogén-, klór-, fluor-, brómatomot, trifluor-metil-, hidroxi-, metoxi-, metil- vagy eíilcsoportot,
R4 1 -3 szénatomos egyenesláncú vagy elágazóíáncú aikilesc portot,
Rs és Ré azonosak vagy különbözők lehetnek, hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-íagú telített gyűrűt jelentenek, miközben a 6 tagú gyűrűben adott esetben egy _CII2 - csoportot oxigén-atom helyettesíthet.
A találmány továbbá kiterjed az előbbiekben megnevezett végtermékek fiziológiailag elviselhető savakkal képzett addíciós sóinak az előállítására is.
Az új vegyületeket a (II) általános képletű tieno[2,3-c]piridinből kiindulva állíthatjuk elő, amelyben X nitro-, klór-metil-, bróm-metil·· vagy formilcsoportoí jelent és
R2,R3 és R4 a fent megadott jelentésűek.
Az (1) általános képletű végtermékeket, amelyekben R, aminocsoportot jelent, a nitrocsoportnak megfelelő redukálószerrel, így platina/szénnc! vagy palládiummal történő redukciójával nyerjük. A reakciót oldószerekben, így tetrahidrofuránban, alkoholban, éterben vagy dioxánban hajtjuk végre. A fent megnevezett redukálószerek helyett a nitrovegyüíetet ecetsavban is feloldhatjuk és ón(Ii)-klorid sósavas oldatával redukálhatjuk az aminovegyületté. Az aminovegyületet azután kívánt esetben a szokott módon ecetsavanhidriddel történő reakcióval, az acetilamino-vegyületté alakíthatjuk át.
Az (l) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, (a) általános képletű csoportot jelent, olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva kapjuk, amelyben X halogén—metil-csoportot jelent; ezt a vegyületet a kívánt aminnal, illetve ammónium-hidroxiddal vagy egy ammóniát szolgáltató vegyülettel inért oldószerben, így éterben, dimetilformamidban , tetrahidrofuránban vagy alkoholban, vagy az alkalmazott amin feleslegével, előnyösen 50-100 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A 2-meloximctil-vegyüietet is a (11) általános képletű megfelelő 2-halogénmetil-vegyületbő! kiindulva alacsonyabb szénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban, nátrium-metiláttal reagáltatva állítjuk elő.
Az olyan végtermékek előállításánál, amelyekben az R1 csoport alkil-amino-metilcsoportot vagy hidroxi-metilcsoportot jelent - előnyösen a megfelelő (II) általános képletű 2-formil-vegyületekből indulunk ki.
Az első esetben a formilvegyületet primer amin feleslegével és redukálószerrel, így Raney-nikkellel reagáltatjuk.
A hidroxi-metil-vegyületet nátriumborohidridde! megfelelő oldószerben, például dioxániran kapjuk.
Az (I) általános képletű végtermékből is a megfelelő 2-metoxi-metil vegyülethez juthatunk; először a hidroxi-metil-vegyületet tionilkloriddal és ezt követően metanolban nátrium-metíláttal reagáltatjuk.
A fent leírt eljárások szerint állíthatók elő például a következő vegyületek, adott esetben azok savas addíciós sói:
2-Amino-4-(p-brom-fenil)-6-meíil4,5, 6, 7-tetrahidro- ieno[2,3-c]píridin,
2-Amino-4-(p-klór-fenil)-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno(2,3-c]piridin,
2-Acetilamjno-4-(p-bróm-fenÍl)-6-met!!-4J 5, 6, 7-tet* ahidro -tieno[2,3 -c jpiridin,
2-Acetiiamino4-(p-klór-feni!)-6-metii4, 5, 6, 7-tetralsidro-tieno[2,3-c]pindin,
2-Aminometil4-(p-klór-fenil)-6-inetíl4, 5, 6, 7-tetra‘űdro-tieno[2,3-c]piridin,
2-Metilaminometil4-(p-metoxi-fenil)-ó-metil4, 5, '6,7 -tetrahid ro-tieno[2,3 -c jph idin,
2-{terc-butil-amino-metil)4-(p-k!ór-fenil)-6-metil4,5,6,7-tetrahid ro- íieno[2,3-e]piridin,
2-Etilaminometil4Tp-metoxi-fenil)-6-metil4, 5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpíridin,
2-Dietilaminomet!l4-(p-bróm-fenil)-6-met!l-4, 5, 6, 7tetrahidro-tjeno[2,3-cjpíridin,
2-Dieti!aminomeíil4-(p-klór-fenil)-6-metil4, 5, 6, 7-ietiahidrotienoj 2,3-cjpíridin,
?.-Morfolinometil-4{p-bróm-fenil)-6-metil4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin,
2-Morfolinometil4{p-klór-fenil) 6-rnetil4,5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpíridin,
2. Morfolinometií4-(p-metoxi-fenil)-6-metil4, 5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridin,
2-!’irrolidinometi!-4(p-klőr-fenil)-6-metil 4,5, 6, 7-tetrahidro -tienoj 2,3 -c jpirid in,
2-Pirrolidinometii 4-(p-bróm-fenil)-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tienoj 2,3-cjpiridin,
2-Purolidinometil4-(p-metoxi-fenir)-6-metil4, 5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpíridin,
2-Hidroximetil4-(p-íolil)-ó-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-íieno[2,3-c]piridin,
2-Hidroximetil4-(p-metoxi fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tienoj 2,3 -c] piridin,
2-HidroxÍmetii-4-(p-fluor-fenil)-6-metíl-4, 5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpíridin,
2-Metoximetil-4-(p-bróm-fenil)-6-nietií-4, 5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin,
2-Metoximetil-4-(p-kÍór feni!)-6-metií4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2,3 -c jpirídin,
2-Hidroximetil4-{3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil4,5,6,7-tetrahióro-tienoj2,3-c jpirídin,
2-Hídroximetil-4-{3,4-dihidroxi-fenil)-ó-meíii4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpíridin,
2-Hexameti!éniminometil4(3-,4-diklór-feni!)-6-metíl-4, 5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpíridin.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket önrna- , gában ismert eljárással állíthatjuk elő:
A nitrocsoportot a molekula 2-helyzetébe az ezen a helyen nem szubsztituált yegyület nitrálásával vihetjük be trifluorecefsawa! és füstölgő salétromsavval hűtés mellett.
Azokat a vegyületeket, amelyekben X halogén-meAlcsoportot jelent, például a megfelelő 2-metil-vegyüleí N-halogén-szukctnimiddel gyökös iniciátor jelenlétében, például azobisz-izobutironitrilnek a jelenlétében forrás hőmérsékleten való reagáltatásával állíthatjuk elő.
Λ 2-formil-kiindulási vegyületek előállíthatók a megfelelő 2-halogénvegyületek vízmentes éterben szobahő-2185 193 mérsékleten butíl-lítiummal reagáltatva és ezt követően, hűtés közben dimetil formamidot adunk hozzá.
Lehetséges, de nem feltétlenül szükséges, hogy az így előállított (II) általános képletű kiindulási anyagokat izoláljuk; ezeket in situ is felhasználhatjuk a kívánt végter- 5 mékek előállításához.
Az (1) általános képletű végtermékeket kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatjuk át.
Savként alkalmasak egyaránt szervetlen savak, így jq halogénhidrogénsavak, kénsav, foszforsav, aminoszulfonsav és szerves savak is, így hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glükonsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicílsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy oxietánszulfonsav. 15
Az (I) általános képletű új vegyületek és azok savaddíciós sói értékes gyógyszerek. Néhány speciális tesztből kiderült, hogy erős antidepresszív tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen timoleptikus és központizgató hatásúak. 20
Az antidepresszív hatás tesztje a reserpin-autogonizmus, a ieserpin által okozott hipotermikus hatás megszüntetése. Ezt a vizsgálatot egereken végezzük el; adagonként 5 állatot alkalmaztunk. 17 órával a 2 mg/kg reserpituiek i.p. beadása után 19 °C szobahőmérsékleten 25 mértük perifériásán a test hőmérsékletét. Ezután a tesztanyagot szájon át adtuk be és a testhőmérsékletet 1,3, e's 7 óra eltelte után mértük. Minden egyes mérési időponthoz meghatároztuk az átlagos hatásos adag (EDso) értéket. Ez az az adag, amelynél a reserpinnel kezelt állatoknak a testhőmérséklete a nem kezelt kontrolláltatok normálhőmérsékletét 50 %-kal közelíti meg.
A következő táblázat mutatja az eredményeket:
°C-c n tartjuk. Ezt követően vizet adunk hozzá, meglúgosítj .ik és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer részleges i Ifávolítása után kiváló kristályokat leszűrjük.
Kitermelés: 2 g (55 %); olvadáspont: 218-220 °C (bomlik).
A k indulási vegyületet a következő módon kapjuk:
14,5 g (0,047 mól) 4<p-bróm-fenil)-6-metíl-tetrahidra-tien )[2,3-c]piridinnek 100 ml trifluorecetsawal készült oldatához hűtés mellett 25 ml füstölgő salétromsavat t gy csepegtetünk hozzá, hogy a hőmérséklet 20 C fölé nj emelkedjék. Az adagolás befejezése után, még 30 pescig keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, koncentrált ammóniumhídroxiddal meglúgosítjuk és metílénkloriddal extraháljuk. Az oldószer ledesztilíálása után alkoholos sósavoldatból a4-(p-bróm-fenil)-6-metil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidro[2,3-cjpiridin hidrokloridja kristályosodik ki.
Kitermelés: 12 g (66 %); olvadáspont: 205—207 °C (bomik).
2. példa
2-Amino-4-( p-klór-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tien/-( 2,3-c \piridin g (0,0023 mol)4-(p-klór-fenil>6-metil-2-nitro-tetrahidre-tienoj2,3-c]piridint 70 ml tetrahidrofurán/alkohol 1:1 arányú elegyében 0,7 g platina/szén katalizátor jelenlétéi en 5 bar hidrogéngáz-nyomás alatt több órán át hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után alkoholos maleinsav hozzáadására a címvegyület maleátja válik ki.
Kitermelés: 5,4 g (60 %); olvadáspont: 165 — 166 °C (bomlik).
Vegyület
Reserpin-antagonizmus (mg/kg)
3 5 7 óra után
LD,a egeren p.o.
3. példa
2-Hidroximetil-6-me til-4-(p-tolil)-4,5,6,7-íetrahidro-tieno{2,3-cÍpirirlin-liídroklorid
2-Morfoíinometil-4-(p-bróm-fenii)-6-mctil-4,S,6,7-tetrabidro-tieno[2,3-c]piridin-dimaieát
2-Morfolinometií-4-(p-klói-fenil)-6-met)l-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [ 2,3-c j-piridin-dimaleát
2,5 0,24 2,5 > 10
1,7 1,7 10,0 >40 2,6 12,0 2,5
2fMorfolino-metil)-4-( p-brőm-fenil)-6-metil-4,5,6,7~74θ -tét ahidro-tieno [2,3-c]piridm
6,46 g (0,02 mól) 4-(p-bróm-feni})-2,ő-dimeti]-tetrahid:O-tieno[2,3-c]pirídint 50 ml széntetrakiorídban 2,6 g N-trómszukcinimiddel és 0,1 g azo-bisz-izobutironitrillel több órán át forralunk. Ezután a keletkezett szukcinimi>64° 15 det leszivatjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradéko lassan feleslegben alkalmazott morfolinnal elegyítjük és 10 percig 50 sC-on keverjük. A címvegyületet a vizes fázisból éterrel extraháljuk. Aceton-maieinsav-elegyből, >540 mint dimaieát kristályosodik ki.
Kitermelés: 5,85 g (46 %); olvadáspont: 155-156 °C _ (b amlik).
I. példa
2-A cetilammo-4-(p-bróm-feníl)-6-metil-4,5,6,7-telrahidro-tieno{2,3-c]piridin g (0,01 mól)4-(p-bróm-feníl)-6-metil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrO!-tieno[2,3-c]píridint 20 ml jégecetben szusz- 60 pendálunk és 20 g ónüjlljkloridnak 40 ml koncentrált sósavval készült oldatával elegyítjük. A reakció befejeződése után jégre öntjük, az'oldatot meglúgosítjuk és éterrel extraháíjuk. Az oldószer ledesztilíálása után a maradékot 25 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és rövid ideig 65
4. példa
2-Metoximetii-4-(p-klór-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrah dro-tieno[ 2,3-c jpiridin
2,79 g <0,01 mól) 4-(p-klór-fenil)-2,6-dimetíl-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint 50 ml széntetrakiorídban oldunk és 1,8 g N-bróm-szukcinimiddel és 0,1 g azo-bisz-izobutironitrillel több órán át forraljuk. A keletkezett szukcini Ilidet leszivatjuk és az oldószert forgó bepárló készüléken ledesztilíáijuk. A maradékot 0,01 mól metanolos nátriummetiláttal elegyítjük és rövid ideig forraljuk.
-3185 1”3
Ezt követően vízzel elegyítjük és éterre! extraháljuk. Éteres sósavoldat hozzáadására a címvegyüiet hidrokloridja kristályosodik ki.
Kitermelés. 1,74 g (53 %): olvadáspont: 238-239 °C (bomlik).
5. példa
2-Hidroximetil-6-metil-4-(p-tolil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c]pirid in g 2-formil-6-metil-4-(p-toliÍ)-4,5,ő,7-tetrahidíO-tieno[2,3-c]piridint 100 ml dioxánban oldunk és 4 g nátriumbórhidrid 50 ml vízzel készült oldatával óvatosan elegyítjük. A reakció befejeződése után a náíriumbórhidridet. sósavval bontjuk el. Az ammóniumhidroxidda! meglúgosítctt oldatból a címvegyületet éterrel extraháljuk és hídrokloridként választjuk le.
Kitermelés: 12,3 g (58 %); olvadáspont: 238-23ö °C (etanol).
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
32,3 g (0,1 mól) 2-bróm-6-metil-4-(p-tolíl)-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridinnek 30 ml abszolút éterrel készük oldatához -30 °C-on 0,15 mól butil-iítium n-hexános oldatát csepegtetjük hozzá és szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük. Ezután —30 °C-on lassan 20 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakció befejeződése után először jéggel, majd 2n sósavval elegyítjük. Ammóniumhidroxidda! semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk.
Kitermelés 2-formiÍ-6-metil4-(p-tolil)-4,5,ó,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinre: 22g(80%); világos sárga olaj.
6. példa
6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin
2,87 g (0,01 mól) 2-formil-4-(p-metoxi-fenil)-6-met!l-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridinnek (az 5. példával analóg módon előállítva; világos sárga olaj) 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát metllamin-íeíesleggel és Raney-nikkellel 5 bar hidrogéngáz-nyomás alatt több órán át 60 C-on tartjuk. A katalizátor leszívatása után a címvegyület alkoholos maíeinsav-oldat hozzáadása után mint dimaleát válik ki.
Kitermelés: 3,4 g (65 %); olvadáspont: 143-144 °C.
- 7. példa
2-Morfolinometil-4-(p-klór-fenil)-6-metil-4,5,6,7 -tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin
4,54 g (0,02 mól) 2-hidroximetil-4-(p-klór-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridint 30 ml etílénkloridban tionilklorid feleslegével melegítünk. A reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk, lassan feleslegben alkalmazott morfojinnal elegyítjük és 10 percig 50 °C-on keverjük. A címvegyületet a vizes fázisból éterre! extraháljuk. Aceton/maleínsav-oldatból, mint dimaleát kristályosodik ki.
Kitermelés: 6,2 g (52 %); olvadáspont: 162-163 °C (bomlik).
5. példa
2-Metoximetil-4-(p-kiór-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro -lieno\2,3-c ]piridin
4,54 g (0,02 mól) — a 7. példa szerint előállított 2-hidroximetil-vegyüíetet — a 7. példában leírtak szerint - tioniikloriddal kezelünk. A reakció befejeződése után 0,02 mól metanolos nátriummetilát-oldattal elegyítjük és rövid ideig forraljuk. Ezt követően vizet adunk hozzá és éterrel extraháijuk. A címvegyületet hidrokloridkánt kapjuk meg.
Kitermelés: 4,2 g (64 %); olvadáspont: 238-239 °C (bomlik).
A következő táblázatban felsorolt vegyületeket az előző példákban leírtak szerint állítjuk elő:
Példa R, Rj Rj Rj Op.°C Só
9 -NH, Br H -CH, 145 - 147 malein át
to -NH-CO-CH, Cl H -CH, (bomlik) 227-229
11 H,N-CH,- Cl 11 -CH, (bomlik) 186-187 dimaleinát
12 t-Bu-NH-CH,- Cl H -CH, (bomlik) 215-216 dimaleinát
13 (Et),N-CH,- Br H -CH, (bomlik) 117-118 dimaleinát
14 (Et),N-CH, - a H -CH, (bomlik) 75 dimaleinát
15 morfolino-CH, - -OCH, H -CH, (bomlik) 156 157 dimaleinát
16 pirrolidino-CH,- Cl 11 -CH, (bomlik) 172-173 dimaleinát
17 pirrolidino-CH,— Br H -CH, (bomlik) 169-170 dimaleinát
18 pirrolidino-CH,- -OCH, H -CH, (bomlik) 178-179 dimaleinát
19 CH,O-CH,- Br H -CH, (bomlik) 167-168 metán-
10 HO-CH,- -OCH,H -CH, (bomlik) szulfonát 221-222 klorid
:i C, H, -NHCH,- -OCH,H -CH, 147-148 dimaleinát
32 hesaniciiléiiiniino-CH, - Cl m-Cl •CH, 172-173 klorid
13 HO-CH, - H H -CH, 220-221 klorid
34 ho c:i. F H -CH, 210-211 klorid
Gyógyszerkészítmények
i) Drazsék drazsémag tartalma:
találmány szerinti hatóanyag 25,0 mg tejcukor 50,0 mg kukoricakeményítő 22,0 mg zselatin 2,0 mg
Tiagnézíumsztearát 1,0 mg
100,0 mg
Előállítás
A hatóanyagnak a tejcukorral és a kukoricakeményítővel készült keverékét 10 %-os zselatin-oldattal ! mm-es lyukméretű szitán granuláljuk, 40 °C-on szárítjuk és még egyszer átszitáljuk. Az így kapott granulátumot magnéz.iumszteaiáttal keveijük össze és préseljük. Az így ka-41
185 193 pott magokat a szokott módon bevonattal látjuk el, titándioxid, talkum és gumiarabikum vizes szuszpenziójának a segítségévei. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Végső drazsé tömeg: 200 mg.
b) Tabletták találmány szerinti hatóanyag 10,0 mg tejcukor 40,0 mg kukoricakeményítő 44,0 mg oldható keményítő 5,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg
100,0 mg
Előállítás
A hatóanyagot és a magnéziumsztearátot az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk, a granulátumot szárítjuk és tejcukorral és kukoricakeményítővel erőteljesen összekeverjük. A keveréket ezután 100 mg tömegű tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
c) Kúpok kúp tartalma:
találmány szerinti hatóanyag 10,0 mg kúpmassza 1.690,0 mg
Előállítás
A finoman elporított anyagot merülő homogenizátor segítségével a megolvasztott és 40 °C-ra lehűtött kúpmasszába keverjük bele, A masszát 35 °C-on enyhén előhűtött formákba öntjük.
d) Ampullák (Injekciós oldatok) összetétel:
a találmány szerinti hatóanyag 5,0% nátriumpiroszulfit 1,0 % etiiéndiamintetraecetsavdinátrium sója 0,5 % nátriumklorid 8,5 % kétszer desztillált víz 1000,0 %-ig
Előállítás
A hatóanyagot és a segédanyagokat bőséges mennyiségű vízben feloldjuk és a szükséges mennyiségű vízzel a kívánt koncentrációt beállítjuk. Az oldatot leszűrjük és aszeptikus feltételek mellett 1 ml-es ampullákba töltjük. Végül az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Minden ampulla 5,0 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    !. Eljárás az I általános képletű bázikusan szubsztituált 4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinek -a képletben
    Rj amino-, acetil-amino-csoportot, (a) általános képletű csoportot, hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-cso portot;
    R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klórvagy brómatomot, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, metil-vagy etilcsoportot;
    R4 egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoportot;
    R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy a nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú telített gyűrűt alkotnak, és a 6-tagú gyűrűben egy -CH2-csoportot oxigénatom helyettesíthet -, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj amino- vagy acetilcsoportot jelent, egy lí általános képletű vegyületben - R2,R3 és R4 a fent megadott jelentésű és X nitrocsoportot jelért - jelenlevő X nitrocsoportot alkalmas redukálószrrrel redukálunk és az így kapott aminovegyületet kívánt esetben acetilezzük; vagy
    b) a 2-helyzetben (a) általános képletű csoporttal, illetve metoxi-metil-csoporttal szubsztituált I általános képletű vegyületek előállítására egy II általános képletű vegyületben - R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerit ti és X klőrmetil- vagy brómmetil-csoport - jelenlevő X csoportot megfelelő aminnal, illetve ammóniával vagy ammóniát szolgáltató vegyülettel, illetve nátrium-metiláítal reagáltatunk, vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj alkil-amino-metil-csoportot vagy hidroxi-meíil-csoportot jelent, egy H általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, X formilcsoport, primer aminnal és alkalmas re lukálószerrel vagy nátrium-bórhidriddel reagáltatunk, cs kívánl esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott 1 általános képletű vegyületet fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási mádja azzal jellemezve, hogy az I általános képletű 4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinének elhárítására, amelyek képletében Rj hidroxi-metil- vagy morfolino-metil-csoport, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott megfelelő kiindulási anyagokat redukálunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 2-hidroximetil-4-(p-tolil)-6-metil-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin vagy savaddíciós sci előállítására a megfelelő formílvegyületet redukáljuk.
  4. 4. Az I. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 2-morfolinometil-4-(p-bróm-feniI)-6-metil-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin vagy savaddíciós sói előállítására á megfelelő halogénvegyületet morfolinna! reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 2-morfo!inometil-4-(p-klór-feniij 6-metil-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin vagy
    -5185 Π3 savaddíciós sói előállítására a megfelelő halogánvegyületét morfolinnal reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a 2-morfolinometil-4-íp-metoxi-fenil)-6-metíl-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin vagy savaddíciós sói előállítására a megfelelő halogén vegy ületet morfolinnal reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a megfelelő 2-metoximetiI-vegyület előállítására a II általános képletű 2-klórmetil-tieno[2,3-c]piridint nátrium-metiláttal reagáltatjuk.
  8. 8. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartal5 mazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé kikészítjük.
HU83760A 1982-03-05 1983-03-04 Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines HU185193B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823207939 DE3207939A1 (de) 1982-03-05 1982-03-05 Neue basisch substituierte 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185193B true HU185193B (en) 1984-12-28

Family

ID=6157400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83760A HU185193B (en) 1982-03-05 1983-03-04 Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4482559A (hu)
EP (1) EP0088250B1 (hu)
JP (1) JPS58162591A (hu)
KR (1) KR840004110A (hu)
AT (1) ATE20066T1 (hu)
AU (1) AU554783B2 (hu)
CA (1) CA1197506A (hu)
CS (3) CS237342B2 (hu)
DD (1) DD210278A5 (hu)
DE (2) DE3207939A1 (hu)
DK (1) DK87383A (hu)
ES (3) ES520314A0 (hu)
FI (1) FI74282C (hu)
GB (1) GB2117762B (hu)
GR (1) GR78456B (hu)
HU (1) HU185193B (hu)
IL (1) IL68032A (hu)
NO (1) NO830758L (hu)
NZ (1) NZ203471A (hu)
PH (1) PH18897A (hu)
PL (3) PL137768B1 (hu)
PT (1) PT76335B (hu)
SU (1) SU1187723A3 (hu)
ZA (1) ZA831477B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6210087A (ja) * 1985-07-03 1987-01-19 Shionogi & Co Ltd ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤
US4775757A (en) * 1986-09-22 1988-10-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Thienopyridines useful as cardiovascular agents
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
WO1998040385A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-17 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
US3705910A (en) * 1970-05-20 1972-12-12 Exxon Research Engineering Co N-(2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothienyl))-propionamides
FR2358150A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Parcor Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application
DE2746443C2 (de) * 1977-10-15 1986-09-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AT368504B (de) * 1977-10-15 1982-10-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine

Also Published As

Publication number Publication date
ES525750A0 (es) 1984-06-01
GR78456B (hu) 1983-03-04
EP0088250B1 (de) 1986-05-28
ES8404357A1 (es) 1984-04-16
DD210278A5 (de) 1984-06-06
NZ203471A (en) 1985-05-31
FI830661A0 (fi) 1983-03-01
FI74282C (fi) 1988-01-11
JPS58162591A (ja) 1983-09-27
CA1197506A (en) 1985-12-03
ES520314A0 (es) 1984-04-16
AU554783B2 (en) 1986-09-04
PL245746A1 (en) 1985-03-12
GB2117762A (en) 1983-10-19
ES8405406A1 (es) 1984-06-01
US4550106A (en) 1985-10-29
IL68032A (en) 1986-01-31
GB2117762B (en) 1985-09-25
CS237341B2 (en) 1985-07-16
PL139429B1 (en) 1987-01-31
FI74282B (fi) 1987-09-30
DE3207939A1 (de) 1983-09-15
CS237342B2 (en) 1985-07-16
EP0088250A2 (de) 1983-09-14
PL138474B1 (en) 1986-09-30
US4482559A (en) 1984-11-13
KR840004110A (ko) 1984-10-06
DK87383D0 (da) 1983-02-24
PL137768B1 (en) 1986-07-31
AU1205783A (en) 1983-09-08
CS572083A2 (en) 1984-12-14
PT76335A (de) 1983-04-01
FI830661L (fi) 1983-09-06
DK87383A (da) 1983-09-06
PT76335B (de) 1986-02-03
SU1187723A3 (ru) 1985-10-23
PL240855A1 (en) 1984-06-18
CS237337B2 (en) 1985-07-16
PH18897A (en) 1985-10-30
ES8405405A1 (es) 1984-06-01
EP0088250A3 (en) 1984-04-25
ZA831477B (en) 1984-11-28
NO830758L (no) 1983-09-06
PL245747A1 (en) 1985-01-02
GB8306033D0 (en) 1983-04-07
DE3363643D1 (en) 1986-07-03
CS137083A2 (en) 1984-12-14
ATE20066T1 (de) 1986-06-15
ES525749A0 (es) 1984-06-01
IL68032A0 (en) 1983-06-15
CS572183A2 (en) 1984-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2214646T3 (es) Nuevos derivados de pirazol substituidos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
KR100256707B1 (ko) 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
BRPI0313880B1 (pt) composto
CZ20003981A3 (cs) Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
WO2004054972A1 (de) N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen
RU2109735C1 (ru) Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция
JPH11513376A (ja) 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
US4297490A (en) Bicyclic heterocyclic amino derivatives
JPH01242586A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
CS233746B2 (en) Processing of amidazolin derivatives
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
AU747543B2 (en) Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
CZ240096A3 (en) Derivative of acetic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
HU204821B (en) Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4262123A (en) Quinoxalinones
HU176066B (en) Process for producing 2,6-bis-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d.,5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles and 2-amino-6-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d., 5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles
US3538113A (en) N-substituted phthalimidines
KR840001823B1 (ko) 4-페닐-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-피롤로[2, 3-c]-피리딘의 제조방법
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体