KR840001823B1 - 4-페닐-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-피롤로[2, 3-c]-피리딘의 제조방법 - Google Patents

4-페닐-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-피롤로[2, 3-c]-피리딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로[2,3-c]-피리딘의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항우울제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로[2,3-c]-피리딘 및 그의 생리적으로 허용되는 산부 가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 메틸이고 ; R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 포로밀 또는 아세틸그룹, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 시아노그룹, 니트로그룹 또는 -CH2-A그룹(여기에서 A는 알킬쇄의 탄소수가 1내지 2인 알킬 또는 디알킬아미노그룹이며, 알킬 그룹중의 하나는 말단 하이드록시그룹을 함유할 수 있다)을 나타내거나, R2는 질소원자를 통해 메틸렌그룹에 결합된 질소함유 5-, 6- 또는 7-원포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 하이드록시그룹 또는 하이드록시메틸 그룹으로 치환될 수 있고,3 4
본 발명의 신규 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 폐환되지 않은 출발물질을 폐환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
폐환 반응은 용매부재하 또는 에틸렌 클로라이드, 클로로포름,디옥산, 에틸렌디클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 염소화 벤젠과 같은 용매 하나 이상의 존재하에, 실온 내지 사용된 용매 또는 용매화합물의 환류온도 사이의 온도에서 인산 또는 다가인산, 진한 황산 또는 트리플루오로 아세트산과 같은 산 폐환제를 사용하여 직접 수행할 수 있다.
R2가 -CH2-A그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R2가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포르말린 또는 파라포름알데히드 및 상응하는 아민으로 처리하여 수득2
R2가 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물은 2-위치가 비치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 각각 통상적인 방법으로 염소화 또는 브롬화시킴으로써 수득할 수 있다. 이러한 목적으로 바람직하게는 산부가염형태인 R2가 수소인 생성물을 유기산(예 : 아세트산) 또는 불활성 유기용매(예 : 4염화탄소, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소)중, 냉각하 또는 실온에서 브롬원자와 혼합하며, 염소 원자는 약하게 가열하면서 과량의 설푸릴 클로라이드를 사용하여 적절히 도입시킬 수 있다.
R4가 수소인 화합물은 디알킬 설페이트 또는 알킬할라이드와 반응시키는 것과 같은 그 자체가 공지된 방법으로 알킬화시킬 수 있다.
일반적으로 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물은 통상적인 방법으로 전환시켜 산부가염 형태로 수득할 수 있다.
이러한 목적에는 할로겐화 수소산, 황산, 인산 및 아미노설폰산과 같은 무기산 및 포름산아세트산, 프로피온산, 락트산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 석신산, 타타르산, 벤조산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 톨루엔설폰산 또는 옥시에탄설폰산과 같은 유기산이 적합하다.
상술한 방법에 따라 다음과 같은 최종생성물을, 바람직하게는 산부가염 형태로
1,6-디메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1-메틸-4-(p-톨닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-4-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1-메틸-4-(p-톨릴)-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-4-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-4-(p-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-4-(p-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
2,6-디메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-2-하이드록시메틸-4-(p-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-2-3급-부틸-4-(p-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피
1,6-디메틸-2-디메틸아미노메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-2-디에틸아미노메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-2-필롤리디노메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-2-피페리디노메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-2-모르폴리노메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘,
1,6-디메틸-2-N-메틸피페라지노메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로-[2,3-c]-피리딘.
일반식(Ⅱ)의 출발물질은 예를 들어 상응하게 치환된 N-메틸피롤을 만니히 반응조건하에서 포르말린 및 페닐에탄올 아민과 반응시켜 수득할 수 있다[참조 : Angewandte Chemie 68, 265(1956)].
일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 그의 산부가염은 항우울작용, 특히 감정억제 및 중추신경 자극작용을 갖는 약학적으로 유효한 생성물이다.
뇌의 일부에서 생리학적으로 중요한 아민, 특히 노르아드레날린 및 세로토닌의 결핍으로 여러 형태의 우울증이 유발되는데, 이러한 아민의 양은 뉴톤에 의한 아민의 흡
예를 들어, 쥐의 적출된 대뇌를 균질화하여 시험을 행한다. 이렇게하여 수득된 시냅토좀(synaptosomer)의 현탁액을 중수소화노르아드레날린 및/또는 세로토닌과 물에 여러 농도로 용해시킨 시험물질의 용액과 함께 37℃에서 10분간 배양한 다음 여과하여 매질을 분리하고 시냅토좀 현탁액의 방사능을 측정한다.
흡수된 방사능 아민의 양을 측정하기 위해 시험물질을 사용하지 않은 아교 시험을 동시에 행한다. 흡수를 50% 억제하는데 필요한 시험물질의 몰량을 IC 50으로 표시한다.
또한 항우울 작용을 측정하기 위한 시험은 레제르핀-길항작용 즉, 레제르핀에 의해 유발되는 저체온증을 완화시키는 작용을 기준으로 한다.
각 시험 용량당 5마리씩의 마우스를 사용하여 시험을 행한다. 체중 1kg당 레제르핀 2mg을 복강내 투여한지 17시간후에 19℃의 실온에서 말초적으로 체온을 측정한다. 그후 시험물질을 경구 투여하고, 투여한지 1,3,5 및 7시간후에 체온을 측정한다. 각 측정시기마다 평균 유효용량(ED50)을 결정한다. 평균 유효용량은 레제르핀으로 처리한 동물의 체온을 비처리 대조군 동물의 정상온도에 50%까지 접근시킬 수 있는 양이다.
다음 표는 상기 시험의 결과를 나타낸 것이다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이다.
[실시예 1]
1,6-디메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로 [2,3-c]-피리딘
12g(0.049몰)의 N-메틸-N-(1-메틸피롤릴-[2]-메틸)-2-하이드록시-2-페닐-에틸아민을 150g의 다가인산에 가하고 40 내지 45℃에서 1시간동안 교반한다. 이어서 1ℓ의 빙수로 희석한 후 진한 암모니아를 가해 알카리성으로 조정한다. 반응
수율 : 10.5g(이론치의 63%)
융점 : 177 내지 178℃(에탄올로부터)
[실시예 2]
1-메틸-4-(p-롤릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로 [2,3-c]-피리딘
70㎖의 에틸렌클로라이드에 용해된 10g(0.04몰)의 N-(1-메틸피롤릴-[2]-메틸)-2-(p-톨릴)-2-하이드록시에틸아민의 용액을 40℃로 가열한 메탄설폰산 70㎖에 온도가 50℃를 초과하지 않도록 하면서 적가한다. 반응혼합물을 이 온도에서 45분간 유지시키 후, 500g의 얼음과 혼합하고 암모니아를 가하여 알카리성으로 한 다음 메틸렌클로라이드로 추출하고 용매를 제거하여 표제화합물을 말레이네이트로 침전시킨다.
수율 : 8g(이론치의 57%)
융점 : 162 내지 163℃(에탄올로부터)
[실시예 3]
1,6-디메틸-2-모르폴리노메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피롤로 [2,3-c] 피리딘
1.7g의 1,6-디메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피롤로-[2,3-c] 피리딘 말리에이트, 5㎖의 빙초산, 2㎖의 30% 포르말린용액 및 1.5㎖의 모르폴린을 실온에
수율 : 700mg(이론치의 43.3%)
융점 : 95 내지 97℃
[실시에 4]
1,6-디메틸-4-(p-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로 [2,3-c] 피리딘
a) N-메틸-N-(1-메틸피롤릴-[2]-메틸)-2-(p-브로모페닐)-2-하이드록시-에틸아민
62g(0.5몰)의 N-(1-메틸피롤릴-[2]-메틸)-N-메틸아민과 199g(0.5몰)의 p-브로모스티롤옥사이드를 혼합하고 90℃로 가열한다. 발열반응이 일어나는 동안 냉각하여 온도를 100 내지 110℃로 유지시킨다.
추가로 30분간 100℃로 가열한 후 냉각시켜 표제화합물을 사이클로헥산으로 결정화시킨다.
수율 : 110g(이론치의 68%)
융점 : 78 내지 79℃(사이클로헥산)
b) 20g(0.62몰)의 N-메틸-N-(1-메틸피롤릴-[2]-메틸)-2-(p-브로모페닐)-2-하이드록시-에틸아민을 실시예 1과 유사한 방법에 의해 200g의 다가인산으로 폐환시키고 반응을 완결시켜 11g(이론치의 58%) 유리염기를 수득한다.
융점 : 77 내지 78℃(사이클로헥산/석유 에테르로 부터) 염기를 통상적인 방법에 의해 말레이네이트로 전환시킨다.
말레이네이트의 융점 : 175 내지 176℃
상술한 방법에 따라 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
MA=말레이네이트
CL=클로라이드
MA2=디말레이네이트
[제제 실시예]
a) 제피정
1개의 핵정은 다음과 같은 성분으로 구성된다.
본 발명에 따른 활성성분 25.0mg
락토즈 50.0mg
옥수수 전분 22.0mg
젤라틴 2.0mg
마그네슘 스테아레이트 100.0mg
제법 :
활성성분과 락토즈, 옥수수전분 및 10% 젤라틴 수용액의 혼합물을 메쉬 크기 1mm의 스크린을 통과시켜 과립화하고 40℃에서 건조시킨 후 한번 더 스크린에 통과 시켜 분쇄한다. 이렇게 하여 수득한 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 타정한다. 수득된 핵을 당, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 사용하여 통상적인 방법으로 제피한다. 이렇게 해서 제조된 제피정을 밀납으로 광택을 낸다.
제피정의 최종 중량 : 200mg
b) 정제
본 발명에 따르는 활성성분 10.0mg
락토즈 40.0mg
옥수수 전분 44.0mg
용성 전분 5.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
100.0mg
제법
활성성분과 마그네슘 스테아레이트를 용성전분의 수용액으로 과립화하고 생성된 과립을 건조시킨 후, 락토즈 및 옥수수 전분과 완전히 혼합한다. 혼합물을 100mg의 중량이 되도록 타정하는데 각 정제는 10mg의 활성 성분을 함유한다.
c) 좌제
1개의 좌제에는 다음 성분이 함유된다.
본 발명에 따르는 활성성분 10mg
좌제 기제 1,690.0mg
제법 :
미세하게 분쇄된 활성성분을 40℃로 냉각한 용융기제와 함께 침지 균질기를 사용하여 교반한 후, 35℃에서 미리 약간 냉각한 주형에 붓는다.
d) 앰플제(주사용용액)
조성 :
본 발명에 따르는 활성성분 5.0중량부
나트륨 피로설파이트 1.0중량부
에틸렌디아민테트라아세트산의 디나트륨염 0.5중량부
염화나트륨 8.5중량부
재증류수를 가하여 1000.0중량부로 한다.
제법 :
활성성분과 부형제를 충분할 량의 물에 용해시키고 필요량의 물을 가해 목적한 농도를 만든다. 용액을 여과하고 무균 조건하에서 1㎖앰플에 충진시킨다. 앰플을 멸균하고 밀봉한다. 각 앰플에는 활성성분 5.0mg이 함유된다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매의 존재 또는 부재하에 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 산 폐환제로 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피롤로 [2,3-c]-피리딘 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법
    Figure kpo00007
    상기식에서, R1은 메틸이고 ; R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 포르밀 또는 아세틸그룹, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 시아노그룹, 니트로그룹 또는 -CH2-A그룹(여기에서 A는 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 2인 알킬 또는 디알킬아미노그룹이며, 알킬그룹중의 하나는 말단 하이드록시그룹을 함유할 수 있다)을 나타내거나, R2는 질소원자를 통해 메틸렌그룹에 결합된 질소함유 5-, 6- 또는 7-원포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 하이드록시그룹 또는 하이드록시 메틸그룹으로 치환될 수 있고 6-환은 p-위치에 헤테로원자인 산소원자를 추가로함유할 수 있으며;R3는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이고; R4는 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹이다.
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