JPS60130556A - グリシンアミド誘導体の酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水溶性でありかつすぐれた向精神作用又は中
枢作用を有する新規なグリシンアミド誘導体の酸付加塩
に関する。本発明者は従来より、オキサゾリジン環を有
するベンゾジアゼピン化合物の水溶液中における挙動に
ついての研究を進めた結果１本発明の化合物の合成およ
び単離に成功し、これらが水溶性でありがりすぐれた薬
理作用を有することを見、・出し１本発明を完成するに
いたった。

本発明の化合物は式（１） ％式％（１） トロ基を、Ｚは水素又はハロゲン原子を表わすノで表わ
されるグリシンアミド誘導体の酸付加塩である。

本発明の化合物においてＹ又はＺで表わされるハロゲン
原子としてはそれぞれフッ素、塩素。

臭素及びヨウ素なる群より選択できる。

ＨＡで表わされる酸としては、たとえば塩酸。

臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの
無機酸及び酢酸、シーウ酸、コハク酸。

フタル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、りエン酸、
マンデル酸、アスコルビン酸などの有機酸より選択でき
る。

特公昭５３−２０５２０によれば。

Ｃ■〕（ＩＩ［）　ＣＩＶ） （式中Ｒ，はハロゲンまたはニトロであり、鳥は水素又
はいずれか適当な保護基で保護されているヒドロキシ基
を有するヒドロキシ−低級アルキル基であり　、　Ｒ，
はフェニル基又はハロゲラで置換された）−ニル基であ
る。）の反応において下記の中間体［Ｖ）を経て進行す
ると推定している。

１も。

（式中１（、、、Ｊｌ、、　、　Ｌは前記のとおりであ
る。）しかし、この化合物〔■〕は反応過程においてそ
の存在を推定しているだけで、単離はされず、その物理
化学的性状および薬理作用につ−いては何ら知られてい
ない。

本発明者は、化合物〔ｖ〕は極めて不安定で単離するこ
とが困難であるが、その酸付加塩は安定であることを知
り１本発明の化合物（１）を単離して薬理作用を検討し
２本発明を完成した。

本発明の化合物（１）は２式ＣＩＶＩの化合物でＲ１が
ハロゲン原子又はニトロ基、也が２−ヒドロキシエチル
基、ルがフェニル基又は２−ハロゲンツーニル基である
化合物を酸の存在下で開環せしめ塩とすることによシ製
造することができる。

本発明の化合物は、すぐれた向精神作用もしくは中枢作
用を有する。Ｙが塩素、Ｚがフッ素。

ＨＡが塩酸である本発明の化合物のチオベンタール睡眠
増強作用および抗ベンチレ〉′テトラゾールけいれん作
用の試験成績を表１〜２に示す。

これらの試験成績によシ１本発明の化合物は。

鎮静薬、催眠薬、筋弛緩薬、抗うっ薬などとして、精神
科領域における各種の疾患に広く適用しうろことが明ら
かである。本発明の化合物は。

ヒト又は他の動物に経口的に、又は非経口的に投与し得
る。特に１本発明の化合物は、従来上記の疾患に広く用
いられているベンゾジアゼピン化合物とは異なり、水溶
性であるので、水溶液として静注、筋注又は皮下注射な
どによって投与するのに極めて好適である。本発明の化
合物は、溶液としてアングルに封入しておくこともでき
るが、結晶、微結晶、凍結乾燥物などとしてアンプル又
はバイアル中に保存し、用時に溶解して用いてもよい。

また１本発明の化合物は希釈剤（たとえば、デンプン、
シ蒙糖、乳糖など）、増量剤（たとえば、乳糖、デンプ
ン。

炭酸カリウム、リン酸カルシウム、カオリン。

ベントナイトなど）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸
、安息香酸ナトリウムなど）などの製薬成分を添加して
、粉末１錠剤、顆粒剤、カプセル、ドライシロップなど
に成型して投与することもできる。

本発明の化合物をヒトの成人に投与する場合には１通常
、静注で約１〜４０ηを、１日１回または２〜３回に分
けて投与するのがよい。しかし、投与量は使用目的、患
者の状態、病歴２年令などにより、適宜増減するのが好
ましい。

以下実施例及び試験例によシさらに詳述するが１本発明
はこれに限定されるものではない。

表１゜　チオペンタール睡眠増強作用 表２．　抗ベンチレンチトラゾールけいれん作用実Ｍｆ
ｘ例１　ヒドロキシエチル−Ｎ−Ｃ４−クロロ＝２−（
２′−フルオロベンゾイル）ツーニル）−Ｎ−ヒドロキ
シエチル−グリシンアミドの塩酸塩の製造１０−クロロ
−１１ｂ−（２−フルオロツーニル）−２゜３、５．　
ｌ１ｌ）−テトラヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル
）オキサゾロＣ３，２−ｄＨＩ、４）ベンゾジアゼピン
−６−（７Ｈ）−オン１．０？をエタノール３０−およ
び５Ｎ塩酸１０−より成る溶液に溶かし、室温にて５時
間攪拌する。ついで減圧下濃縮し。

濃縮液にエタノール５戒およびエーテル１０成を加えて
生じた結晶を濾過し、エタノール・エーテルから再結晶
すると、ヒドロキシエチル−Ｎ−〔４−クロロ−２−（
２’−フルオロベ７ゾイル〕フ某ニル〕−Ｎ−ヒドロキ
シエチルグリシンアミドの塩酸塩０、（１＃（収率７９
％）が得られる。融点１７６−１７７°（分解）元素分
析 計算値（％ｌ（Ｃ，。Ｈ２゜Ｃｔ　ＦＮｔ　０４・ＨＣ
ｌ）Ｃ５２，９１，Ｈ４，９１，Ｈ６，５０実測値（％
） Ｃ５２，９３，Ｈ５，１８，Ｈ６，５６Ｉ　Ｒ１／　■
（１”ｍ、’−’　：　３３４０．３４６０　（ＯＨ）
ｎａＸ ２３６０〜２６４０　（−Ｎｌ（、−１１６６３、１６
７０（■ＮＸＡｒｔＣｏ）Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ、
）ａ、：１６５．３（Ｎ−Ｃｏ）、１９０．５−（Ａｒ
Ｃ：Ｏ） 試験例１．　チオペンタール睡眠増強作用５遅令のｄｄ
ｙ系雄性マウスを１群５匹として使用した。実施例１の
化合物を０．５％ＣＭＣ食塩液に溶解して腹腔内に注射
し、その３０分後にチオべ／タールナトリウム４０”’
ｆ／働を尾静脈内に注射した。その後正向反射が回復す
るまでの時間（麻酔時間）を測定した。その結果は表１
に示した通シで１本発明の化合物による麻酔時間の延長
が明らかに認められた。

試験例２．　抗ペンチレ／テトラゾールけいれん作用５
週令のａｃｔｙ系雄性マウスを１群５匹として使用した
。実施例１の化合物を０．５％ＣＭＣ食塩液に溶解して
腹腔内に注射し、その３０分後にベンチレンチトラシー
／Ｉ／１００岬Ａを腹腔内に注射した。その後３０分間
に発現する強直性けいれんおよび死亡の有無を観察した
。その結果は表２に示１−だ通りで１本発明の化合物に
よる強直性けいれんの発現および死亡の発現の抑制が明
ら７５＝に認められた。

特許出願人　三井製薬工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（１） トロ基を、Ｚは水素又はノ・ロゲン原子を表わす）で表
   わされるグリシンアミド誘導体の酸付加塩。