CS237337B2 - Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothiene/2,3-c-pyridine - Google Patents

Description

Vynález popisuje nové 4-Гепу1-4,5,6,7-1еЬ rahydrothieno[2,3-c] pyridiny, způsob jejich výroby a farmaceutické preparáty obsahující zmíněné sloučeniny jako účinné látky.

V nových sloučeninách odpovídajících obecnému vzorci I

Ri znamená aminoskupinu nebo acetylaminoskupinu a

R2 představuje atom chloru či bromu.

Vynález rovněž zahrnuje fyziologicky snášitelné adiční soli shora uvedených produktů s kyselinami.

Tyto nové sloučeniny je možno podle vynálezu připravit z thieno-[2,3-c] pyridinů obecného vzorce II

ve kterém

R2 má shora uvedený význam.

redukcí nitroskupiny působením vhodných redukčních činidel, jako platiny na uhlí nebo paládia. Reakce se provádí v rozpouštědlech, jako v tetrahydrofuranu, alkoholu, etheru nebo dioxanu. Namísto shora zmíněných redukčních činidel je možno postupovat tak, že se nitrosloučenina rozpustí v ledové kyselině octové a přidáním roztoku chloridu cínatého v kyselině chlorovodíkové se redukuje na aminosloučeninu. Vzniklou aminosloučeninu lze pak popřípadě obvyklým způsobem, například reakcí s acetanhydridem, acetylovat na aminoskupině.

Shora popsaným postupem je možno připravit například následující výsledné produkty, popřípadě ve formě adičních solí s kyselinami:

2-amino-4-p-bromfenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno]2,3-c] pyridin,

2-amino-4-p-chlorfenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno]2,3-

-c] pyridin,

2-acetylamino-4-p-bromfenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno]2,3-

-c] pyridin,

2-acetylamino-4-p-chlorfenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno ] 2,3-cjpyridin,

Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit nitrací v poloze 2 nesubstituované sloučeniny kyselinou trifluoroctovou a dýmavou kyselinou dusičnou za chlazení.

Takto vzniklé výchozí látky obecného vzorce II je možno izolovat, to však není nezbytně nutné, protože tyto látky je možno rovněž používat in šitu к výrobě žádaných výsledných produktů.

Výsledné produkty obecného vzorce I je popřípadě možno obvyklými metodami převádět na fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami.

Jako kyseliny se v daném případě hodí jak anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová, tak i organické kyseliny jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina glykolová, kyselina glukonová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina hydroxyethansulfonová.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami jsou cennými farmaceutiky. Specifickým testem bylo prokázáno, že tyto sloučeniny mají silné antidepresívní vlastnosti, zejména thymoleptický účinek a stimulační účinek na centrální nervový systém.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

2-acetylamino-4-p-bromfenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [ 2,3-c] pyridin g (0,01 mol) 4-bromfenyl-6-methyl-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno [ 2,3-c ] pyridinu se suspendují ve 20 ml ledové kyseliny octové а к suspenzi se přidá 20 g chloridu cínatého ve 40 ml koncentrované kyše237337 líny chlorovodíkové. Po ukončení reakce se к směsi přidá led, roztok se zalkalizuje a extrahuje se etherem. Po odpaření rozpouštědla z extraktu se к odparku přidá 25 ml acetanhydridu a směs se na krátkou dobu zahřeje na 50 °C. Po přidání vody se reakční směs zalkalizuje a extrahuje se ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla z extraktu se vyloučené krystaly odsají.

Získají se 2 g (55 % teorie) žádaného produktu tajícího za rozkladu při 218 až 220°C.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

К 14,5 g (0,047), 4-p-bromfenyl-6-methyltetrahydrothieno[ 2,3-cJpyridinu ve 100 ml kyseliny trifluoroctové se za chlazení přikape 25 ml dýmavé kyseliny dusičné takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 20° Celsia. Po skončeném přidávání se směs ještě 30 minut míchá, pak se vylije na led, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a extrahuje se methylenchloridem. Zbytek po odpaření rozpouštědla se krystaluje z alkoholické kyseliny chlorovodíkové, čímž se příklad číslo Ri R2 —NH2 Br —NH—СО—СНз Cl

V následující části jsou uvedeny příklady prostředků obsahujících jako účinné látky sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu.

a) dražé jedno jádro dražé obsahuje následující složky:

účinná látka podle vynálezu 25,0mg mléčný cukr 50,0mg kukuřičný Škrob 22,0mg želatina 2,0mg stearát hořečnatý 1,0mg

100,0 mg

Příprava:

Směs účinné látky s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem se za použití 10% vodného roztoku želatiny granuluje přes síto s oky o velikosti 1 mm, vlhký granulát se vysuší při teplotě 40 °C a znovu se protluče sítem. К takto získanému granulátu se přimísí stearát hořečnatý a ze směsi se vylisují jádra dražé, která se obvyklým způsobem opatří povlakem nanášeným za použití vodné suspenze cukru, oxidu titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se vyleští včelím voskem.

Finální hmotnost dražé činí 200 mg.

získá 12 g (66 % teorie) 4-p-bromfenyl-6-methyl-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydro [ 2,3-c 1 pyridin-hydrochloridu tajícího za rozkladu při 205 až 207 °C.

P ř í к 1 a d 2

2-amino-4-p-chlorfenyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [ 2,3-c ] pyridin

Na 7 g (0,0023 mol) 4-p-chlorfenyl-6-methyl-2-nitrotetrahydrothieno [ 2,3-c ] pyridinu v 70 ml směsi stejných dílů tetrahydrofuranu a alkoholu se několik hodin působí vodíkem za tlaku 0,5 MPa, v přítomnosti 0,7 g platiny na uhlí. Po odfiltrování katalyzátoru a přidání alkoholické kyseliny maleinové к zbytku se získá 5,4 g maleátu sloučeniny uvedené v názvu, tajícího za rozkladu při 165 až 166 °C. Výtěžek odpovídá 60 % teorie.

Shora popsaným způsobem se připraví rovněž sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:

teplota tání (°C) sůl

145—147 (rozklad) maleát

227—229 [rozklad)

b) tablety

Složení:

účinná látka podle vynálezu 10,0mg mléčný cukr 40,0mg kukuřičný škrob 44,0mg rozpustný škrob 5,0mg stearát hořečnatý 1,0mg

100,0 mg

Příprava:

Účinná látka a stearát hořečnatý se granulují za pomoci vodného roztoku rozpustného škrobu, granulát se vysuší a důkladně sc promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se pak vylisují tablety o hmotnosti 100 mg, obsahující vždy 10 mg účinné látky.

c) čípky jeden čípek obsahuje následující složky:

účinná látka podle vynálezu 10,0 mg čípková hmota 1690,0 mg

Příprava:

Jemně prášková účinná látka se za porno2 3 7 3 3 ci ponorného homogenizátoru vmísí do roztavené a na 40 °C ochlazené čípkové hmoty.

Výsledná hmota se při teplotě 35 °C odlévá do mírně ochlazených forem.

d) ampule (injekční roztoky)

Složení:

účinná látka podle vynálezu

5,0 dílu hmot, pyrosiřičitan sodný

1,0 dílu hmot, dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny

0,5 dílu hmot.

chlorid sodný

8,5 dílu hmot, redestilovaná voda do

1000,0 dílu hmot.

Příprava:

Účinná látka se spolu s pomocnými látkami rozpustí v dostatečném množství vody a roztok se potřebným množstvím vody upraví na žádanou koncentraci. Výsledný roztok se zfiltruje a za aseptických podmínek se jím plní ampule o obsahu 1 ml. Naplněné ampule se pak sterilizují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 5,0 mg účinné látky.

Claims (1)

1. Způsob výroby nových bazicky substituovaných 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c] pyridinů obecného vzorce I

   C/A (!) ve kterém

   Ri znamená aminoskupinu nebo acetylaminoskupinu a

   R? představuje atom chloru či bromu, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II

   R2 má shora uvedený význam, redukuje nitroskupina působením vhodných redukčních činidel a takto získaná aminosloučenina se popřípadě acetyluje, a takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.