PL137768B1 - Process for preparing novel,base-substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-c/pyridines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych zasadowo 4-fenylo- 4f5|6,7-tetrahydro-tieno-/2f3-c7pirydyn# Nowe zwiazki przedstawia wzór ogólny 1f w którym R^ oznacza grupe aminowa, lub acety- loaminowa, R2 i R^ sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bro¬ mu* grupe trifluorometylowa, hydroksylowa, metoksylowa, metylowa lub etylowa, R^ oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla. Wynalazek obejmuje poza tym fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wyzej wymienionych produktów koncowych* Nowe zwiazki wytwarza sie wychodzac z tieno/2,3-c/-pirydyny o wzorze ogólnym 2, a grupy R2» R3 i R^ maja wyzej podane znaczenie przez redukcje grupy nitrowej za pomoca odpowiednich srodków redukujacychjtakich jak platyna na weglu lub palladi Reakcje prowadzi sie w rozpusz¬ czalnikach, jak w tetrahydrofuranie, alkoholu, eterze albo w dioksanie. Zamiast stosowania wymienionych wyzej srodków redukujacych postepuje sie ewentualnie w ten sposób, ze nitro- zwiazek o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza sie w lodowatym kwasie octowym i redukuje do aminozwiaz- ku o wzorze ogólnym 1 roztworem chlorku cynawego w kwasie solnym. Grupe aminowa tak otrzyma¬ nego zwiazku poddaje sie ewentualnie acetylowaniu w zwykly sposób, na przyklad przez reakcje z bezwodnikiem kwasu octowego.Opisanym wyzej sposobem wytwarza sie na przyklad nizej wymienione zwiazki, ewentual¬ nie w postaci soli addycyjnych z kwasami: 2-amino-4-p-bromofenylo-6-metylo-4,5f6,7-'tetra- hydro~tieno-/2,3-c7pirydynat temperatura topnienia 145-147°C (maleinian), 2«amino-4-p-chloro- fenylo-6-metylo^,5,6,7-tetrahydis-tieno-/2,3-c7piJTdyna, temperatura topnienia 165-166°C (rozklad), 2-acetyloamino-4«p-bromofenylo-6-metyiQ-^^ temperatura topnienia 218-220°C (rozklad), 2-acetyloamino-4-p*-chlorofenylo-6-ffietylo«4,5r6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c7piryiyna, temperatura topnienia 227-229°C (rozklad).Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie w zasadzie znanymi metodami: Grupe nitrowa wprowadza sie w pozycje £ czasteczki przez nitrowanie nie podstawionego w tej po- zycji zwiazku kwasem trifluorooctowym i dymiacym kwasem azotowym, przy chlodzeniu* Tak wy-2 137 768 tworzone substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wyodrebnic, ale nie jest to bezwarun¬ kowo koniecznej sozna je stosowac do reakcji in situ* Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie zwyklymi metodami w fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami* Jako kwasy nadaja sie tu zarówno kwasy nieorganicz¬ ne, jak kwasy chlorowcowodorowe , kwas siarkowy, fosforowy i kwas aminosulfonowy, jak tez kwa¬ sy organiczne, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, mlekowy, glikolowy, glikonowy, maleinowy, bursztynowy, winowy, benzoesowy, salicylowy, cytrynowy, askorbinowy, p-toluenosulfonowy albo kwas oksyetanosulfonowy.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami sa cennymi srodkami leczniczymi. V kilku charakterystycznych testach okazalo sie, ze posiadaja one silne wlasci¬ wosci antydepresyjne, a szczególnie dzialanie antydepresyjne i pobudzajace osrodkowy uklad.Testem oznaczania dzialania antydepresyjnego jest antagonizm rezerplny, polegajacy na znoszeniu hypetermicznego efektu spowodowanego rezerpina. Próbe przeprowadzono na myszach, stosujac dla kazdej dawki 5 zwierzat* Bo uplywie 17 godzin od srodotrzewnowego podania rezer¬ plny w ilosci 2 mg/kg przy temperaturze pokojowej zmierzono obwodowo temperature ciala* Na¬ stepnie podano doustnie badana substancje i mierzono temperature ciala po uplywie 1, 3, 5 i 7 godzin* Dla kazdego czasu pomiaru oznaczono srednia dawke czynna (EDcq)* Jest to taka dawka, przy której temperatura ciala okolo 50% zwierzat potraktowanych rezerpina zbliza sie do normalnej temperatury nie traktowanych zwierzat kontrolnych* Ponizsze przyklady objasniaja sposób wytwarzania wedlug wynalazku* Przyklad I* 2-acetyloamino-4-p-bromofenylo-6-metylo-4,5f6,7-tetrahydro-tieno /2,3-c/pirydyna* 4 g (0,01 mola) 4-p-bromofenylo-6-metylo-2-nitro-4,5f6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c7pirydy- ny rozprasza sie w 20 ml lodowatego kwasu octowego i zadaje 20 g chlorku cynawego w 40 ml stezonego kwasu solnego. Po zakonczeniu reakcji mieszanine zadaje sie lodem, roztwór alkali- zuje i ekstrahuje eterem* Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika zadaje sie 25 ml bez¬ wodnika kwasu octowego i ogrzewa przez krótki czas do temperatury 50°C* Nastepnie dodaje sie wody, alkalizuje i ekstrahuje octanem etylu* Odparowuje sie rozpuszczalnik i wydzielone kry¬ sztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. "Wydajnosc: 2 g, czyli 55% wydajnosci teoretycznej* Temperatura topnienia 218-220°C (rozklad).Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie jak nastepuje: Do 14,5 g (0,047 mola) 4-p-bromofenylo- -6-metylo-tetrahydro-tieno/2,3-c/pirydyny w 100 ml kwasu trifluoroctowego wkrapla sie przy chlodzeniu 25 ml dymiacego kwasu azotowego tak, zeby temperatura nie przekroczyla 20°C. Po zakonczeniu dodawania miesza sie jeszcze przez 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna wyle¬ wa sie na lód, zadaje stezonym amoniakiem az do odczynu alkalicznego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizuje z alkoholowego roztworu kwasu solnego chlorowodorek 4-p-bromofenylo-6-metylo-2-nitro-4,516,7-tetrahydro-tieno^2,3-c/ pirydyny • Itydajnosc: 12 g, co stanowi 66% wydajnosci teoretycznej* Temperatura topnienia 205-207°C (rozklad)* Przyklad II* 2-amino-4-p-chlorofenylo-6-metylo-4,5f6,7-tetrahydro-tieno^2,3-cJ pirydyna* 7 g (0,0023 mola) 4-p-chlorofenylo-6-metylo-2-nitro-tetrahydro-tieno^2,3-c7pirydyny w 70 ml misszaniny tetrahydrofuran/alkohol (1:1) traktuje sie przez kilka godzin 0,7 g pla¬ tyny na weglu przy cisnieniu wodoru 0,5 MPa* Po odsaczeniu katalizatora dodaje sie alkoholowy roztwór kwasu maleinowego i tak otrzymuje maleinian zwiazku tytulowego* wydajnosc 5.4 g^co stanowi 60# wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 165-166°C (rozklad).137768 3 Opisanym wyzej 3posobem wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1.Tablica Przyklad III IV *1 ' -NHg -NH-CO-CH^ *2 Br Cl R3 H H . R4 CH-z CH3 Temperatura topnienia 145-147 (rozklad) 227-229 (rozklad) Sól maleinian Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, podstawionych zasadowo 4-fenylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno [2,3-cJpirydyn o wzorze ogólnym 1, w którym RA oznacza grupe aminowa lub acetyloaminowaf R2 i R3 sa- Jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe trifluorometylowa, hydroksylowa, metoksylowa, metylowa lub etylowa i R^ oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze ogólnym 2f w któ¬ rym R2, R* i R^ maja wyzej podane znaczenie, grupe N02 redukuje sie srodkiem redukujacym, takim jak chlorek cynawy w kwasie solnym, platyna na weglu lub pallad i otrzymany amino- zwiazek ewentualnie acetyluje sie w znany sposób, a otrzymany produkt koncowy o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól z kwasami.WZCiR 1137 768 Rs NO,' ^N-Rt WZdR 2 Fftcownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 fgz Cent 130 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, podstawionych zasadowo 4-fenylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno [2,3-cJpirydyn o wzorze ogólnym 1, w którym RA oznacza grupe aminowa lub acetyloaminowaf R2 i R3 sa- Jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe trifluorometylowa, hydroksylowa, metoksylowa, metylowa lub etylowa i R^ oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o

1. -3 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze ogólnym 2f w któ¬ rym R2, R* i R^ maja wyzej podane znaczenie, grupe N02 redukuje sie srodkiem redukujacym, takim jak chlorek cynawy w kwasie solnym, platyna na weglu lub pallad i otrzymany amino- zwiazek ewentualnie acetyluje sie w znany sposób, a otrzymany produkt koncowy o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól z kwasami. WZCiR 1137 768 Rs NO,' ^N-Rt WZdR 2 Fftcownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 fgz Cent 130 zl PL PL PL PL