CN117343036A - 异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用。该化合物结构如式I，还包含其药学上可接受的盐，其可有效阻断α1‑受体(在微摩尔浓度水平甚至纳摩尔浓度水平的体外抑制率达到100％，IC50值最优低于5nM)，而且对α1A‑受体的选择性更优，体内低剂量即可显现明显药效；应用广泛，可制备为能够有效治疗前列腺增生、膀胱过度活动症或高血压的药物。化合物制备方法便捷易操作、适于多种结构类型。

Description

异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为具有优异的选择性阻断活性的α1-受体拮抗剂药物的异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用。
背景技术
良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是一种中老年男性排尿功能障碍疾病，其主要表现为前列腺间质和腺体增生、前列腺增大，出现下尿路症状及膀胱出口梗阻等症状，排尿频率增加、排尿急迫性增加及夜间排尿增加、排尿疼痛、不畅、不全和溢流性尿失禁，严重影响患者的生活质量。
前列腺增生通过两种主要机制引发尿路梗阻。第一种机制是前列腺间质的增加导致结节性增大，进而导致前列腺尿道扭曲和尿路阻塞。第二种机制是前列腺和膀胱颈的平滑肌张力增加，这是由α1肾上腺素受体介导的。α1-受体拮抗剂能够阻断前列腺和膀胱颈部的α1肾上腺素受体，从而缓解梗阻。一些α1-受体拮抗剂，如坦索罗辛和西罗酮，通过对位于前列腺和膀胱颈的α1A-受体肾上腺素受体具有高亲和力而表现出尿路选择性。
肾上腺素受体存在于许多器官系统中，包括泌尿生殖道、胃肠道、血管系统和虹膜。因此，α1-受体拮抗剂的使用与全身不良反应相关，尤其是体位性低血压，鼻腔充血是由α1-受体拮抗剂的血管舒张作用引发的另一种不良反应。同时“虹膜松弛综合征”是泌尿科医生经常忽视的特殊不良反应症状，当患者进行白内障手术时，可能会影响围手术期的治疗效果。此外由于一些α1-受体拮抗剂是尿路选择性的，如坦索罗辛和西罗酮，对泌尿生殖道中常见的α1A肾上腺素受体具有优先拮抗作用。理论上认为它们应该比其他α1-受体拮抗剂更安全，然而由于其在下尿路的集中作用，引发的射精功能障碍更为常见。
以往治疗前列腺增生的可选药物是有限的，药物只能提供短期的症状缓解，而且具有显著的不良反应。其中一个例子是苯氧基苯丙胺，一种非选择性不可逆的α-受体拮抗剂。在症状缓解的几个小时内，患者有体位性低血压、轻度头痛、昏厥和反复跌倒的风险。由于对前列腺增生的进展缺乏有效的控制，许多患者尽管服用了多年的药物，最终还是会出现并发症或需要手术干预。
发明内容
发明目的：针对现有药物存在的对受体亚型选择性不佳，不良反应较多等问题，本发明旨在提供一种针对受体的选择性及阻断性均优异的异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用。
技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的异苯并二氢吡喃类化合物具有式I的结构，所述化合物还包含其药学上可接受的盐，
其中：
Y选自1,4-哌嗪基、N-甲酰哌嗪基、-NH(CH2)nO-、-NH(CH2)nNH-；
X选自羟基、氧、胺基；
R1选自一个或多个如下取代基：
氢、卤素、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6直链卤代烷基、C3-C6支链卤代烷基、C1-C6直链烷氧基、C3-C6支链烷氧基、C1-C6直链卤代烷氧基、C3-C6支链卤代烷氧基、C2-C6直链烯基、C3-C6支链烯基、C2-C6直链炔基、C3-C6支链炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、-O[(CH2)qO]rR4、苯基、苄基、苄氧基、3-12元杂环基、3-7元环烷基、-SO2NHR4、-CONHR4、-COOR4、-OC(O)R4或-NHCOR4；所述3-12元杂环基含有1～3个氧、硫或氮杂原子；
R4选自氢、苯基、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6直链卤代烷基、C3-C6支链卤代烷基、C2-C6直链烯基、C3-C6支链烯基、C2-C6直链炔基、C3-C6支链炔基或羟甲基；q选自1-4的整数；r选自1-4的整数；
R2选自氢、C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基；
R3选自1～3个相同或不同Z基团取代的或未取代的6-10元芳基、5-7元杂环芳基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环基；所述5-7元杂环芳基、苯并二氧杂环基含有1～3个氧、硫或氮杂原子；
Z基团选自卤素、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6卤代直链烷基、C3-C6支链卤代烷基、C1-C6直链烷氧基、C3-C6支链烷氧基、C2-C6直链烷氧基羰基、C4-C6支链烷氧基羰基、C1-C6直链烷胺基羰基、C4-C6支链烷胺基羰基、C1-C6直链烷酰胺基、C4-C6支链烷酰胺基、C1-C6直链卤代烷氧基、C3-C6支链卤代烷氧基、C2-C6直链烯基、C3-C6支链烯基、C2-C6直链炔基、C3-C6支链炔基、3-8元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、6-10元芳基；
n选自0-5的整数。
异苯并二氢吡喃类化合物及其类似物有着广泛的药理活性，如抑制前列腺增生相应的症状及体征、抗高血压、抗炎等作用。为了探索更广泛的药理活性，丰富其临床应用，通过对其进行结构修饰，在其结构中引入α1-受体拮抗剂的侧链有望获得对良性前列腺增生有治疗效果的候选化合物。
优选上述结构中：
R1选自一个或两个如下取代基：
氢、卤素、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、C1-C4直链卤代烷基、C3-C4支链卤代烷基、C1-C4直链烷氧基、C3-C4支链烷氧基、C1-C4直链卤代烷氧基、C3-C4支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、苄氧基、-SO2NHR4、-CONHR4、-COOR4、-OC(O)R4、-NHCOR4；
R4选自氢、苯基、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、C1-C4直链卤代烷基或C3-C4支链卤代烷基。
优选上述结构中：
R3选自1～3个相同或不同Z基团取代的或未取代的苯基、萘基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环基；
Z基团选自卤素、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、C1-C4直链卤代烷基、C3-C4支链卤代烷基、C1-C4直链烷氧基、C3-C4支链烷氧基、C1-C4直链烷氧基羰基、C4支链烷氧基羰基、C1-C4直链烷胺基羰基、C4支链烷胺基羰基、C1-C4直链烷酰胺基、C4支链烷酰胺基、C1-C4直链卤代烷氧基、C3-C4支链烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基；
Y选自1,4-哌嗪基、N-甲酰哌嗪基、-NH(CH2)nO-、-NH(CH2)nNH-；
n选自0-3的整数。
进一步优选上述结构中：
R3选自1～2个相同或不同Z基团取代的或未取代的苯基；
Z基团选自卤素、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、C1-C4直链卤代烷基、C3-C4支链卤代烷基、C1-C4直链烷氧基、C3-C4支链烷氧基、C1-C4直链烷氧基羰基、C4支链烷氧基羰基、C1-C4直链烷胺基羰基、C4支链烷胺基羰基、C1-C4直链烷酰胺基、C4支链烷酰胺基、C1-C4直链卤代烷氧基、C3-C4支链烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基；
Y选自1,4-哌嗪基、-NH(CH2)nO-、-NH(CH2)nNH-；
n选自0-3的整数。
更进一步优选上述结构中：
R1为6、7位双取代的如下取代基：
H、F、Cl、Br、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、OCH2Ph、CONH2、COOH、SO2NH2、-COOCH2CH3、-NHCOCH2CH3；
R2选自氢；
Y选自1,4-哌嗪基、-NH(CH2)nO-；
R3选自1～2个相同或不同Z基团取代的或未取代的苯基；
Z基团选自F、Cl、Br、I、NH2，NO2、CF3、CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、CONHCH3；
X选自氧；
n选自0-3的整数。
在上述结构中，术语“取代”是指分子中的氢原子或分子所替换，包括一个取代基或多个取代基的情况。术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)原子。术语“烷基”是指具有所述数目的碳原子的直链或支链饱和烃基。术语“C1-C6脂肪链”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。
具体地选自以下任一化合物：
进一步地，上述化合物与酸或碱形成药学上可接受的盐，其中酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱。
上述化合物的制备方法如下：
1、中间体7的制备
2、化合物11a的制备
3、化合物8b的制备
4、化合物10c的制备
5、化合物12的制备
R1、R2、R3、Y的定义同前。
具体操作方法如下：
使用溴代苯甲醛衍生物1在发生亲电取代反应获得的化合物2。硼氢化钠还原2的醛基得到伯醇化合物3，化合物3在强碱KOH作用下与2-溴乙酸叔丁酯进行取代反应得化合物4，甲醇钠碱水解4得到化合物5，化合物5与草酰氯反应制备成酰氯后，与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应制得Weinreb酰胺化合物6，以6为底物，在t-BuLi作用下进行环合，得到异苯并二氢吡喃类化合物7。
化合物7与NBS、对甲苯磺酸中反应生成8a，8a在叠氮化钠条件下得到9a，9a在氢气钯碳条件下生成10a，10a与醛基侧链进行还原胺化得到终产物11a。
化合物7在盐酸、多聚甲醛条件下分别与取代哌嗪或胺类化合物发生曼尼希反应得到终产物8b。
化合物7在三乙胺、四氯化钛条件下与N-Boc溴代烷基胺反应生成8c，8c在三氟乙酸条件下脱Boc得到9c，9c与醛基侧链进行还原胺化得到终产物10c。
化合物11a、8b、10c分别在硼氢化钠作用下还原酮为醇得到化合物12。
作为本发明涉及的第二发明，上述化合物与药学上可接受的载体形成本发明的药物组合物。
作为本发明涉及的第三发明，上述化合物及其药物组合物可制备为α1-受体拮抗剂药物，尤其是α1A-受体拮抗剂药物具体制备为治疗前列腺增生、膀胱过度活动症或高血压的药物。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
1、该类化合物可有效阻断α1-受体(在微摩尔浓度水平甚至纳摩尔浓度水平的体外抑制率达到100％，IC50值最优低于5nM)，而且对α1A-受体的选择性更优，体内低剂量即可显现明显药效；应用广泛，可制备为能够有效治疗前列腺增生、膀胱过度活动症或高血压的药物；
2、制备方法便捷易操作、适于多种结构类型。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
如无特殊说明，下述实施例中的实验方法，均为常规方法；所用的试验材料，均为市售试剂。
实施例1：3-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A1)的制备
将208mg(1mmol)中间体7异苯并二氢吡喃与196mg(1.1mmol)侧链2-氟苯基哌嗪置于圆底烧瓶中，加入30mg(1mmol)多聚甲醛，无水乙醇做溶剂，通入干燥的HCl气体，80℃搅拌3h，旋干，用1mol/L NaOH溶液调pH至碱性，用EA和水萃取，EA:PE＝1:1柱层析得292mg白色固体A1，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.09–7.01(m,2H),7.00–6.93(m,2H),6.62(s,1H),4.90(s,2H),4.38(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(d,J＝1.9Hz,3H),3.49(s,1H),3.26(dd,J＝13.8,2.6Hz,1H),3.19–3.13(m,3H),2.95–2.87(m,1H),2.83(d,J＝4.1Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,157.40,155.39,153.28,149.06,141.32,141.16,133.00,127.00,125.04,125.01,124.28,124.22,118.67,118.61,115.92,115.76,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,53.02,50.26,50.23.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H26FN2O4 +[M+H]+401.1871，found 401.1871.
实施例2：3-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A2)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A2，产物为白色固体，总产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.04–6.83(m,4H),6.62(s,1H),4.90(s,2H),4.40(d,J＝7.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.33–3.22(m,1H),3.15(s,4H),2.96–2.89(m,1H),2.85(d,J＝5.4Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,153.28,151.46,149.06,142.37,133.00,127.00,122.98,121.83,117.22,114.00,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,55.42,53.03,51.49.HRMS(ESI)m/z:calcd forC23H29N2O5 +[M+H]+413.2071，found413.2078.
实施例3：3-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A3)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A3，产物为白色固体，总产率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.91–6.83(m,2H),6.60(s,1H),4.88(s,2H),4.35(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.92(d,J＝7.0Hz,6H),3.21(dd,J＝5.3,2.4Hz,5H),2.86(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),2.81–2.70(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,153.28,149.06,144.77,141.69,141.60,133.00,127.00,122.06,122.02,122.01,119.91,115.64,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,53.09,49.97.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H26F3N2O5 +[M+H]+467.1788，found 467.1782.
实施例4：3-((4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A4)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A4，产物为白色固体，总产率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.25–7.17(m,2H),7.06–6.94(m,2H),6.63(s,1H),4.91(s,2H),4.39(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.25(dd,J＝13.7,2.5Hz,1H),3.14(d,J＝5.3Hz,4H),2.88(dd,J＝13.8,8.5Hz,1H),2.84–2.72(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,153.28,149.06,143.83,143.82,141.96,141.88,133.00,127.00,123.45,123.14,121.72,120.81,120.80,120.79,119.58,112.71,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,53.03,51.49.HRMS(ESI)m/z:calcd forC23H26F3N2O5 +[M+H]+467.1788，found467.1781.
实施例5：3-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A5)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A5，产物为白色固体，总产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝9.3Hz,2H),7.48(s,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,2H),6.63(s,1H),4.91(s,2H),4.36(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.47(q,J＝4.2Hz,4H),3.24(dd,J＝13.8,2.6Hz,1H),2.90(dd,J＝13.8,8.0Hz,1H),2.78(t,J＝5.1Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,154.88,153.28,149.06,138.02,133.00,127.00,126.01,114.02,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,53.09,49.97.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H26N3O6 +[M+H]+428.1816，found 428.1814.
实施例6：3-((4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A6)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A6，产物为白色固体，总产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),6.90–6.78(m,2H),6.68–6.60(m,3H),4.90(s,2H),4.41(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.25(s,1H),3.18–3.08(m,5H),2.93–2.87(m,1H),2.81(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,153.28,149.06,145.59,140.60,133.00,127.00,118.16,118.05,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,53.09,49.97.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H28N3O4 +[M+H]+398.2074，found 398.2079.
实施例7：3-((4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A7)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A7，产物为白色固体，总产率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝9.3Hz,2H),7.48(s,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,2H),6.63(s,1H),4.91(s,2H),4.36(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.47(q,J＝4.2Hz,4H),3.24(dd,J＝13.8,2.6Hz,1H),2.90(dd,J＝13.8,8.0Hz,1H),2.78(t,J＝5.1Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,153.28,149.06,145.31,140.90,133.27,133.00,127.00,126.04,120.25,115.64,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,53.01,50.63.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H26N3O6 +[M+H]+428.1816，found428.1818.
实施例8：3-((4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A8)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A8，产物为白色固体，总产率77％。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.93(s,1H),6.77–6.70(m,2H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.90(dd,J＝6.4,1.9Hz,2H),4.79–4.68(m,1H),4.42–4.35(m,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.48(s,1H),3.32(s,2H),3.04–2.61(m,10H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,153.28,149.06,140.54,138.72,133.00,127.00,125.76,120.12,117.87,115.92,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,53.03,50.42.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H28N3O4 +[M+H]+398.2074，found 398.2071.
实施例9：6,7-二甲氧基-3-((4-(2-(2,2,2-三氟乙氧基苯基))哌嗪-1-基)甲基)异苯并二氢吡喃-4-酮(A9)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A9，产物为白色固体，总产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.09–6.88(m,4H),6.63(s,1H),4.91(s,2H),4.41(q,J＝8.4Hz,3H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.25(dd,J＝13.8,2.5Hz,1H),3.16(s,4H),2.89(dd,J＝13.8,8.5Hz,1H),2.80(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,153.28,149.06,148.43,148.40,141.69,133.00,127.00,124.06,123.30,123.01,121.91,116.41,113.42,110.60,110.45,80.04,67.74,65.16,64.95,64.73,64.51,59.84,56.34,55.93,53.03,51.49.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H27F3N2O5 +[M+H]+481.1945，found 481.1942.
实施例10：6,7-二甲氧基-3-(((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)异苯并二氢吡喃-4-酮(A10)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A10，产物为白色固体，总产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.10–6.98(m,2H),6.98–6.88(m,2H),6.62(s,1H),4.88(d,J＝3.7Hz,1H),4.40(q,J＝8.5Hz,2H),4.15(t,J＝5.3Hz,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.32(dd,J＝12.7,3.6Hz,1H),3.21–3.15(m,1H),3.11(d,J＝5.4Hz,2H),2.00(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.70,153.28,149.13,149.06,147.26,147.23,147.20,147.17,133.00,127.13,126.20,124.25,124.05,122.94,121.91,119.77,117.75,115.54,110.60,110.45,80.57,68.30,67.71,65.19,64.97,64.76,64.54,56.34,55.93,49.73,48.08.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H25F3NO6 +[M+H]+456.1628，found 456.1622.
实施例11：3-((2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A11)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A11，产物为白色固体，总产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,4H),6.62(s,1H),4.89(s,2H),4.29(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H),4.15(s,2H),4.07(d,J＝7.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.34(dd,J＝12.7,3.4Hz,1H),3.10(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.70,153.28,149.28,149.06,149.00,133.00,127.13,122.94,121.92,115.52,114.23,110.60,110.45,80.57,68.30,67.71,64.64,56.34,55.93,49.73,48.08,14.84.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H25F3NO6 +[M+H]+402.1911，found 402.1914.
实施例12：3-((2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A12)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A12，产物为白色固体，总产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),6.90(d,J＝5.8,4.8,2.5Hz,4H),6.61(s,1H),4.88(s,2H),4.76(s,1H),4.30(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H),4.15(t,J＝5.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.35(dd,J＝12.8,3.4Hz,1H),3.15–3.07(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.70,153.28,149.49,149.06,148.62,133.00,127.13,122.52,121.87,114.10,113.66,110.60,110.45,80.57,68.30,67.71,56.34,56.10,55.93,49.73,48.08.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26NO6 +[M+H]+388.1755，found 388.1757.
实施例13：3-((4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A13)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A13，产物为白色固体，总产率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),6.94(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.90(s,2H),4.39(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.85(s,4H),3.27(dd,J＝13.8,2.5Hz,1H),3.13(s,4H),2.94–2.87(m,1H),2.87–2.79(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,153.28,150.21,149.06,141.97,133.00,127.00,125.60,122.70,114.85,113.78,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,54.98,53.02,50.28.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H28ClN2O5 +[M+H]+447.1681，found 447.1684.
实施例14：N-(2-(4-((6,7-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺(A14)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，在A8基础上和乙酰氯反应得到目标产物A14，产物为白色固体，总产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.15(q,J＝7.7Hz,2H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.63(s,1H),4.92(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.28(d,J＝13.7Hz,1H),2.93(d,J＝19.3Hz,6H),2.86–2.74(m,3H),2.21(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,169.67,153.28,149.06,142.51,133.00,130.28,127.00,125.24,121.97,120.87,114.54,110.60,110.45,80.04,67.74,59.84,56.34,55.93,53.03,50.23,23.98.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H30N3O5 +[M+H]+440.2180，found440.2187.
实施例15：3-((4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7-甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A15)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A15，产物为白色固体，总产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.00–6.83(m,6H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),4.92(d,J＝3.0Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.28(dd,J＝13.8,2.4Hz,1H),3.18(s,4H),2.93–2.86(m,1H),2.84(s,4H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.52,163.76,150.66,142.51,136.72,128.71,127.82,123.37,123.01,114.70,113.56,112.14,111.94,80.07,67.82,64.84,59.87,55.30,53.03,51.49,14.80.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H30N2O4 +[M+H]+397.2122，found 397.2128.
实施例16：3-((4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A16)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A16，产物为白色固体，总产率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),6.99–6.80(m,4H),6.61(s,1H),4.89(s,2H),4.39(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.26(dd,J＝13.8,2.5Hz,1H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H),2.92–2.85(m,1H),2.83(d,J＝4.5Hz,4H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.43,154.20,151.56,148.78,141.35,136.85,122.67,120.98,118.17,112.35,108.02,105.96,80.05,66.51,63.53,58.25,56.27,56.15,53.92,50.40,14.97.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H31N2O5 +[M+H]+427.2227，found 427.2224.
实施例17：3-((4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-酮(A17)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A17，产物为白色固体，总产率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.41(m,2H),6.91(dd,J＝3.4,0.9Hz,1H),6.57(s,1H),6.43(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),4.98–4.74(m,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.69(t,J＝5.8Hz,4H),3.01(d,J＝13.8Hz,1H),2.69(s,1H),2.64(t,J＝5.1Hz,4H),1.37(s,3H).113CNMR(100MHz,CDCl3)δ196.21,158.94,154.08,148.73,147.87,143.57,136.23,121.91,115.99,111.12,108.16,105.67,82.54,67.00,63.09,61.34,56.18,56.03,54.61,18.60.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H27N2O6 +[M+H]+415.1864，found 415.1869.
实施例18：6,7-二甲氧基-3-甲基-3-((4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)异苯并二氢吡喃-4-酮(A18)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A18，产物为白色固体，总产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),6.59(s,1H),4.98–4.80(m,2H),4.57(dd,J＝7.4,5.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.92(d,J＝7.1Hz,1H),3.83(td,J＝7.7,5.7Hz,1H),3.60–3.40(m,4H),3.01(d,J＝13.8Hz,1H),2.67(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),2.60(q,J＝5.6,5.2Hz,4H),2.25–2.16(m,1H),2.06–1.95(m,2H),1.92–1.84(m,1H),1.39(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ197.13,171.74,152.97,151.99,132.94,127.20,110.59,110.48,80.19,77.25,69.49,64.81,63.68,56.34,55.93,53.96,45.94,29.63,25.41,21.60.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H31N2O6 +[M+H]+419.2177，found 419.2173.
实施例19：3-((4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-酮(A19)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A19，产物为白色固体，总产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),6.96–6.77(m,4H),6.57(s,1H),4.92(s,2H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.06(s,1H),3.02–2.91(m,4H),2.85–2.75(m,4H),2.70(s,1H),1.48–1.37(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.56,154.04,151.55,148.74,141.56,136.41,122.52,122.13,120.93,118.08,112.43,108.30,105.63,82.54,77.31,67.14,63.50,63.23,61.58,56.21,56.11,54.93,50.69,19.23,14.93.HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H33N2O5 +[M+H]+441.2384，found 441.2387.
实施例20：3-((4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-酮(A20)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A20，产物为白色固体，总产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.31(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.17(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.00–6.88(m,2H),6.58(s,1H),4.92(s,2H),3.94(s,3H),3.93(s,3H),3.04(d,J＝5.0Hz,1H),2.97(dt,J＝6.5,3.4Hz,4H),2.77(t,J＝4.3Hz,4H),2.74(s,1H),1.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.51,154.08,149.47,148.77,136.37,130.60,128.71,127.52,123.46,122.11,120.32,108.33,105.64,82.54,77.27,63.08,61.54,56.23,56.13,54.82,51.35,19.13.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H28ClN2O4 +[M+H]+431.1732，found 431.1738.
实施例21：3-((4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-醇(A21)的制备
将中间体8(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A21，产物为白色固体，总产率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H),7.01–6.83(m,4H),6.46(s,1H),4.85–4.74(m,2H),4.65(d,J＝15.1Hz,1H),4.07(q,J＝6.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.17(s,4H),2.95(d,J＝48.5Hz,4H),2.75(s,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(s,3H).13C NMR(750MHz,CDCl3)δ127.75,124.70,121.07,118.25,112.48,108.11,105.80,77.26,63.59,55.91,55.87,14.95.HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H35N2O5 +[M+H]+443.2540，found443.2545.
实施例22：7-(苄氧基)-3-((4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(A22)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A22，产物为白色固体，总产率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝3.7Hz,2H),7.49–7.36(m,5H),7.03(d,J＝3.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.51(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.86(s,2H),4.36(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.88(s,4H),3.24(dd,J＝13.9,2.6Hz,1H),2.90(dd,J＝13.8,8.0Hz,1H),2.71(t,J＝5.1Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.37,161.93,152.31,149.46,148.29,143.95,136.99,133.49,128.52,128.23,128.22,127.36,117.25,112.12,111.60,110.70,80.04,71.14,67.74,59.82,56.68,52.95,45.67.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C27H29N2O6 +[M+H]+477.2020，found 477.2029.
实施例23：3-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-酮(A23)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例1操作，得到目标产物A23，产物为白色固体，总产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),6.91–6.78(m,4H),6.58(s,1H),4.95(d,J＝15.5Hz,1H),4.87–4.73(m,2H),4.48–4.21(m,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.70–3.40(m,4H),3.03(dd,J＝13.8,1.4Hz,1H),2.66(ddd,J＝11.7,8.6,3.7Hz,5H),1.38(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ197.13,170.29,152.97,151.99,144.30,143.54,132.94,127.20,122.70,122.20,116.64,115.97,110.59,110.48,80.19,75.11,64.81,64.07,63.68,56.34,55.93,53.95,45.95,21.60.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H31N2O7 +[M+H]+483.2126，found 483.2121.
实施例24：3-(((2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)-7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(A24)的制备
以178mg(1mmol)7-甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮为原料在232mg(2mmol)氯磺酸和20mg(2mmol)氯化亚砜的条件下反应生成6-胺磺酰基-7-甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(230mg)，再加入5mL氨的甲醇溶液反应得到6-胺磺酰基-7-甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(217mg)，与181mg(1mmol)2-乙氧基苯氧乙胺在干燥的HCl气体、30mg(1mmol)多聚甲醛和乙醇溶液条件下发生曼尼希反应得到349mg目标产物A24，产物为白色固体，总产率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.22(t,J＝1.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),6.86(s,3H),4.95(t,J＝3.4Hz,1H),4.84(d,J＝1.0Hz,2H),4.79(tt,J＝6.0,5.0Hz,1H),4.16–4.07(m,3H),4.08(d,J＝6.2Hz,1H),3.68(s,2H),3.19–3.10(m,1H),3.14–3.07(m,2H),3.08(dd,J＝3.3,1.1Hz,1H),1.43(t,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.38,160.92,149.28,149.00,138.88,129.60,127.31,126.20,122.94,121.92,115.52,114.23,111.13,80.81,68.30,67.38,64.64,56.14,49.73,48.08,14.84.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H27N2O7S+[M+H]+451.1533，found 451.1531.
实施例25：7-甲氧基-N,N-二甲基-4-氧代-3-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基乙基)氨基甲基)异苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(A25)的制备
将中间体7(1mmol)将氨溶液替换为二甲胺溶液其余按实施例24操作，得到目标产物A25，产物为白色固体，总产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.22(t,J＝1.0Hz,1H),6.86(s,3H),4.95(t,J＝3.4Hz,1H),4.84(d,J＝1.0Hz,2H),4.79(tt,J＝6.0,5.0Hz,1H),4.16–4.07(m,3H),4.08(d,J＝6.2Hz,1H),3.68(s,2H),3.18–3.10(m,1H),3.14–3.07(m,2H),3.08(dd,J＝3.3,1.1Hz,1H),2.82(s,4H),1.43(t,J＝6.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ191.38,161.76,149.28,149.00,138.44,128.30,124.25,126.46,126.09,122.94,121.92,115.52,114.23,111.92,80.81,68.30,67.38,64.64,56.14,49.73,48.08,37.92,14.84.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H28F3N2O7S+[M+H]+533.1564，found 533.1567.
实施例26：7-甲氧基-4-氧代-3-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)异苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(A26)的制备
将中间体7(1mmol)将氨溶液替换为二甲胺溶液，2-乙氧基苯氧乙胺替换为2-三氟乙氧基苯氧乙胺其余按实施例24操作，得到目标产物A26，产物为白色固体，总产率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.22(t,J＝1.0Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(ddd,J＝7.9,5.3,3.9Hz,1H),6.92–6.85(m,2H),6.85–6.80(m,1H),4.99(t,J＝4.0Hz,1H),4.91–4.80(m,2H),4.65(d,J＝9.0,5.8Hz,2H),3.68(s,2H),3.18(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.04(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.01(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H),2.94(dd,J＝5.8,3.0Hz,2H),2.74(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H),2.68(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.94,160.92,148.43,148.40,141.69,138.88,129.60,127.31,126.00,124.06,123.30,123.01,121.91,116.41,113.42,111.13,80.28,67.40,65.16,64.95,64.73,64.51,59.87,56.14,53.03,51.49.HRMS(ESI)m/z:calcd forC23H27F3N3O6S+[M+H]+530.1567，found 530.1564.
实施例27：6-甲氧基-4-氧代-3-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)异苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(A27)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例24操作，2-乙氧基苯氧乙胺替换为2-三氟乙氧基苯氧乙胺得到目标产物A27，产物为白色固体，总产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(t,J＝1.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.04(s,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(s,4H),4.95(t,J＝3.3Hz,1H),4.94–4.85(m,2H),4.79(tt,J＝6.0,5.0Hz,1H),4.68(q,J＝9.0Hz,2H),4.12(td,J＝4.6,0.9Hz,2H),3.75(s,2H),3.18–3.11(m,1H),3.11(dd,J＝5.5,4.0Hz,1H),3.09(dd,J＝3.4,1.0Hz,1H),3.08(dd,J＝3.3,1.1Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.10,156.84,149.13,147.26,147.23,147.20,147.17,134.23,133.32,132.61,126.20,125.85,124.25,124.05,122.94,121.91,119.77,117.75,115.54,110.94,80.57,68.30,67.34,65.19,64.97,64.76,64.54,56.14,49.73,48.08.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H24F3N2O7S+[M+H]+505.1251，found 505.1253.
实施例28：3-(((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-6-甲酰胺(A28)的制备
以178mg(1mmol)7-甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮为原料与73mg(1.2mmol)硝基甲烷反应生成6-胺甲酰基-7-甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(195mg)，与209mg(1mmol)侧链2-三氟氧基苯氧乙氨在干燥的HCl气体、30mg(1mmol)多聚甲醛和乙醇条件下发生曼尼希反应得到362mg目标产物A28，产物为白色固体，总产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(t,J＝1.0Hz,1H),6.96–6.88(m,1H),6.91–6.85(m,2H),6.85–6.80(m,1H),5.00(t,J＝4.0Hz,1H),4.91–4.80(m,2H),4.65(qd,J＝9.0,5.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.18(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.04(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.01(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H),2.94(dd,J＝5.8,3.0Hz,2H),2.74(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H),2.68(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.47,169.52,161.59,148.43,148.40,141.69,138.70,128.17,127.47,124.06,123.30,123.01,122.66,121.91,116.41,113.42,111.40,79.81,67.85,65.16,64.95,64.73,64.51,59.87,56.01,53.03,51.49.HRMS(ESI)m/z:calcd forC24H27F3N3O5 +[M+H]+494.1897，found 494.1894.
实施例29：7-甲氧基-3-((((2-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氧代异苯并二氢吡喃-6-甲酰胺(A29)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例28操作，得到目标产物A29，产物为白色固体，总产率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(t,J＝1.0Hz,1H),6.78(d,J＝0.9Hz,2H),6.73(t,J＝1.2Hz,1H),4.95(t,J＝3.4Hz,1H),4.84(d,J＝1.0Hz,2H),4.79(tt,J＝6.0,5.0Hz,1H),4.69(q,J＝9.0Hz,2H),4.13(td,J＝4.5,2.1Hz,2H),3.96(s,2H),3.20–3.04(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ191.91,169.52,161.59,148.66,145.05,145.02,144.99,144.96,138.70,131.91,128.17,127.73,126.20,124.05,123.23,122.66,121.91,119.77,115.27,115.21,111.40,80.33,67.83,67.01,65.19,64.97,64.76,64.54,56.01,49.73,48.08,21.11.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H26F3N2O6 +[M+H]+483.1737，found 483.1738.
实施例30：3-(((2-(5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-6-甲酰胺(A30)的制备
将中间体7(1mmol)按实施例28操作，得到目标产物A30，产物为白色固体，总产率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.06–7.01(m,2H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(t,J＝3.4Hz,1H),4.84(d,J＝1.0Hz,2H),4.79(tt,J＝6.0,5.0Hz,1H),4.69(qd,J＝9.0,0.9Hz,2H),4.13(td,J＝4.6,2.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.20–3.04(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.91,169.52,161.59,149.06,146.76,146.73,146.70,146.67,138.70,128.80,128.17,127.73,126.20,124.05,123.03,122.66,121.91,119.77,116.70,115.53,111.40,80.33,67.83,67.01,65.19,64.97,64.76,64.54,56.01,49.73,48.08.HRMS(ESI)m/z:calcd forC22H23ClF3N2O6 +[M+H]+503.1191，found 503.1194.
实施例31：片剂的制备
按照上述处方，采用常规方法混合、制粒、干燥、整粒、压片，共制备成片剂100片。
实施例32：化合物对α1-受体的抑制活性
1、实验原理
通过建立了共转目标受体和Gα16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测目标受体活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映Gα蛋白被激活的水平。如果筛选的化合物能够激动目标受体，则可以使钙流反应大大升高。反之，如果筛选的化合物能够拮抗目标受体，则可以使钙流反应大大降低。
2、实验方法
(1)样品、试剂、仪器及实验设计
①受试药物
为实施案例1-30制得，名称：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30；性状：粉末；贮存方法：避光，冷藏保存。
配药浓度：10mM、1mM、100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、DMSO；工作浓度：100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、DMSO。
②阳性对照药物
拮抗剂：Silodosin；贮存方法：避光，-80℃密闭保存。
配药浓度：10mM、1mM、100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、DMSO。
工作浓度：100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、DMSO。
激动剂：Phenylephrine(PE)；贮存方法：避光，-80℃密闭保存。
配药浓度：100μM；工作浓度：100nM。
③试剂与仪器
主要试剂：DMEM培养基(GIBCO)；二甲亚砜(Sigma)；FLUO-4，AM(Invitrogen)
主要仪器：Flexstation-3(Molecular Devices)
④分组、剂量设置
剂量设置依据：根据测试IC50的要求，设置化合物的测试浓度梯度和设置复孔。
剂量设置与组别：所有受试物均设8个浓度，每个浓度设3个复孔。
(2)实验步骤
将稳定表达目标受体/Gα16的细胞种于96孔板，培养过夜。吸去种有细胞的孔内的培液，加入新鲜配制的染料40μl/孔，37℃培养箱内恒温孵育40分钟。用钙缓冲液将待测的药物稀释并混匀。将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后，换上50μl溶解有待测药物的钙缓冲液。用FlexStation-3仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25μl溶解有已知激动剂的钙缓冲液，最终读取525nm处荧光值。
(3)数据处理和统计分析
拮抗模式
通过以下公式计算得到各样品各浓度条件下的细胞反应率(％Response)。
LSample表示待测样品孵育后，激动剂激起的检测信号值，LBlank表示阳性拮抗剂孵育后，激动剂激起的检测信号值，LAgonist表示1％ DMSO孵育后，激动剂激起的检测信号值。
IC50值是通过GraphPad Prism计算得到。
3、实验结果
(1)α1A-AR阻断活性
表1.部分化合物对α1A-AR的活性
(2)α1A-AR选择性
同上方法测试优选化合物对α1B-AR和α1D-AR抑制活性，从而得出优选化合物对α1A-AR选择性，与阳性药Silodosin进行对比。
表2.优选化合物对α1A-AR的选择性
以上体外生物评价结果表明，本发明的化合物整体活性表现优于阳性药Silodosin或与阳性药Silodosin相当(表1)。相较于α1B-AR和α1D-AR，优选化合物A26、A30、A9、A10、A27、A11对α1A-AR选择性明显优于阳性药Silodosin(表2)。
实施例33：化合物对大鼠前列腺组织重量的影响实验
1、实验方法
激素法制备大鼠前列腺增生模型
化学品和试剂：Silodosin购自上海康龙化成。苯肾上腺素购自日本东京旭化成，去甲肾上腺素购自上海佰晔生物科技中心。编码Gα16、α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR的哺乳动物表达载体从UMR cDNA资源中心购买。
SD大鼠随机分为16组：模型组、假手术组、Silodosin的2个剂量组(3、10mg/kg)、化合物A26的2个剂量组(3、10mg/kg)、化合物A30的2个剂量组(3、10mg/kg)、化合物A9的2个剂量组(3、10mg/kg)、化合物A10的2个剂量组(3、10mg/kg)、化合物A27的2个剂量组(3、10mg/kg)、化合物A11的2个剂量组(3、10mg/kg)。除假手术组外，各组大鼠用3％戊巴比妥钠(36mg/kg)腹腔注射麻醉，摘除双侧睾丸。假手术组操作同前，但不结扎血管、不摘除睾丸。术后饲养观察一周。除假手术组外，各组均于每日清晨8am，皮下注射丙酸睾丸酮5mg/kg，连续4周，同时灌胃给予相应药物。
2、实验结果
末次给药后次日，颈动脉放血处死动物，仔细分离各叶前列腺，用滤纸吸干，置平皿中加盖，防水分蒸发，于电子天平称湿重并计算体积。
表3.优选化合物对大鼠前列腺增生的影响
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，n＝6。
以上体内生物评价结果表明(表3)，与模型组比较，A26、A30、A9、A10、A27、A11(剂量3mg/kg和10mg/kg)，共计12个剂量组均可使前列腺组织湿重及体积降低。化合物A26、A30、A9、A10、A27、A11在低剂量(3mg/kg)时与阳性对照Silodosin(3mg/kg)药效相似，化合物A26、A9、A10、A27、在高剂量(10mg/kg)时优于Silodosin(10mg/kg)。

Claims (10)

1.一种异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，具有式I的结构，所述化合物还包含其药学上可接受的盐，
其中：
Y选自1,4-哌嗪基、N-甲酰哌嗪基、-NH(CH2)nO-、-NH(CH2)nNH-；
X选自羟基、氧、胺基；
R1选自一个或多个如下取代基：
氢、卤素、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6直链卤代烷基、C3-C6支链卤代烷基、C1-C6直链烷氧基、C3-C6支链烷氧基、C1-C6直链卤代烷氧基、C3-C6支链卤代烷氧基、C2-C6直链烯基、C3-C6支链烯基、C2-C6直链炔基、C3-C6支链炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、-O[(CH2)qO]rR4、苯基、苄基、苄氧基、3-12元杂环基、3-7元环烷基、-SO2NHR4、-CONHR4、-COOR4、-OC(O)R4、-NHCOR4；所述3-12元杂环基含有1～3个氧、硫或氮杂原子；
R4选自氢、苯基、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6直链卤代烷基、C3-C6支链卤代烷基、C2-C6直链烯基、C3-C6支链烯基、C2-C6直链炔基、C3-C6支链炔基、羟甲基；q选自1-4的整数；r选自1-4的整数；
R2选自氢、C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基；
R3选自1～3个相同或不同Z基团取代的或未取代的6-10元芳基、5-7元杂环芳基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环基；所述5-7元杂环芳基、苯并二氧杂环基含有1～3个氧、硫或氮杂原子；
Z基团选自卤素、C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6卤代直链烷基、C3-C6支链卤代烷基、C1-C6直链烷氧基、C3-C6支链烷氧基、C2-C6直链烷氧基羰基、C4-C6支链烷氧基羰基、C1-C6直链烷胺基羰基、C4-C6支链烷胺基羰基、C1-C6直链烷酰胺基、C4-C6支链烷酰胺基、C1-C6直链卤代烷氧基、C3-C6支链卤代烷氧基、C2-C6直链烯基、C3-C6支链烯基、C2-C6直链炔基、C3-C6支链炔基、3-8元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、6-10元芳基；
n选自0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
R1选自一个或两个如下取代基：
氢、卤素、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、C1-C4直链卤代烷基、C3-C4支链卤代烷基、C1-C4直链烷氧基、C3-C4支链烷氧基、C1-C4直链卤代烷氧基、C3-C4支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、苄氧基、-SO2NHR4、-CONHR4、-COOR4、-OC(O)R4、-NHCOR4；
R4选自氢、苯基、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、C1-C4直链卤代烷基、C3-C4支链卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
R3选自1～3个相同或不同Z基团取代的或未取代的苯基、萘基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环基；
Z基团选自卤素、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、C1-C4直链卤代烷基、C3-C4支链卤代烷基、C1-C4直链烷氧基、C3-C4支链烷氧基、C1-C4直链烷氧基羰基、C4支链烷氧基羰基、C1-C4直链烷胺基羰基、C4支链烷胺基羰基、C1-C4直链烷酰胺基、C4支链烷酰胺基、C1-C4直链卤代烷氧基、C3-C4支链烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基；
Y选自1,4-哌嗪基、N-甲酰哌嗪基、-NH(CH2)nO-、-NH(CH2)nNH-；
n选自0-3的整数。
4.根据权利要求3的所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
R3选自1～2个相同或不同Z基团取代的或未取代的苯基；
Z基团选自卤素、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、C1-C4直链卤代烷基、C3-C4支链卤代烷基、C1-C4直链烷氧基、C3-C4支链烷氧基、C1-C4直链烷氧基羰基、C4支链烷氧基羰基、C1-C4直链烷胺基羰基、C4支链烷胺基羰基、C1-C4直链烷酰胺基、C4支链烷酰胺基、C1-C4直链卤代烷氧基、C3-C4支链烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基；
Y选自1,4-哌嗪基、-NH(CH2)nO-、-NH(CH2)nNH-；
n选自0-3的整数。
5.根据权利要求4所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
R1为6、7位双取代的如下取代基：
H、F、Cl、Br、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、OCH2Ph、CONH2、COOH、SO2NH2、-COOCH2CH3、-NHCOCH2CH3；
R2选自氢；
Y选自1,4-哌嗪基、-NH(CH2)nO-；
R3选自1～2个相同或不同Z基团取代的或未取代的苯基；
Z基团选自F、Cl、Br、I、NH2，NO2、CF3、CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、CONHCH3；
X选自氧；
n选自0-3的整数。
6.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
3-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A1)，
3-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A2)，
3-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A3)，
3-((4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A4)，
3-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A5)，3-((4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A6)，3-((4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A7)，3-((4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A8)，6,7-二甲氧基-3-((4-(2-(2,2,2-三氟乙氧基苯基))哌嗪-1-基)甲基)异苯并二氢吡喃-4-酮(A9)，
6,7-二甲氧基-3-(((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)异苯并二氢吡喃-4-酮(A10)，
3-((2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A11)，
3-((2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A12)，
3-((4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A13)，
N-(2-(4-((6,7-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺(A14)，
3-((4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7-甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A15)，
3-((4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基异苯并二氢吡喃-4-酮(A16)，
3-((4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-酮(A17)，
6,7-二甲氧基-3-甲基-3-((4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)异苯并二氢吡喃-4-酮(A18)，
3-((4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-酮(A19)，
3-((4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-酮(A20)，
3-((4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-醇(A21)，
7-(苄氧基)-3-((4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(A22)，
3-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二甲氧基-3-甲基异苯并二氢吡喃-4-酮(A23)，
3-(((2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)-7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(A24)，
7-甲氧基-N,N-二甲基-4-氧代-3-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)异苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(A25)，
7-甲氧基-4-氧代-3-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)异苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(A26)，
6-甲氧基-4-氧代-3-((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)异苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(A27)，
3-(((2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-6-甲酰胺(A28)，
7-甲氧基-3-((((2-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氧代异苯并二氢吡喃-6-甲酰胺(A29)，
3-(((2-(5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-6-甲酰胺(A30)。
7.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸或碱形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，所述碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物以及药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备α1-受体拮抗剂药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗前列腺增生、膀胱过度活动症或高血压的药物。
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