KR101723871B1 - 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만은 해양 진균 Penicillium sp. SF-6013에서 분리될 수 있다. 본 발명에 따른 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물은, 염증반응과 관련하여 RAW264.7 대식세포와 BV2 미세아교세포에서 전염증성 사이토카인 및 매개체 생성을 억제하고, 세포독성이 없으므로 염증성 질환의 예방 또는 치료용도로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 해양 진균 Penicillium sp. SF-6013에서 분리된 항염증 효과를 갖는 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증은 유해한 요소를 제거하고 세포 및 조직을 회복시킴으로써, 손상 또는 감염으로부터 보호하는 중요한 면역반응이다. 하지만, 과도한 급성 또는 만성 염증은 관절염, 천식, 대장염, 파키슨병, 알츠하이머병, 및 패혈증과 같은 심각한 장애를 일으킬 수 있다(K. Lucas et al., 2013, Mol. Neurobiol. 48 190??204). 이러한 질병 과정에서, 염증의 제어는 치료에 필수적이다. 리포다당류(LPS)로 알려진 그람음성균의 외막은 강력한 전염증 내독소이다. LPS 자극은 대식세포 및 미세아교세포에서, 유도형 NO 생성효소(iNOS)-유래 산화질소(NO) 및 시클로옥시게나아제-2(COX-2)-유래 프로스타글란딘 E2 (PGE2)를 포함하는 전염증성 매개체의 생성을 유도할 수 있다. 또한 활성화된 세포는 종양괴사인자-α(TNF-α), 인터류킨-1β (IL-1β) 및 IL-6을 포함하는 전염증 시토카인을 생성하며(T. Kawai et al., 2010, Nat. Immunol. 11, 373-384), 이는 NF-κB에 의해 조절된다.
NF-κB는 전사인자 p50 및 p65의 이종이량체(heterodimeric) 단백질로 구성된다. 이종이량체 도메인은 저해단백질 IκBα와 상호작용하고, 이는 NF-κB를 불활성시키며, 세포질 내에서 복합체를 유지한다. LPS에 의해 유도되는 NF-κB 시스템의 활성은 IκBα의 분해 및 핵으로 NF-κB의 이동을 초래한다. 핵으로 NF-κB의 이동은 iNOS와 COX-2 단백질 발현, 및 TNF-α와 IL-1β의 mRNA 발현을 더욱 유도한다.
게다가, LPS-유도 대식세포 및 미세아교세포에서 활성된 미토겐 활성 단백질 인산화효소(MAPK) 캐스케이드는 염증반응에 필수적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 3가지 MAPK 신호전달 경로가 있으며, c-Jun N-말단 인산화효소 (JNK), 세포외 신호조절 인산화효소 (ERK), 및 P38이다(M.Y. Peroval et al., 2013, PLoS ONE 8, e51243).
세포보호 효소인 헴옥시게나제-1(HO-1)은 세포 생존에 불가결하고, 세포 산화 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다(T.D. Hull et al., 2014, Antioxid. Redox Signal. 20, 1770-1788). HO-1은 free heme을 3개의 대사산물; 인산화탄소(CO), 유리된 철(Fe2+), 및 빌리베르딘으로 분해한다(T. Takahashi et al., 2004, Curr. Med. Chem. 11, 1545-1561). 이는 HO-1 및 상기 대사체가 전염증 시토카인 및 ILs, TNF-α, NO, 및 PGE2와 같은 매개체의 생성 억제에 관여하는 것으로 입증되었다.
핵 전사인자-E2-관련 인자 2(Nrf2)는 HO-1 및 다른 항산화효소의 유전자 발현을 조절하는 전사인자이다. Nrf2의 기능은 산화스트레스로부터 세포 및 조직 보호에 중요한 것으로 밝혀졌다. Nrf2는 세포질 내에서 항시적으로 Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)과 결합한다. 하지만, 산화스트레스 또는 자극에 반응할 때, Nrf2는 Keap1로부터 분리되고, 핵으로 이동하며, 산화방지제 반응성분(ARE)에 결합한다.
산화질소(NO)는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)에 의해 생성되는 염증성 분자로, 과도한 iNOS의 활성 증가 또는 산화질소의 생성은 다양한 염증성 질환의 병인이다(McCartney-Francis et al., J. Exp. Med. 178, 749754, 1993; Szabo et al., New Horiz. 3, 232, 1995). 시클로옥시제나제-2(COX-2) 효소에 의해 합성되는 프로스타글라딘 E2(PGE2)는 발열과 통증 같은 염증 증상의 중요한 매개체이므로(Samuelsson et al., Pharmacol. Rev. 59:207224, 2007; Simmons et al., Pharmacol. Rev. 56:387437, 2004), 이들 염증성 매개체의 생산 억제는 다양한 염증질환의 치료에 유용하다. 따라서, 염증성 시토카인 및 매개물질의 억제는 염증 관련 만성 질병 예방에 대한 치료표적일 수 있다.
박테리아, 시아노박테리아, 미세조류 및 곰팡이를 포함한 해양 미생물은 새로운 약리학적 활성 이차대사산물의 중요한 원천이며(Bugni and Ireland et al., Nat. Prod. Rep. 21:143163, 2004), 특히 해양균류는 신규한 항바이러스, 항염증, 항균 및 항암제 물질의 풍부하고 유망한 근원이다(Bhadury et al., J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 33:325337, 2006). 따라서, 다년간, 해양 유래 균류 연구는 새로운 2차 대사체 및 그들의 약리적 활성을 개시해왔다. Penicillium sp. SF-6013로부터 생리활성 2차 대사산물 중, 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만(화합물 1) 및 이의 생리활성 특성은 아직까지 완전히 설명되지 않았다.
이에, 본 발명자들은 해양균류 Penicillium sp. SF-6013으로부터 생리활성 이차대사산물인 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 분리하고, RAW 264.7 대식세포 및 BV2 미세교세포에서 LPS에 의해 유도되는 염증반응에 대한 상기 화합물의 항염증성 효과를 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만(3,7-dimethyl-1,8-dihydroxy-6-methoxyisochroman)을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 기능성 식품을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명은 또한, 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 기능성 식품을 제공한다.
본 발명에 따른 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물은, 염증반응과 관련하여 RAW264.7 대식세포와 BV2 미세아교세포에서 전염증성 사이토카인 및 매개체 생성을 억제하고, 세포독성이 없으므로 염증성 질환의 예방 또는 치료용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 RAW264.7 대식세포 (A) 및 BV2 미세아교세포 (B)에서의 세포 생존력에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 LPS로 자극된 RAW264.7 및 BV2 세포에서, 아질산염 함량(A); 및 PGE2 (B), iNOS (C), 및 COX-2 (D)의 단백질 발현 수준에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 RAW264.7 및 BV2 세포에서, IL-1β (Il1b) (A), IL-6 (Il6) (B), 및 TNF-α (Tnf) (C) mRNA 발현 수준에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 RAW264.7 및 BV2 세포에서, IκBα 인산화 및 분해(A 및 C), NF-κB 활성화 (p50 및 p65) (B 및 D), 및 NF-κB DNA 결합 활성 (E)에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 RAW264.7 및 BV2 세포에서, JNK (A 및 D), ERK (B 및 E), 및 p38 (C 및 F) 인산화에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 HO-1 발현 (A 및 D) 및 Nrf2의 핵내 이동 (B, C, E 및 F)에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 RAW264.7(A-D) 및 BV2(E-G) 세포에서, LPS-유도 전염증 매개체에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 HO-1 매개 억제 효과를 매개하는 것을 나타낸 것이다.
도 2는 LPS로 자극된 RAW264.7 및 BV2 세포에서, 아질산염 함량(A); 및 PGE2 (B), iNOS (C), 및 COX-2 (D)의 단백질 발현 수준에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 RAW264.7 및 BV2 세포에서, IL-1β (Il1b) (A), IL-6 (Il6) (B), 및 TNF-α (Tnf) (C) mRNA 발현 수준에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 RAW264.7 및 BV2 세포에서, IκBα 인산화 및 분해(A 및 C), NF-κB 활성화 (p50 및 p65) (B 및 D), 및 NF-κB DNA 결합 활성 (E)에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 RAW264.7 및 BV2 세포에서, JNK (A 및 D), ERK (B 및 E), 및 p38 (C 및 F) 인산화에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 HO-1 발현 (A 및 D) 및 Nrf2의 핵내 이동 (B, C, E 및 F)에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 RAW264.7(A-D) 및 BV2(E-G) 세포에서, LPS-유도 전염증 매개체에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 HO-1 매개 억제 효과를 매개하는 것을 나타낸 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명의 일 실시예에서는, Penicillium sp. SF-6013(KCTC 12811BP)으로부터 추출한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만(화합물 1)이 RAW264.7 대식세포와 BV2 미세아교세포에서 산화질소 및 PGE2 생성을 억제하고, iNOS 및 COX-2 발현을 억제하며, IL-1β의 및 IL-6 mRNA 발현을 억제시킴으로써, 염증성 질환의 예방 또는 치료 효과를 규명하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만 (3,7-dimethyl-1,8-hydroxy-6-methoxyisochroman)을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명의 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만은 해양 진균 Penicillium sp. SF-6013(기탁번호: KCTC 12811BP)로부터 추출한 항염증 효과를 갖는 화합물로, 분자량이 207.1021이고, 분자식 C12H15O3의 화합물이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만은 하기 화학식 1-1인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 1-1]
본 발명의 염증성 질환은 관절염, 비염, 간염, 각막염, 위염, 장염, 신장염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 췌장염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 화상 염증, 피부염, 치주염 및 치은염으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
1) 산화질소(NO), 프로스타그란딘 E2(PGE2) 및 인터루킨-1β(IL-1; interleukin-1β)의 생성 억제;
2) 유도성 산화질소 효소(iNOS) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2)의 발현 억제;
3) IκB-α(inhibitor kappa B-α)의 인산화 및 분해 억제;
4) NF-κB(nuclear factor kappaB)의 활성화 억제;
5) JNK MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 인산화 반응 억제; 및
6) Nrf2 경로 활성 및 HO-1 발현 유도.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가적으로 포함할 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈,수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수용액제, 현탁액, 동결 건조제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 60, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 건강상태, 체중, 연령, 성별, 식이, 배설율, 질병의 정도, 약물형태, 투여시간, 투여경로 및 투여기간에 따라 그 범위가 다양하지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.001~1000mg/kg으로, 바람직하게는 0.01~100mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 기능성 식품에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만은 하기 화학식 1-1인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 1-1]
본 발명의 기능성 식품은, 영양 보조제(nutritional supplement), 건강 식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 기능성 식품은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 기능성 식품은 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명 등에서 사용되는 주요 용어의 정의는 다음과 같다.
본원에서 "염증"이란, 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응의 하나로, 각종 유해한 자극에 의한 상해를 제거하여 원래의 상태로 회복하려는 생체방어 기전이다. 염증의 자극에는, 감염 혹은 화학적, 물리적 자극이 있으며, 염증의 과정은 급성과 만성 염증의 2가지로 나눌 수 있다. 급성염증은 수일이내의 단기적인 반응이며, 혈장성분이나 혈구 등이 미소순환계를 게재하여 이물 제거에 관련한다. 만성염증은 지속시간이 길며, 조직의 증식 등이 보여진다.
본원에서 "산화질소"는 세포 내 염증반응 유발시 산화질소 합성효소에 의해 생성량이 증가하는 물질로, 염증반응의 지표가 되는 분자이다. 신경계에서 산화질소는 신경세포에 존재하는 신경계 산화질소 합성효소(NOS)에 의하여 합성된다. 상기 합성된 산화질소는 뇌세포에서 cGMP의 생성을 증가시키고, 이로 인하여 외부로부터 인지한 정보를 오랫동안 저장하는 기능을 수행한다. 산화질소(NO)는 자유 라디칼로 생리학적, 병리학적 과정에 관련된 것으로 알려져 있다. NO는 산화질소 합성효소에 의해 엘-아르기닌(L-Arginine) 산화에 의해 합성된다(Atkan, et al., 75: 639-653, 2004).
본원에서 "COX-2"는 염증반응과 관련된 단백질인 프로스타글라딘을 생성하는데 관여하는 효소로, 세포내 COX-2발현 수준의 증가는 염증반응이 진행되고 있음을 나타내는 지표가 될 수 있다.
본원에서 "프로스타그란딘 E2(PGE2)"는 프로스타그란딘 엔도페록시드 합성효소라고 불리는 COX-2에 의해 염증 부위에서 생성되는 다른 염증 매개체이다. PGE2는 많은 심장혈관 질환, 관절염, 염증성 장 질환 및 만성 위궤양을 포함하는 만성 염증성 질환과 관련되어 있다(St-Onge, M. et al., Biochim.Biophys.Acta. 1771:1235-1245, 2007; Turini, M.E. et al., Annu.Rev.Med. 53:35-57, 2002; Rocca, B. et al., Int.Immunopharmacol. 2: 603-630, 2002; Singh, V.P. et al., Pharmacology 72:77-84, 2004).
본원에서 "MAPK"는 성장인자 등이 세포막에 위치한 수용체를 활성화하려면 이 신호를 세포막으로부터 핵으로 전달함으로써 세포의 성장과 분화를 조절하는 주요 신호전달계이다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 화학식 1-1의 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만(화합물 1)의 분리 및 구조 결정
[화학식 1-1]
진균 Penicillium sp. SF-6013(KCTC 12811BP)를 3% NaCl이 함유된 20 mL PDA를 포함하는 페트리 플레이트(90-mm)에 배양하였다. 균류의 2 mL 종균을 각 플레이트에 접종하고, 25℃에서 10일 동안 배양하였다. 유기상을 제공하는 메틸에틸케톤(2 L)과 결합 한천배지의 추출물을 진공 농축하였고, 추출 잔류물(510 mg)을 수득하였다. 건조된 추출물을 각각 6013-1 내지 6013-5로 분획하기 위해 H2O (각 500 mL)에서 20, 40, 60, 80, 및 100% (v/v) MeOH의 단계적 구배로 용출하는 역상(RP) C18 플래쉬 컬럼크로마토그래피 (CC) (5 X 26 cm)를 수행하였다. 분획 6013-2 (49 mg)를 역상 C18 컬럼크로마토그래피를 수행하고, 메탄올로 용출하여 3개의 하위분획(6013-2-1 내지 6013-2-3)으로 분리하였다. 50분 이상 H2O (50-100%)에서 메탄올의 구배용출을 이용하여, 하위분획(Subfraction) 6013-2-3을 semi-preparative RP HPLC로 정제하였고, 무색 오일의 화합물 1(3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만)(3.0 mg)을 수득하였다.
3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만(1):
HRESIQTOF MS: m/z 207.1014 [M+H-H2O]+ (calcd for C12H15O3, 207.1021); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.45 (s, H-1), 4.19 (m, H-3), 2.65 (dd, J = 3.6, 16.8 Hz, H-4a), 2.26 (dd, J = 11.2, 16.8 Hz, H-4b), 6.31 (s, H-5), 1.33 (d, 6.4, H3-11), 3.73 (s, H3-12), 1.97 (s, H3-13); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 97.1 (C-1), 63.8 (C-3), 34.6 (C-3), 97.5 (C-5), 157.0 (C-6), 114.2 (C-7), 157.0 (C-8), 136.0 (C-9), 114.8 (C-10), 21.6 (C-11), 55.8 (C-12), 10.1 (C-13).
실시예 2: 세포 배양 및 생존 분석
본 실시예에서는 화학식 1-1의 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 세포독성을 MTT 분석법을 이용하여 RAW264.7 대식세포와 BV2 미세아교세포에서 확인하였다.
RAW264.7 및 BV2 세포를 열-비활성화 FBS, 페니실린 G (100 units/mL), 스트렙토마이신(100 mg/mL), 및 L-글루타민(2 mM)으로 보충한 DMEM에서 5 X 105cell/mL로 유지하고, 5% CO2의 습기 내 37℃에서 배양하였다. MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석으로 미토콘드리아 환원효소 기능을 결정함으로써 세포 생존력에 대한 실험처리 효과를 평가하였다.
세포 생존력 결정을 위해, MTT 50 mg/mL을 각 세포 현탁액 1 mL에 첨가하였다. 생성된 프로즈만을 acidic 2-propanol에 용해시키고, 용액의 광학밀도를 540 nm에서 측정하였다. 대조군(미처리) 세포로부터 프로즈만 용액의 광학밀도를 100% 생존력을 나타내는 것으로 간주하였다.
그 결과, 도 1A 및 1B에 도시된 바와 같이, 각 세포의 생존력은 24시간 동안 40 μM까지 변화가 없었다. 하지만, 24시간 동안 80 μM 농도에서 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 노출에 의해 세포 생존력이 감소하였다. 따라서, 이 후 실시예에서는 화합물 1의 최대 농도를 40 μM로 제한하였다.
실시예 3: 화학식 1-1의 화합물 1이 질산염, PGE2 및 전염증 단백질 생성에 미치는 효과
3-1: NO 생성 지표로서 아질산염
NO 산화의 안정한 최종산물인 아질산염의 생성을 iNOS 활성 측정에 사용하였다. 조절된 배지 내 아질산염의 농도를 그리스 시약에 기초한 방법으로 결정하였다.
지정된 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 농도로 RAW264.7 및 BV2 세포를 전처리하고, 24시간 동안 LPS로 자극하였다. 각 상청액의 표본(100 μL)을 상온에서 10분 동안 그리스 시약(0.1% (w/v) N-(1-naphathyl)-ethylenediamine 및 1% (w/v) sulfanilamide in 5% (v/v) phosphoric acid)의 동일 부피와 혼합하였다. 최종 생성물의 흡광도를 ELISA 플레이트 리더를 이용하여 540 nm에서 측정하였다. 샘플 내 아질산염 농도를 아질산나트륨 표준곡선으로부터 결정하였다
그 결과, RAW264.7 및 BV2 세포의 LPS 자극은 전염증 매개체의 양을 현저하게 증가시켰지만, 화합물 1의 전처리는 RAW264.7 및 BV2 세포에서 각각 22.41 μM 및 18.85 μM의 IC50 value로 NO의 농도를 감소시켰다(도 2A).
3-2: PGE2 분석
각 샘플 내 존재하는 PGE2 수준을 R&D Systems, Inc에서 시판하는 키트를 이용하여 제조사의 지시에 따라 분석을 수행하였다. RAW264.7 및 BV2 세포를 24 웰 플레이트에서 배양하고, 3시간 동안 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 다른 농도로 사전배양하였으며, LPS로 24시간 동안 자극하였다. 세포 배양 상층액을 수집하고, 입자상 물질을 제거하기 위해 2분 동안 13,000 X g으로 원심분리하였다. 생성된 샘플을 PGE2 특이적 affinity-purified 다중클론항체로 전코팅(pre-coated)된 96 웰 플레이트에 첨가하고, 20시간 동안 반응시켰으며, 뒤이어 비결합 항체-효소 시약을 제거하기 위해 최종적으로 세척하였다. 기질 용액을 첨가하고, 생성된 색의 강도를 450 nm(correction wavelength set at 540 nm or 570 nm)에서 측정하였다.
그 결과, 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만은 RAW264.7 및 BV2 세포에서 각각 24.96 μM 및 15.85 μM의 IC50 value로 PGE2의 수준을 억제하는 것으로 나타났다(도 2B).
3-3: iNOS 및 COX-2의 단백질 발현
본 실시예에서는, LPS에 의해 유도되는 iNOS와 COX-2의 발현에 대한 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 효과를 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만의 지정된 농도로 RAW264.7 및 BV2 세포를 3시간 동안 전처리하고, 24시간 동안 LPS(1 μg/mL)로 자극하였다. 그 후, 프로테아제 억제제 혼합물(0.1 mM PMSF, 5 mg/mL aprotinin, 5 mg/mL pepstatin A, 및 1 mg/mL chymostatin)을 포함하는 20 mM Tris-HCl 버퍼 (pH 7.4)에 세포를 용해시킴으로써 웨스턴 블롯 분석을 수행하고, Lowry protein assay kit (P5626; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 이용하여 단백질 농도를 측정하였다. 7.5% 및 12% SDS-PAGE를 수행하고, ECL 니트로셀룰로스 막(Bio-Rad, USA)으로 이동시켰다. 단백질이 이동된 막은 5% 탈지유로 반응시킨 후, 1차 항체(Santa Cruz Biotechnology) 및 HRP(horseradish peroxidase)-결합 2차 항체로 배양하고, ECL 검출(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA)을 수행하였다.
그 결과, iNOS 및 COX-2의 단백질 발현은 용량-의존적으로 감소하였다(도 2C 및 2D).
실시예 4: 화합물 1의 전염증 시토카인의 생성에 미치는 효과
전염증 시토카인의 mRNA 발현 수준을 RT-qPCR 분석으로 측정하였다. 3시간 동안 화합물 1의 지정된 농도 또는 부재로 세포를 전처리하고, 6시간 동안 LPS (1 μg/mL)로 자극하였다.
Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 이용하여 세포로부터 총 RNA를 분리하고, High Capacity RNA-to-cDNA kit(Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 전체 RNA (1 μg)를 역전사시켰다. SYBR Premix Ex Taq kit(TaKaRa Bio Inc. Japan) 및 Real-Time PCR system를 이용하여 cDNA를 증폭하고, Applied Biosystems thermocycler (Carlsbad, CA, USA)을 이용하여 mRNA 데이터를 분석하였다.
그 결과, LPS-유도 RAW264.7 세포에서, 화합물 1이 용량-의존적으로 IL-1β 및 IL-6의 mRNA 발현을 억제하는 것을 발견하였다(도 3A 및 3B). 하지만, 화합물 1은 TNF-α의 mRNA 발현을 억제하지는 못하였다(도 3C). 마찬가지로, LPS-유도 BV2 세포에서, 화합물 1은 IL-1β의 mRNA 발현을 감소시켰지만(도 3A), IL-6 및 TNF-α의 mRNA 발현을 감소시키지 않았다(도 3B 및 3C).
실시예 5: IκB-α 인산화 및 NF-κB 활성에 대한 효과
본 실시예에서는 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만이 IκB-α의 인산화 및 NF-κB 활성에 미치는 영향을 실시예 3-3의 웨스턴 블롯 방법 및 TransAM 키트(Active Motif, USA)를 이용하여 확인하였다.
RAW264.7 및 BV2 세포를 프로테아제 저해제 칵테일 I(EMD Bioscience, USA) 및 1mM PMSF가 포함된 PER-포유류 단백질 추출 버퍼(Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA)에 균질화하였다. 세포질 분획은 4℃에서 10분 동안 15,000 X g으로 원심분리하여 제조하였다. RAW264.7 및 BV2 세포의 핵 및 세포질 추출물을 NE-PER 핵 및 세포질 추출물 시약(Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA)으로 준비하였다.
각기 다른 농도의 화합물 1로 세포를 3시간 동안 전처리하고, LPS (1 μg/mL)로 1시간 동안 자극하였다. 실시예 3-3과 동일한 방법으로 웨스턴 블럿(세포질내 IκBα 및 p-IκBα; 핵 내 NF-κB)을 수행하였다.
세포질 분획의 웨스턴 블럿 분석 결과, 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만이 세포질에서 IκBα의 LPS-유도 인산화반응 및 분해를 억제하는 것으로 나타났다. 도 4A 및 C에 나타난바와 같이, IκBα은 1시간 동안 LPS로 처리 후 분해되지만, 이러한 과정은 RAW264.7 및 BV2 세포에서 3시간 동안 화합물 1의 전처리에 의해 현저하게 억제되었다.
핵 추출물에서 NF-κB의 DNA 결합 활성을 TransAM kit (Active Motif, Carlsbad, CA, USA) 이용하여 측정하였다. 바인딩 버퍼 30 μL를 각 웰에 첨가하고, 뒤이어 각 샘플 20 μL 및 화합물 1의 지정된 농도를 첨가하였다. 그 후, RAW264.7 및 BV2 세포를 1시간 동안 LPS로 자극하고 완전한 용해 완충액(용해 완충액에 희석된 핵 추출물 20 μg)에 용해시켰다. 플레이트를 약간의 교반(100 rpm on a rocking platform)과 함께 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 세척 버퍼로 각 웰을 세척 후, 희석된 항-NF-κB 항체(1:1000 dilution in 1ㅧ antibody binding buffer)를 각 웰에 첨가하고, 약간의 교반과 함께 1시간 동안 배양하였다. 세척버퍼로 각 웰을 세척 후, 희석된 HRP-결합 항체 100 μL(1:1000 dilution in 1X antibody binding buffer)를 각 웰에 첨가하고, 교반으로 1시간 동안 배양하였다. 상층액을 제거하고, 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 핵 분획 내 p50 및 p65 단백질 수준은 1시간 동안 LPS 처리 후 상향조절되었으며, 동시에 화합물 1의 전처리는 용량-의존적으로 NF-κB 헤테로다이머의 핵내 이동을 차단하였다(도 4B 및 4D). 또한, 증가된 NF-κB DNA 결합 활성은 LPS-유도 RAW264.7 및 BV2 세포의 핵 추출물 내에서 억제되었다(도 4E).
실시예 6: MAPK 인산화반응에 대한 효과
MAPK 경로에 대한 항염증 효과를 평가하기 위하여, 웨스턴 블럿 분석에 의해 JNK, ERK, 및 p38의 LPS-유도 인산화반응에 대한 화합물 1의 효과를 관찰하였다. 세포를 3시간 동안 각기 다른 농도의 화합물 1로 전처리하고, 30분 동안 LPS (1 μg/mL)로 자극하였다. 세포 추출물을 인산화된 JNK (p-JNK), 인산화된 ERK1/2 (p-ERK), 또는 인산화된-p38 (p-p38)에 대해 특이전인 항체로, 실시예 3-3의 웨스턴 블럿 방법을 수행하였다.
그 결과, JNK, ERK, 및 p38의 인산화반응은 30분 동안 LPS로 처리 후 증가하였고, 화합물 1의 전처리는 RAW264.7 세포에서 용량-의존적으로 JNK의 인산화반응을 억제함을 발견하였다(도 5A). 하지만, 화합물 1은 ERK 또는 p38의 인산화반응을 약화시키지 못하였다(도 5B 및 5C). LPS-유도 BV2 세포의 경우, 또한 화합물 1은 JNK의 인산화반응을 억제하지만, ERK 및 p38 인산화반응을 감소시키지 못하는 것을 확인하였다(도 5E 및 5F).
실시예 5: Nrf2의 핵내 이동을 통한 HO-1 발현에 대한 효과
화합물 1이 RAW264.7 및 BV2 세포에서 HO-1 발현을 상향조절하는지 조사하였다. 실험방법은 실시예 5의 웨스턴블롯을 수행하였으며, 코발트 프로토포피린(CoPP)을 양성 대조군으로 사용하였다. RAW264.7 및 BV2 세포를 12시간 동안 화합물 1의 지정된 농도로 배양하거나(도 6A 및 6D), 지정된 시간에 대해 40 μM의 화합물 1로 배양하였다(도 6B, C, E 및 F).
웨스턴 블럿 분석 결과, 양성대조군인 CoPP로 12시간 동안 20 μM에서 세포를 처리한 경우, HO-1 발현은 현저하게 증가하였다. 유사하게, 화합물 1은 RAW264.7 및 BV2 세포에서 농도-의존적으로 HO-1 발현을 상향조절 하였다(도 6A 및 6D). 또한, 웨스턴 블롯 분석을 사용하여, HO-1을 포함하는 2형 효소의 중요한 조절자인 Nrf2의 핵내 이동에 대한 화합물 1의 효과를 조사한 결과, RAW264.7 세포를 지정된 기간 동안 40 μM에서 화합물 1로 배양한 경우, 세포의 핵 분획은 Nrf2 수준의 점진적인 증가를 나타냈으며, 동시에 세포질 Nrf2 수준에서 감소를 보였다(도 6E 및 6F).
실시예 5: 전염증 매개체의 억제에 대한 HO-1 발현의 효과
LPS-유도 전염증 매개체에 대한 화합물 1의 HO-1 매개 억제 효과를 조사하기 위하여, HO 활성의 경쟁적 억제제인 SnPP를 사용하였다. RAW264.7 세포를 SnPP(50 μM)의 부재 또는 존재 하에 3시간 동안 40 μM의 화합물 1로 전처리하고, 24시간 동안 LPS(1 μg/mL) 자극하였다(도 7A-D).
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, LPS 처리는 전염증 매개체의 수준을 현저하게 증가시켰고, 화합물 1은 이러한 매개체의 효과를 억제하였다. 그러나, SnPP 전처리는 NO, PGE2, IL-1β, 및 IL-6 생성에 대한 화합물 1의 억제 효과와 일부 반대되었고, 유사하게 SnPP는 LPS-유도 BV2 세포에서 NO, PGE2, 및 IL-1β의 생성에 대한 화합물 1의 억제 효과와 부분적으로 상반되었다(도 7E-G).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 제1항에 있어서, 상기 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만(3,7-dimethyl-1,8-dihydroxy-6-methoxyisochroman)은 해양진균 Penicillium sp. SF-6013에서 분리된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 관절염, 비염, 간염, 각막염, 위염, 장염, 신장염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 췌장염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 화상 염증, 피부염, 치주염, 치은염 및 퇴행성 신경염증으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물:
1) 산화질소(NO), 프로스타그란딘 E2(PGE2) 및 인터루킨-1β(IL-1; interleukin-1β)의 생성 억제;
2) 유도성 산화질소 효소(iNOS) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2)의 발현 억제;
3) IκB-α(inhibitor kappa B-α)의 인산화 및 분해 억제;
4) NF-κB(nuclear factor kappaB)의 활성화 억제;
5) JNK MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 인산화 반응 억제; 및
6) Nrf2 경로 활성 및 HO-1 발현 유도.
- 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 3,7-디메틸-1,8-디히드록시-6-메톡시이소크로만(3,7-dimethyl-1,8-dihydroxy-6-methoxyisochroman)을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 기능성 식품.
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