KR20090051778A - 다이아릴 에터 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20090051778A
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조지 테테흐 매그너스-아라이테이
로저 벤자민 루게리
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

뮤, 카파 및/또는 델타 오피오이드 수용체에서 길항제로서 작용하고 따라서 동물에서 상기 길항작용으로 이익을 얻는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 기술한다:
화학식 I
Figure 112009020816932-PCT00042
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

다이아릴 에터 유도체 및 이의 용도{DIARYL ETHER DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 다이아릴 에터 유도체, 및 오피오이드(opioid) 수용체에 의해 매개되는 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 특히 뮤, 카파 및 델타(μ, κ 및 δ) 오피오이드 수용체 길항체로서 유용하다.
비만은 고혈압, 인슐린 내성, 당뇨병, 관상 동맥 질환 및 심부전(대사 증후군으로 통칭)과 같은 동반이환율(co-morbidity)을 포함하는 심각한 의학적 합병증으로 인해 중요한 건강 문제이다. 비만 및 이와 관련된 동반이환율은 계속해서 선진국에서 떠오르는 건강 문제를 야기하고 개발도상국에도 마찬가지로 영향을 미치기 시작하고 있다. 비만의 부정적인 건강 결과로 인해 비만은 미국에서 예방가능한 사망의 상위 제 2 원인이 되고 있고, 사회에 심각한 경제적 및 심리사회적 영향을 주고 있다(문헌[McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States," JAMA. 270, 2207-12 (1993)] 참조). 명확하게, 비만 및 이와 관 련된 동반이환율을 치료 및/또는 예방하는 새로운 약제를 동정하고 개발할 필요가 있다.
날트렉손(Naltrexone)을 이용한 임상 자료가 일관되지 않더라도, 에너지 항상성 조절에 있어 오피오이드 수용체를 다루는 문헌에 중요한 증거가 있고, 이는 하나 이상의 오피오이드 수용체 아형(subtype)의 길항작용이 비만 치료에 대한 적절한 표적이 될 수 있음을 시사한다(예컨대, 문헌[Hadcock, J. R., et al., "Role of opiates and their receptors in the regulation of food intake and body weight," Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. 2(2), 171-175 (2005)] 참조).
이자-선택적인 오피오이드 수용체 길항체(예컨대, LY255582)가 강한 식욕 감퇴 효과를 제공함이 나타났다(예컨대, 문헌[Gackenheimer, S. L., et al., "Localization of opioid receptor antagonist [3H]-LY255582 binding sites in mouse brain: Comparison with the distribution of mu, delta and kappa binding sites," Neuropeptide, 39, 559-567 (2005): Shaw, W.N, et al., 'The effect of the opioid antagonist LY255582 on body weight of the obese Zucker rat," lnt J Obes, 15(6), 387-95 (1991): Shaw, W. N., "Long-term treatment of obese Zucker rats with LY255582 and other appetite suppressants," Pharmacol Biochem Behav, 46(3), 653-9 (1993): and Levine, A.S., et al., "Central administration of the opioid antagonist, LY255582, decreases short- and long-term food intake in rats," Brain Res, 566(1-2), 193-7 (1991)] 참조). 뮤-, 카파- 및 델타-오피오이드 수용체에서 역 작용제 또는 길항제로 작용하는 화합물이 또한 보고되었다. 특히, LY515300(3,4-다이메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘)은 뮤- 및 카파-오피오이드 수용체 아형에 대해 나노몰 이하의 결합 친화력을 가지고 있음을 보여주었지만 델타-오피오이드 수용체에 대해 낮은 친화력을 갖는다(예컨대, 문헌[Statnick, M.A., et al., "Na+-dependent high affinity binding of [3H]LY515300, a 3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine opioid receptor inverse agonist," Eur J Pharm, 482, 139-150 (2003): and Zimmerman, D. M., et al., "Structure-activity relations of trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine antagonists for mu- and kappa-opioid receptor," J Med Chem 36(20), 2833-2841 (1993)] 참조).
오피오이드 수용체 길항제로서 작용하는 다이아릴 에터는 문헌[Shuker, AJ., et al., 'The Application of High-Throughput Synthesis and Purification to the Preparation of Ethanolamines" Tetra Lett. 38(35), 6149-6152 (1997)], 국제 특허 공개 WO 04/026305 호, WO 04/080968 호, WO 04/080996 호, WO 05/061442 호, WO 05/066164 호, WO 05/090286 호, WO 05/090337 호 및 WO 05/092836 호에 기술되어 있다.
많은 오피오이드 수용체 길항제가 알려져 있다 해도, 향상된 효능 및 치료상 지표, 특히 비만 및 비만 관련 동반이환율의 치료를 위한 지표를 갖는 화합물을 동 정할 필요는 여전하다.
발명의 요약
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 뮤, 카파 및/또는 델타 오피오이드 수용체에서 길항체로서 작용하여 그러한 길항작용으로 이익을 얻는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료(예컨대, 비만 관련 질병 및 비만 관련 동반이환율)에 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 특히 화학식 I의 화합물은 혼합된 뮤 및 카파 수용체 길항작용을 제공하여 향상된 음식 섭취 효능 및 가능성을 초래한다.
Figure 112009020816932-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 (C3-C10)알킬, 벤젠 고리에 선택적으로 융합된 5 원 또는 6 원 사이클로알킬, 또는 (CH(R))m(CH2)n-A이고[이때, m은 1이고; n은 0, 1, 또는 2이고; R은 수소, 메틸 또는 에틸이고; A는 (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐, 3 원 내지 8 원 사이클로알킬, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로사이클, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴이고, 상 기 페닐, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클 및 상기 헤테로아릴이 벤젠 고리에 선택적으로 융합되거나 -OH, 할로, (C1-C4)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C4)알콕시, CN, 아세틸아미노 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다];
R3은 수소이고;
R4는 수소 또는 할로(불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 보다 바람직하게는 불소)이고;
R5는 수소 또는 할로(불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 보다 바람직하게는 불소)이고;
R6은 수소이다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알칸 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예컨대, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 1 가, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, 네오펜틸, 3,3-다이메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 의미한다. 유사하게, 알콕시, 아실(예컨대, 알카노일), 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 알킬티오 기의 알킬 부분(즉, 알킬 잔기)은 상기와 같은 정의를 갖는다. "선택적으로 치환된"과 같이 지시된 경우, 알칸 라디칼 또는 알킬 잔기는 치환되지 않거나 하기 "치환된"에 대한 정의에서 열거된 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(일반적으로, 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬과 같은 할로젠 치환체의 경우를 제외하고는 1 개 내지 3 개의 치환체)로 치환될 수 있다. "할로-치환된 알킬"은 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 알킬기(예컨대, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 퍼플루오로에틸 등)를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 전부 수소화된 비방향족 고리를 의미하고 단일 고리, 2 환식 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 카보사이클릭 고리는 일반적으로 3 원 내지 8 원 고리이다. 예컨대, 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노르보닐(바이사이클로[2.2.1]헵틸), 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기를 포함한다. "선택적으로 치환된"과 같이 명시된 경우, 사이클로알킬기는 치환되지 않거나 하기 "치환된"에 대한 정의에서 열거된 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(전형적으로, 1 내지 3 개의 치환체)로 치환될 수 있다. 치환된 카보사이클릭 고리는 또한 카보사이클릭 고리가 페닐 고리와 융합된 기(예컨대, 인단일)를 포함한다. 카보사이클릭 기는 카보사이클릭 고리 구조 내의 임의의 탄소 원자에 의해 화학적 독립체 또는 잔기에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 전부 수소화된 비방향족 고리를 의미하고 단일 고리, 2 환식 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릭 고리는 일반적으로 황, 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자(바람직하게는, 1 또는 2 개의 헤테로원자)를 함유하는 3 원 내지 6 원 고리이다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 에폭시, 아지리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 4H-피라닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-다이옥사이드 등과 같은 기를 포함한다. "선택적으로 치환된"과 같이 지시된 경우, 헤테로사이클기는 치환되지 않거나 하기 "치환된"에 대한 정의에서 열거된 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(전형적으로, 1 내지 3 개의 치환체)로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로사이클릭 고리는 헤테로사이클릭 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 기(예컨대, 2,3-다이하이드로벤조퓨라닐, 2,3-다이하이드로인돌릴, 2,3-다이하이드로벤조티오페닐, 2,3-다이하이드로벤조티아졸릴 등)를 포함한다. 치환된 경우, 헤테로사이클기는 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된다. 헤테로사이클릭기는 헤테로사이클릭 고리 구조 내의 임의의 고리 원자에 의해 화학적 독립체 또는 잔기에 부착될 수 있다.
용어 "아릴" 또는 "방향족 카보사이클릭 고리"는 단일(예컨대, 페닐) 또는 융합된 고리 구조(예컨대, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등)를 갖는 방향족 잔기를 의미한다. 전형적인 아릴기는 6 원 내지 10 원 방향족 카보사이클릭 고리이다. "선택적으로 치환된"과 같이 지시된 경우, 아릴기는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체(바람직하게는, 3 개 이하의 치환체)로 치환될 수 있다. 치환된 아릴기는 방향족 잔기의 쇄(예컨대, 바이페닐, 터페닐, 페닐나프탈릴 등)를 포함한다. 치환된 경우, 방향족 잔기는 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된다. 아릴기는 방향족 고리 구조 내의 임의의 탄소 원자에 의해 화학적 독립체 또는 잔기에 부착될 수 있다. 유사하게, 아릴옥시의 아릴 부분(즉, 아릴 잔기)은 상기와 같은 정의를 갖는다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 5 원 내지 10 원 방향족 고리 구조 내에 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 산소, 황, 질소 또는 이들의 조합)를 함유하는 방향족 잔기(예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트라이아지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴 등)를 의미한다. 헤테로방향족 잔기는 단일 또는 융합된 고리 구조로 구성될 수 있다. 전형적인 단일 헤테로아릴 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 내지 6 원 고리이고 전형적인 융합된 헤테로아릴 고리 구조는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 9 원 또는 10 원 고리 구조이다. "선택적으로 치환된"과 같이 지시된 경우, 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체(바람직하게는, 3개 이하의 치환체)로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 방향족 고리 구조 내의 임의의 원자에 의해 화학적 독립체 또는 잔기에 부착될 수 있다(예컨대, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리드-5-일 또는 피리드-6-일).
용어 "치환된"은 명시적으로 시각화되고 당 분야에 통상적인 하나 이상의 치환체를 허용한다. 그러나, 치환체가 화합물의 약리학적 특질에 불리하게 영향을 미치거나 약제의 용도를 불리하게 손상시키지 않도록 선택되어야 함은 당 분야의 숙련가에게 일반적으로 이해된다. "치환된 아릴(C1-C6)알킬"과 같이 치환된 조합의 경우, 아릴 및 알킬기 중 어느 하나 또는 이들 둘 다 하나 이상의 치환체(전형적으로, 퍼할로 치환체의 경우를 제외한 1 내지 3 개의 치환체)로 치환될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기는 융합된 고리(예컨대, 인단일, 다이하이드로벤조퓨라닐, 다이하이드로인돌릴 등)일 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화시키거나, 개선하거나 제거하거나 또는 (ii) 본원에서 기술한 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 징후의 개시를 방지하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "동물"은 인간(남성 또는 여성), 반려 동물(예컨대, 개, 고양이 또는 말), 식량원 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 새 및 다른 유사한 동물 종을 의미한다. "식용 동물"은 소, 돼지, 양 또는 가금과 같은 식량원이 되는 동물을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그것으로 처리한 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립될 수 있어야 함을 지시한다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지, 즉 예방과 완화 치료 모두를 포함한다.
용어 "오피오이드 수용체 활성을 조절" 또는 "오피오이드-매개"는 뮤, 카파 및/또는 델타 오피오이드 수용체의 활성화 또는 비활성화를 의미한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라 모든 입체 이성질체(예컨대, 부분입체 이성질체 및 거울상체), 호변체 및 동위원소로 표지된 화합물을 의미한다(달리 명시적으로 밝히지 않는 한).
상세한 설명
화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 수소이고, R4 및 R5는 바람직하게는 수소 또는 플루오로이다.
R2는 바람직하게는 (i) (C4-C10)알킬이거나; (ii) 벤젠 고리에 선택적으로 융합된 5 원 또는 6 원 사이클로알킬이거나; (iii) -(CH(R))m(CH2)n-A[이때, m은 1이고, n은 0이고, A는 3 원 내지 6 원 사이클로알킬, 피리디닐, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로사이클, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 하이드록시로 선택적으로 치환된다]이거나; 또는 (iv) -(CH(R))m(CH2)n-A[이때, m은 1이고, n은 1이고, A는 (C1-C4)알콕시, 페녹시, 3 원 내지 6 원 사이클로알킬, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로사이클]이다.
바람직한 화합물은 4-{4-[(2-사이클로프로필-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드의 유리 염기 또는 염산염이다.
본원에서 기술된 일부 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 결과적으로 당 분야의 숙련가는 본원에서 설명되고 논의된 화합물의 모든 입체 이성질체(예컨대, 거울상체 및 부분입체 이성질체)가 본 발명의 범위 내에 있음을 인식할 수 있을 것이다. 또한, 화합물의 호변체의 형태 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 다른 양상은 (1) 본 발명의 화합물 및 (2) 약학적으로 허용가능한 첨가물, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약학 조성물이다. 바람직하게는, 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 조성물은 또한 하나 이상의 부가적인 약학 제제(본원에서 기술됨)를 함유할 수 있다. 바람직한 제제의 예는 항비만제(하기에서 기술됨)를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 체중을 감소시키고, 혈압을 낮추고, 인슐린 내성을 낮추기 위해, 뮤, 카파 및/또는 델타 오피오이드 수용체를 길항함으로써 매개되는 질환, 상태 또는 장애의 치료가 필요한 동물(바람직하게는, 인간)에게 본 발명의 화합물(또는 이의 약학 조성물)을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 바람직하다.
뮤, 카파 및/또는 델타 오피오이드 수용체를 길항함으로써 매개되는 질환, 상태 또는 장애는 비만(체중 조절 또는 체중 유지를 포함한다) 및 비만 관련 동반이환율(예컨대, 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 내성, 당뇨병, 관상 동맥 질환 및 심부전)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 다른 약학 제제와 조합하여 투여할 수 있다. 바람직한 약학 제제는 항비만제(예컨대, apo-B/MTP 저해제, 카나비노이드-1(CB-1) 길항제(또는 역 작용제), 11β-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나아제-1(11β-HSD 유형 1) 저해제, 펩티드 YY3-36(이의 유사체를 포함한다), MCR-4 작용제, CCK-A 작용제, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경 흥분제, β3 아드레날린성 작용제, 도파민 작용제, 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5-HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 저해제, 봄베신 작용제, 신경펩티드-Y 길항제(예컨대, 하기 기술한 바와 같은 NPY Y5 길항제), 갑상선호르몬 유사제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코티코이드 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 섬모 향신경성 인자, 인간 아구티-관련 단백질 길항제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 및 뉴로메딘 U 작용제 등)을 포함한다.
조합 치료는 (a) 본 발명의 화합물, 본원에서 기술한 하나 이상의 부가적인 약학 제제 및 약학적으로 허용가능한 첨가물, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 약학 조성물; 또는 (b) (i) 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 첨가물, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 1 조성물 및 (ii) 본원에서 기술한 하나 이상의 부가적인 약학 제제 및 약학적으로 허용가능한 첨가물, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 두 별개의 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 약학 조성물은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원의 명세서에 비추어 화학 분야에 잘 알려진 경로와 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리히 케미컬스(Aldrich Chemicals; 미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 출처로부터 입수가능하거나 당 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 부록 포함(또한 베일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 접근가능)]에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조)될 수 있다.
설명적인 목적에서, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐 아니라 핵심 중간체를 합성하는 가능한 경로를 제공한다. 각 반응 단계의 보다 상세한 기술에 대해서는, 하기 실시예 부분을 참조할 수 있다. 당 분야의 숙련가들은 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 기재되어 있고 하기에서 논의되더라도, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한 하기 기술된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당 분야의 숙련가에게 잘 알려진 통상의 화학을 이용하여 본 개시에 비추어 추가로 변경될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 멀리 떨어진 작용기(예컨대, 1 급 또는 2 급 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 상기 보호의 필요는 멀리 떨어진 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 변할 것이다. 적절한 아미노-보호기(NH-Pg)의 예는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-뷰톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 상기 보호의 필요는 당 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 사용의 일반적인 기술에 대해서는, 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조할 수 있다.
하기 반응식 I은 본 발명의 화합물의 제조에 사용할 수 있는 일반적인 과정을 약술한다.
Figure 112009020816932-PCT00002
7-하이드록시-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(1b)은 문헌[Jonathan H. Marriott, et al., in J. Chem Soc Perkin Trans 1. 24, 4265-5278 (2000)]에 의해 기술된 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 2,4-다이하이드록시-벤조산(1a)을 트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA) 및 트라이플루오로아세트산(TFA)의 존재하에 약 0 ℃ 내지 약 실온에서 아세톤으로 처리한다. 이어서, 결합 위치에 적절한 이탈기(L)가 있는, 목적 벤즈알데히드(1c)를 7-하이드록시-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(1b)과 축합시켜 중간체(1d)를 형성한다. 적합한 이탈기의 예는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모) 및 설포네이트 에스터를 포함한다. 일반적으로, 두 성분을 고비점 극성 용매(예컨대, DMF) 중에서 염기(예컨대, 탄산 칼륨)의 존재하에 함께 가열한다. 이어서, 알데히드기를 환원적 아민화 반응으로 벤질릭 아민으로 전환하여 아미노 화합물(1e)을 형성한다. 예컨대, 알데히드 중간체(1d)를 양성자성 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 목적 1 급 또는 2 급 아민(R1(R2)NH)으로 처리한다. 이어서, 반응을 적절한 수소화물 환원제(예컨대, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)로 처리하여 아미노 화합물(1e)을 형성한다. 이어서, [1,3]다이옥신-4-온 작용기를 수산화 암모늄으로 처리하여 알파-하이드록시 아미드로 전환하여 최종 화합물(I)을 형성한다.
다르게는, 벤즈알데히드(1c)에 시아노 등가물을 사용할 수 있다. 이 과정에서, 나이트릴을 적절한 환원제(예컨대, 보란-테트라하이드로퓨란 착화합물 또는 나트륨 보로하이드라이드 및 전이 금속 염(예컨대, 염화 니켈 또는 염화 코발트))로 환원시켜 벤질릭 아미노 중간체(1e)[이때, R1 및 R2는 모두 수소이다]를 형성한다. 이어서, 목적 알데히드(R2C(O)H)를 사용한 환원적 아민화 반응을 통해 목적 R2기를 도입하여 화합물(I)[이때, R1은 수소이다]을 형성할 수 있다.
당 분야의 숙련가는 다이아릴 에터를 만들기 위한 많은 대체적인 방법이 또한 가능함을 인식할 것이다. 예컨대, 문헌[Tetrahedron, 56(29), 5045-5065 (2000); Anqewandte Chemie, International Edition, 42(44), 5400-5449 (2003)] 및 국제 특허 공개 WO 01/072687 호에 기술된 과정을 사용할 수 있다.
하기 반응식 II는 R1이 수소인 본 발명의 화합물의 대체적인 합성을 설명한다.
Figure 112009020816932-PCT00003
R1이 수소일 때, 알파-하이드록시 아미드 작용기의 형성에 앞서 2 급 아민기를 보호기(Pg)로 보호하는 것이 필요할 수 있다. 아미드가 형성되면(중간체(2b)), 사용된 특정 보호기에 대한 적절한 조건을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 예컨대, t-뷰톡시카보닐(Boc)이 보호기로 사용된 경우, 그 기를 강산(예컨대, HCl)으로 처리하여 제거할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 염을 형성하여 염으로서 사용하거나 적절한 염기로 처리하여 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 단리하고 자체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 의미한다. 이러한 염을 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 그 자리에서 제조하거나, 또는 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 개별적으로 반응시켜 형 성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염의 예는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설포네이트, 토실레이트, 포메이트, 시트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 이들의 예는 알칼리 및 알칼리 토 금속(예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등)에 기초한 양이온 뿐 아니라 무독성의 암모늄, 4 급 암모늄 및 아민 양이온(예컨대, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등(이에 제한되지 않음))을 포함한다. 예컨대, 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]를 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체 이성질체성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 혼합물의 라세미 혼합물을 포함한 모든 입체 이성질체성 형태는 본 발명의 부분을 이루도록 의도되었다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예컨대, 본 발명의 화합물에 이중 결합 또는 융합된 고리가 있는 경우, 시스-, 트랜스-형태 및 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
부분입체 이성질체의 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별결정과 같은 당 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해 물리 화학적 차이에 기초하여 개별의 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 염화물과 같은 키랄 보조물)과 반응시켜 부분입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체 이성질체를 분리하고 각 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상체로 전환하여(예컨대, 가수분해하여) 거울상체를 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애 이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 부분으로서 간주된다. 거울상체를 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물이 다양한 호변체의 형태로 존재할 수 있음이 또한 가능하고, 모든 그러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변체" 또는 "호변체의 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환이 가능한 다른 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예컨대, 양성자 호변체(또한 양성자성 호변체로서 알려져 있다)는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 양성자 호변체의 구체적인 예는 양성자가 두 고리 질소 사이를 이동할 수 있는 이미다졸 잔기이다. 원자가 호변체는 결합 전자 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 사실을 제외하고는 본원에서 열거한 화합물과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질 소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 즉 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 이들의 제조 및 탐지의 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 탁월한 대사 안정성(예컨대, 생체 내 반감기를 증가시키거나 필요 투여량을 감소시킨다)에서 기인하는 특정 치료상의 장점을 제공하고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자를 방출하는 동위원소는 기질 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하고, 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에서 개시된 과정과 유사한 하기 과정에 의해, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뮤, 카파 및/또는 델타 오피오이드 수용체에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용하고, 따라서 본 발명의 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 첨가물, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 화합물(조성물 및 사용된 방법 을 포함한다)은 또한 본원에서 기술한 치료 용도의 약제의 제조에 사용될 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 첨가물을 혼합하여 제조된다. 적절한 담체, 희석제 및 첨가물은 당 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 첨가물은 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라진다. 용매는 일반적으로 당 분야의 숙련가에게 포유동물에 투여하기에 안전하다고 인식되는 용매(GRAS)에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 무독성의 수성 용매 및 물에 용해되거나 섞일 수 있는 다른 무독성 용매이다. 적절한 수성 용매의 예는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG400, PEG300) 등 및 이의 혼합물이다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 산화방지제, 불투명제, 유동화제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향료 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)이 잘 유지되도록 하거나 약학적 제품(즉, 약제)의 제조에 도움이 되는 다른 알려진 첨가물을 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 대량의 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화 형태(예컨대, 사이클로 덱스트린 유도체 또는 다른 알려진 착물화제와의 착화합물))을 상기 기술한 하나 이상의 첨가물의 존재하에 적절한 용매 중에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약학 투여량 형태로 제형화되어 쉽게 조절가능한 약물의 투여량을 제공하고 환자에게 훌륭하고 쉽게 다룰 수 있는 제품을 제공한다.
투여를 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 그 안에 적절한 형태로 약학 제형을 두고 있는 용기를 포함한다. 적절한 용기의 예는 당 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고 병(플라스틱 및 유리), 작은 봉지, 앰풀, 플라스틱 가방, 금속 실린더 등과 같은 물품이다. 용기는 또한 포장의 내용물에의 부주의한 접근을 방지하기 위해 개봉-방지 조립을 포함할 수 있다. 또한 용기는 용기의 내용물을 기술하는 꼬리표를 붙인다. 꼬리표는 적절한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 첨가물, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 오피오이드 수용체에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 특히 뮤, 카파 및/또는 델타 오피오이드 수용체를 길항함으로써 이익을 얻는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 한 양상은 비만 및 비만 관련 장애(예컨대, 과체중, 체중 증가 또는 체중 유지)의 치료이다.
비만 및 과체중은 일반적으로 체질량 지수(BMI)에 의해 정의되고, 이는 전체 체지방과 연관되고 질환의 상대적인 위험을 측정한다. BMI는 kg 체중을 제곱 미터 신장으로 나누어 계산된다(kg/m2). 과체중은 전형적으로 25 내지 29.9 kg/m2의 BMI로 정의되고, 비만은 전형적으로 30 kg/m2 의 BMI로 정의된다. 예컨대, 문헌[National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)]을 참조할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 비만 동반이환율, 예컨대 대사 증후군의 치료이다. 대사 증후군은 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 내성, 당뇨병(예컨대, 유형 2 당뇨병), 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 질환, 상태 또는 장애를 포함한다. 대사 증후군의 보다 상세한 정보는 문헌[Zimmet, P.Z., et al., 'The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); 및 Alberti, K.G., et al., 'The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005)]을 참조할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 투여는 하나 이상의 심혈관 질환 위험 인자에 있어 약물을 함유하지 않은 비히클 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한(p<0.05) 감소(예컨대 플라즈마 렙틴, C-반응성 단백질(CRP) 및/또는 콜레스테롤의 감소)를 제공한다. 본 발명의 화합물의 투여는 또한 글루코오즈 혈청 수위에 있어 통계적으로 유의한(p<0.05) 감소를 제공할 수 있다.
약 100 kg의 체중을 가진 보통의 성인에 대해, kg 체중 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg의 투여량이 전형적으로 충분하고, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 그러나, 일반적인 투여량 범위에 있어서 일부 다양성은 치료 대상자의 나이 및 체중, 의도하는 투여 경로, 투여되는 특정 화합물 등에 따라 요구될 수 있다. 특정한 환자에 대한 투여량 범위 및 적정 투여량은 본 개시의 이점을 갖는 당업자의 능력 범위 내에서 잘 결정된다. 또한 본 발명의 화합물은 서방형, 제어방출형 및 지연방출형 제형에 사용될 수 있음이 주목되고, 이러한 제형은 또한 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에서 기술한 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 다른 약학적 제제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 약학적 제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적절한 약학적 제제로는 항비만제가 있다.
적절한 항비만제의 예는 카나비노이드-1(CB-1) 길항제(예컨대, 리모나반트), 11β-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나아제-1(11β-HSD 유형 1) 저해제, MCR-4 작용제, 콜레사이토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 저해제(예컨대, 시부트라민), 교감신경 흥분제, β3 아드레날린성 작용제, 도파민 작용제(예컨대, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5-HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 저 해제(예컨대, 테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스태트), 식욕감퇴제(예컨대, 봄베신 작용제), 신경펩티드-Y 길항제(예컨대, NPY Y5 길항제), PYY3-36(이의 유사체를 포함한다), 갑상선호르몬 유사제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 섬모 향신경성 인자(예컨대, 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드( Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; 미국 뉴욕주 태리타운 소재) 및 프록터 앤 갬플 컴퍼니(Procter & Gamble Company; 미국 오하이오주 신시내티 소재)로부터 입수가능한 악소카인(Axokine, 상표)), 인간 아구티-관련 단백질(AGRP) 저해제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘 U 작용제, MTP/ApoB 저해제(예컨대, 디를로타파이드(dirlotapide)와 같은 장(gut)-선택적 MTP 저해제) 등이다.
본 발명의 조합의 면에서 사용되는 바람직한 항비만제의 예는 CB-1 길항제, 거트-선택적 MTP 저해제, CCKa 작용제, 5HT2c 작용제, PYY1-36(페길화된 PYY3-36과 같은 유사체를 포함한다), NPY Y5 길항제, 브로모크립틴, 오를리스태트 및 시부트라민이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합 치료는 운동 및 상당한 식이요법과 병행하여 투여된다.
시부트라민은 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 브로모크립틴은 미국 특허 제 3,752,814 호 및 제 3,752,888 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 오를리스태트는 미국 특허 제 5,274,143 호, 제 5,420,305 호, 제 5,540,917 호 및 제 5,643,874 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, PYY3-36(이의 유사체를 포함한다)은 미국 특허 공개 제 2002/0141985 호 및 국제 특허 공개 WO 03/027637 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 5HT2c 작용제는 미국 특허 제 6,825,198 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
바람직한 CB-1 길항제의 예는 다음과 같다:
리모나반트(어콤플리아(Acomplia, 상표)로도 알려진 SR141716A)(사노피-신테래보(Sanofi-Synthelabo)로부터 입수가능하거나 미국 특허 제 5,624,941 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다);
N-(피페리딘-1-일)-1-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-아이오도페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드(AM251)(토크리스(Tocris, 상표; 미국 미주리주 엘리스빌)로부터 입수가능하다);
[5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-4-에틸-N-(1-피페리디닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드](SR147778)(미국 특허 제 6,645,985 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
N-(피페리딘-1-일)-4,5-다이페닐-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드, N-(피페리딘-1-일)-4-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드, N-(피페리딘-1-일)-4,5-다이-(4-메틸페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드, N-사이클로헥실-4,5-다이-(4-메틸페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드, N-(사이클로헥실)-4-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드 및 N-(페닐)-4-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드(국제 특허 공개 제 03/075660 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복시산아미드 또는 이의 염산, 메실레이트 또는 베실레이트 염(미국 특허 공개 제 2004/0092520 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
1-[7-(2-클로로-페닐)-8-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카복시산아미드 및 1-[7-(2-클로로-페닐)-8-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-3-메틸아미노-아제티딘-3-카복시산아미드(미국 특허 공개 제 2004/0157839 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-6-(2,2-다이플루오로-프로필)-2,4,5,6-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온(미국 특허 공개 제 2004/0214855 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-7-(2,2-다이플루오로-프로필)-6,7-다이하이드로-2H,5H-4-옥사-1,2,7-트라이아자-아줄렌-8-온(미국 특허 공개 제 2005/0101592 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
2-(2-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,6-다이하이드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(미국 특허 공개 제 2004/0214838 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
(S)-4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-다이하이드로-피라졸-1-일] -메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드(SLV-319) 및 (S)-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-다이하이드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(SLV-326)(국제 특허 공개 WO 02/076949 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카복스아미드(미국 특허 제 6,432,984 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-다이플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘(미국 특허 제 6,518,264 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
2-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)-N-(4-(4-클로로페닐)-3-(3-시아노페닐)뷰탄-2-일)-2-메틸프로판아미드(국제 특허 공개 WO 04/048317 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
4-{[6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-벤조퓨란-3-일]카보닐}벤조나이트릴(LY-320135)(미국 특허 제 5,747,524 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
1-[2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-벤조[1,3]다이옥솔-5-설포닐]-피페리딘(국제 특허 공개 WO 04/013120 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다); 및
[3-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-(2,4-다이클로로페닐)-플루오로[2,3-b]피리딘-2-일]-페닐-메탄온(국제 특허 공개 WO 04/012671 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다).
바람직한 장-작용성 MTP 저해제의 예는 다음과 같다:
디를로파타이드 ((S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트라이플루오로메틸)[1,1'-바이페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드) 및 1-메틸-5-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복시산 (카바모일-페닐-메틸)-아미드(모두 미국 특허 제 6,720,351 호에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다);
(S)-2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복시산 (펜틸카바모일-페닐-메틸)-아미드, (S)-2-[(4'-tert-뷰틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복시산 {[(4-플루오로-벤질)-메틸-카바모일]-페닐-메틸}-아미드 및 (S)-2-[(4'-tert-뷰틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복시산 [(4-플루오로-벤질카바모일)-페닐-메틸]-아미드(모두 미국 특허 공개 제 2005/0234099 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(4-클로로페닐)-2-[[(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설파닐]메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진-1-일]페닐]-2-(1R)-1-메틸프로필]-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 (또한 미트라타파이드(Mitratapide) 또는 야비탄(Yarvitan, 상표)으로도 알려진 R103757로 알려져 있다)(미국 특허 제 5,521,186 호 및 제 5,929,075 호에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다); 및
임플리타파이드(implitapide)(BAY 13-9952)(미국 특허 제 6,265,431 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다).
가장 바람직하게는 디를로타파이드, 미트라타파이드, (S)-2-[(4'-트라이플루 오로메틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복시산 (펜틸카바모일-페닐-메틸)-아미드, (S)-2-[(4'-tert-뷰틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복시산 {[(4-플루오로-벤질)-메틸-카바모일]-페닐-메틸}-아미드 또는 (S)-2-[(4'-tert-뷰틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복시산 [(4-플루오로-벤질카바모일)-페닐-메틸]-아미드이다.
바람직한 CCKa 작용제의 예는 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-다이하이드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아쥴렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드이고, 국제 특허 공개 WO 2005/116034 호 또는 미국 특허 공개 2005-0267100 A1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
바람직한 NPY Y5 길항제의 예는 다음과 같다:
2-옥소-N-(5-페닐피라지닐)-스파이로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드(미국 특허 공개 제 2002/0151456 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다);
3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스파이로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드;
3-옥소-N-(7-트라이플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)-스파이로-[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드;
N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스파이로-[이소벤조퓨란-1(3H),[4'-피페리딘]-1'-카복스아미드;
트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)]스파이로[사이클로헥산-1,1'(3'H)- 이소벤조퓨란]-4-카복스아미드;
트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스파이로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조퓨란]-4-카복스아미드;
트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스파이로[4-아자이소-벤조퓨란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드;
트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스파이로[5-아자이소벤조퓨란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드;
트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스파이로[5-아자이소벤조퓨란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드;
트랜스-N-[1-(3,5-다이플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스파이로[7-아자이소벤조퓨란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드;
트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스파이로[4-아자이소벤조퓨란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드;
트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스파이로[6-아자이소벤조퓨란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드;
트랜스-3-옥소-N-(l-페닐-3-피라졸릴)스파이로[6-아자이소벤조퓨란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드; 및
트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트라이아졸-4-일)스파이로[6-아자이소벤조퓨란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드(이들 모두 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 국제 특허 공개 WO 03/082190 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다).
미국 특허 및 미국 특허 공개에 상술한 상기 모두는 본원에 참조로 혼입되었다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예로 예시된다. 그러나, 본 발명의 실시양태가 이들 실시예의 특정 세부 사항으로 제한되지 않는데, 이는 이들의 다른 변형이 당 분야의 통상의 숙련가에게 잘 알려져 있거나 본 개시의 내용에 비추어 명백하기 때문임은 물론이다.
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 알드리히 케미컬스 캄파니(Aldrich Chemicals Co.; 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 랜캐스터 신테시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc.; 미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 아크로스 오가닉스(Acros Organics; 미국 뉴저지주 페어론 소재), 메이브리지 케미컬 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.; 영국 콘월 소재), 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific; 미국 뉴저지주 프린스톤 소재) 또는 아스트라제네카 파마슈티컬스(AstraZeneca Pharmaceuticals; 영국 런던 소재)와 같은 상업적 출처로부터 일반적으로 입수가능하다.
일반적인 실험 과정
NMR 스펙트럼을 실온에서 400 MHz에서 양성자에 대해 배리안 유나이티(Varian Unity, 상표) 400(배리안 인코포레이티드(Varian Inc.; 미국 캘리포니아 주 팔로 알토 소재)로부터 입수가능함)상에서 기록하였다. 화학적 이동을 내부 기준으로서 잔여 용매에 대해 ppm(δ)으로 표현하였다. 피크 형상을 하기와 같이 표시한다: s, 단일피크; d, 이중피크; t, 삼중피크; q, 사중피크; m, 다중피크; bs, 넓은 단일피크; 2s, 2 개의 단일피크. 대기압 화학적 이온화 질량 스렉트럼(APCI)을 피손스 플랫폼(Fisons(상표) Platform) II 분광계(운반 가스: 아세토나이트릴: 마이크로매스 리미티드(Micromass Ltd.; 영국 맨체스터 소재)로부터 입수가능함)로 얻었다. 화학적 이온화 질량 스펙트럼(CI)을 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard, 상표) 5989 기계(암모니아 이온화, PBMS: 휴렛-팩커드 컴퍼니(Hewlett-Packard Company; 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로부터 입수가능함)로 얻었다. 전자분무 이온화 질량 스펙트럼(ES)을 워터스(Waters, 상표) ZMD 기계(운반 가스: 아세토나이트릴; 워터스 코포레이션(Waters Corp.; 미국 메사추세츠주 밀포드 소재)으로부터 입수가능함)로 얻었다. 염소 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기술되는 경우, 예상되는 강도의 비가 관찰되었고(약 35Cl/37Cl-함유 이온에 대해 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온에 대해 1:1), 낮은 질량 이온의 강도만 주어진다. 일부 경우에서, 대표 1H NMR 피크만 주어진다. MS 피크는 모든 실시예에서 기록된다. 광 회전도를 지시된 온도에서 나트륨 D 선(λ = 589 nm)을 사용하여 퍼킨엘머(PerkinElmer, 상표) 241 편광계(퍼킨엘머 인코포레이티드(PerkinElmer Inc.; 미국 메사추세츠주 웰레슬리 소재)로부터 입수가능함)로 결정하였고, 하기 [α]D temp, 농도(c = g/100 ml) 및 용매 로 기록되었다.
컬럼 크로마토그래피는 유리 컬럼 상에서 또는 플래시 40 바이오태지(Biotage, 상표) 컬럼(ISC, Inc.(아이에스시 인코포레이티드; 미국 코네티컷주 쉘턴 소재))으로 낮은 질소 압력하에 베이커(Baker, 상표) 실리카 젤(40 ㎛; 제이. 티. 베이커(J. T. Baker; 미국 뉴저지주 필립스버그 소재)) 또는 실리카 젤 50(EM 사이언시즈(EM Sciences, 상표; 미국 뉴저지주 깁스타운 소재)을 사용하여 수행하였다.
핵심 중간체의 제조
중간체 7-하이드록시-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(하기 화학식 I1a의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00004
트라이플루오로아세트산(800 ml) 중의 2,4-다이하이드록시벤조산(85.0 g)의 현탁액을 트라이플루오로아세트산 무수물(500 ml)로서 얼음/물 수조에서 냉각시킨 후 아세톤(100 ml)을 가했다. 첨가가 완료된 후, 얼음/물 수조를 제거하고 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후 휘발성 물질을 회전 증발기를 이용하여 진공하에 제거하였다. 잔여물을 조심스럽게 물/중탄산 나트륨 현탁액에 가하여 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기층을 염수로 세척하 고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄과 함께 분말로 빻아 생성물(I1a)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00005
중간체 4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3-플루오로-벤즈알데히드(하기 화학식 I1bi의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00006
7-하이드록시-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(I1a:12.9 g), 3,4-다이플루오로벤즈알데히드(9.45 g) 및 탄산 칼륨(27.6 g)을 다이메틸폼아미드(100 ml) 중에서 혼합하고 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하면서 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 헵탄 중 10 내지 15 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(I1bi)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00007
중간체 4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3,5-다이플루오로-벤즈알데히드(하기 화학식 I1bii의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00008
7-하이드록시-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(I1a: 12.9 g), 3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드(5.0 g) 및 탄산 칼륨(27.6 g)을 다이메틸폼아미드(100 ml) 중에서 혼합하고 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하면서 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 헵탄 중 5 내지 10 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(I1bii)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00009
중간체 7-{2-플루오로-4-[(3-메틸-뷰틸아미노)-메틸]-페녹시)-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(하기 화학식 I1ci의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00010
4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3-플루오로-벤즈알데히드(I1bi : 30.0 g) 및 3-메틸-뷰틸아민(9.15 g)을 1,2-다이클로로에탄(1.0 L) 중에서 혼합하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(100 g)를 용액에 가했다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 수성의 2 N 수산화 칼륨 용액으로 처리하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(I1ci)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00011
중간체 7-{4-[(2-사이클로프로필-에틸아미노-메틸]-2-플루오로-페녹시}-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(하기 화학식 I1cii의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00012
4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3-플루오로-벤즈알데히드(I1bi: 24.8 g) 및 2-사이클로프로필-에틸아민(6.2 g)을 1,2-다이클로로에탄(1.0 L) 중에서 혼합하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(83 g)를 용액에 가했다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 수성의 2 N 수산화 칼륨 용액으로 처리하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(I1cii)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00013
중간체 7-{2,6-다이플루오로-4-[(3-메틸-뷰틸아미노)-메틸]-페녹시}-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(하기 화학식 I1ciii의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00014
4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3,5-다이플루오로-벤즈알데히드(I1bii: 1.0 g) 및 3-메틸-뷰틸아민(0.31 g)을 1,2-다이클로로에탄(25 ml) 중에서 혼합하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.3 g)를 용액에 가했다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 수성의 2 N 수산화 칼륨 용액으로 처리하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(I1ciii)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00015
중간체 [4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3-플루오로-벤질]-(3-메틸-뷰틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(하기 화학식 I1di의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00016
7-{2-플루오로-4-[(3-메틸-뷰틸아미노)-메틸]-페녹시}-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(I1ci: 40 g), Boc2O(34 g) 및 탄산 칼륨(20 g)을 에틸 아세테이트(400 ml) 중에서 혼합하고 혼합물을 50 ℃까지 가열하였다. 6 시간 후, 물을 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(I1di)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00017
중간체 (2-사이클로프로필-에틸)-[4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3-플루오로-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(하기 화학식 I1dii의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00018
7-{4-[(2-사이클로프로필-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-2,2-다이메 틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(I1cii: 30 g), Boc2O(25 g) 및 탄산 칼륨(20 g)을 에틸 아세테이트(300 ml) 중에서 혼합하고 혼합물을 50 ℃까지 가열하였다. 6 시간 후, 물을 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(I1dii)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00019
중간체 [4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3,5-다이플루오로-벤질]-(3-메틸-뷰틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(하기 화학식 I1diii의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00020
7-{2,6-다이플루오로-4-[(3-메틸-뷰틸아미노)-메틸]-페녹시}-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥신-4-온(I1ciii: 1.2 g), Boc2O(1.5 g) 및 탄산 칼륨(1.2 g)을 에틸 아세테이트(20 ml) 중에서 혼합하고 혼합물을 50 ℃까지 가열하였다. 6 시간 후, 물을 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(I1diii)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00021
중간체 [4-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-3-플루오로-벤질l-(3-메틸-뷰틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(하기 화학식 I1ei의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00022
[4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3-플루오로-벤질]-(3-메틸-뷰틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(I1di: 20 g)를 이소프로판올 중의 암모니아 용액(35 ml, 2 M)에 용해시켰다. 이어서, 생성 용액을 포화된 수성 암모니아 용액(50 ml)으로 처리하고 생성 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 8 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 회전 증발기로 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기 용액을 물로 2 회, 염수로 1 회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(I1ei)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00023
중간체 [4-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-3-플루오로-벤질]-(2-사이클로프로필-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(하기 화학식 I1eii의 화합물):
Figure 112009020816932-PCT00024
(2-사이클로프로필-에틸)-[4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3-플루오로-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(I1dii: 15.8 g)를 이소프로판올 중의 암모니아 용액(35 ml, 2 M)에 용해시켰다. 이어서, 생성 용액을 포화된 수성 암모니아 용액(50 ml)으로 처리하고 생성 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 8 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 회전 증발기로 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기 용액을 물로 2 회, 염수로 1 회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(I1eii)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00025
중간체 [4-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-3,5-다이플루오로-벤질]-(3-메 틸-뷰틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(하기 화학식 I1eiii의 화합물):
Figure 112009020816932-PCT00026
[4-(2,2-다이메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-7-일옥시)-3,5-다이플루오로-벤질]-(3-메틸-뷰틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(I1diii: 1.0 g)를 이소프로판올 중의 암모니아 용액(2.0 ml, 2 M)에 용해시켰다. 이어서, 생성 용액을 포화된 수성 암모니아 용액(1.5 ml)으로 처리하고 생성 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 8 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 회전 증발기로 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기 용액을 물로 2 회, 염수로 1 회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(I1eiii)을 수득하였다.
Figure 112009020816932-PCT00027
실시예 1
4-(2-플루오로-4-{[(3-메틸뷰틸)아미노]메틸}페녹시)-2-하이드록시벤즈아미드, 염산염(하기 화학식 1A의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00028
[4-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-3-플루오로-벤질]-(3-메틸-뷰틸)-카밤산 및 tert-뷰틸 에스터(I1ei : 15 g)를 다이클로로메탄(150 ml) 중에 용해시키고 다이옥산 중의 염산 용액(50 ml, 4.0 M)으로 처리하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 감압하에 휘발성 물질을 제거하고 생성된 조질의 물질을 메탄올에서 부유시키고, 20 분 동안 가열 환류시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 슬러리를 여과를 통해 수거하여 냉각한 메탄올로 헹구어내고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(화학식 1A)을 제공하였다.
Figure 112009020816932-PCT00029
실시예 2 (비교예)
비교 화합물 3-(2-플루오로-4-{[(3-메틸뷰틸)아미노]-메틸}페녹시)페놀, 염산염(하기 화학식 2A의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00030
탄산 세슘(2.757g, 8.44 mmol)을 DMF(20 ml) 중에 용해된 3-메톡시페놀(875 mg, 7.05 mmol) 및 3,4-다이플루오로-벤즈알데히드(1.0g, 7.037mmol)의 용액에 가했다. 반응을 24 시간 동안 120 ℃까지 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물(300 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(60 ml)로 3 회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2 회), 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 3-플루오로-4-(3-메톡시-페녹시)-벤즈알데히드(1.0 g)를 10 %의 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리하는 플래시 실리카 젤을 사용하여 단리하였다.
상기 3-플루오로-4-(3-메톡시-페녹시)-벤즈알데히드(0.50 g, 2.03 mmol)를 메탄올(10 ml) 중에 용해시키고 이소아밀 아민(0.267 g, 3.05 mmol)을 가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 나트륨 보로하이드라이드(0.235 g, 6.1 mmol)를 가하고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축된(37%) 염산으로 처리하고 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 2 N의 수성 수산화 나트륨을 가하여 염기성으로 만들고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 회). 혼합된 유기물을 포화된 수성의 중탄산 나트륨으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 [3-플루오로-4-(3-메톡시-페녹시)-벤질]-(3-메틸-뷰틸)-아민을 수득하였다.
상기 [3-플루오로-4-(3-메톡시-페녹시)-벤질]-(3-메틸-뷰틸)-아민(460 mg, 1.45 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml) 중에 용해시키고 보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1.0 M, 7.25 ml, 7.25 mmol)를 천천히 가하여 -78 ℃까지 냉각시켰다. -78 ℃에서 1 시간 후, 반응을 실온까지 가온하도록 하였다. 실온에서 4 시간 후에 반응 혼합물을 농축된 수산화 암모늄을 사용하여 pH가 10.0으로 조절되기 전에 조심스럽게 냉수로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하여 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중의 5 % 메탄올로 용리하는 실리카상의 제조용 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography)로 정제하였다. 그리하여 단리된 생성물의 염산염을, 유리 염기를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 다이옥산 중의 염산(1 ml, 4.0 M)을 가하고 증발시킴으로써 형성하여, 생성물(화학식 2A)을 고체로서 공급하였다.
Figure 112009020816932-PCT00031
실시예 3
4-(4-{[(2-사이클로프로필에틸)아미노]메틸}-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시벤즈아미드, 염산염(하기 화학식 3A의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00032
[4-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-3-플루오로-벤질]-(2-사이클로프로필-에틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(I1eii: 9.92 g)를 다이클로로메탄(150 ml) 중에 용해시키고 다이옥산 중의 염산 용액(40 ml, 4.0 M)으로 처리하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 조질의 물질을 메탄올에서 부유시키고 20 분 동안 가열 환류시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 슬러리를 여과를 통해 수거하여 냉각한 메탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(3A)을 제공하였다.
Figure 112009020816932-PCT00033
하기 표 1에 열거된 화합물을 상업적으로 입수가능한 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 1A 및 3A의 합성을 위한 상기 기술된 과정과 유사한 과정으로 제조하거나, 당 분야의 숙련가에게 잘 공지된 제제를 사용하여 제조하거나 또는 다른 중간체를 위한 상기 기술된 경로와 유사한 방법으로 제조하였다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 표에 열거된 화합물을 이들의 염산염으로 단리하고 시험하였다. 염을 염기로 처리하여 이들의 상응하는 유리 염기로 쉽게 전환할 수 있다.
Figure 112009020816932-PCT00034
Figure 112009020816932-PCT00035
실시예 4
4-(2,6-다이플루오로-4-{[(3-메틸뷰틸)아미노]메틸}페녹시)-2-하이드록시벤즈아미드(하기 화학식 4A의 화합물)의 제조:
Figure 112009020816932-PCT00036
[4-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-3,5-다이플루오로-벤질]-(3-메틸-뷰틸)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(I1eiii: 0.8 g)을 다이클로로메탄(5 ml) 중에 용해시키고 다이옥산 중의 염산 용액(2.5 ml, 4.0 M)으로 처리하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 상기 조질의 물질을 메탄올에 부유시키고, 20 분 동안 가열 환류시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 슬러리를 여과를 통해 수거하고 냉각한 메탄올로 헹구어내고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(4A)을 제공하였다.
Figure 112009020816932-PCT00037
하기 표 2에 열거된 화합물을 상업적으로 입수가능한 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 4A의 합성을 위한 상기 기술된 과정과 유사한 과정으로 제조하거나, 당 분야의 숙련가에게 잘 공지된 제제를 사용하여 제조하거나 또는 다른 중간체를 위한 상기 기술된 경로와 유사한 방법으로 제조하였다. 하기 표에 열거된 모든 화합물을 이들의 염산염으로 단리하였다.
Figure 112009020816932-PCT00038
약리학적 시험
비만 또는 관련 섭식 장애의 치료(예컨대, 체중 감소의 촉진 또는 체중 증가의 감소)를 위한 본 발명의 실행은 하기에 기술된 하나 이상의 프로토콜에서의 활성도에 의해 증명될 수 있다.
생체 외 생물학적 분석
결합 분석
시험 화합물을 100 %의 DMSO(10-10 M 내지 10-5 M)에 희석하여 2 μl를 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에 가했다. 2 μl의 10 μM 날트렉손을 비특이적 활성도를 위한 플레이트에 가했다. [3H]디프레노르핀(DPN)을 결합 완충액(50 mM Tris-HCl(pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA 후 단백질 분해 효소 저해제: 100 μg/ml 바시트라신(bacitracin), 100 μg/ml 벤즈아미딘, 5 μg/ml 아프로티닌(aprotinin), 5 μg/ml 리우펩틴(leupeptin))에 희석시키고 20 μl를 플레이트에 가했다. 재조합 델타, 카파 및 뮤 오피오이드 수용체를 발현하는 세포로부터 제조된 멤브레인을 결합 완충액으로 희석시키고 178 μl를 플레이트에 가했다. 플레이트를 덮고 실온에서 60 분 동안 궤도형 쉐이커(orbital shaker)에 두었다. 배양 후, 얼음으로 냉각한 결합 완충액을 사용하여 플레이트를 GF/C 필터 플레이트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 1 % PEI에 미리 담금)에 수집하였다. 각 필터를 3 회 세척하였다. 필터를 밤새 건조시켰다. 아침에, 30 μl의 섬광 칵테일을 웰에 가하고 밀봉하였다. 플레이트를 월락 트릴룩스(Wallac Trilux, 상표) 계수기로 세었다. Ki를 프리즘(PRISM) 소프트웨어에서 쳉-프루소프(Cheng and Prusoff) 방정식을 이용하여 결정하였다. Kd 값을 스캐차드 플롯 분석(Scatchard plot analysis)으로부터 얻었다.
뮤, 카파 및 델타 결합 특질 및 오피오이드 리간드의 약리학적 활성도를 결정하기 위한 하기 생물학적 분석 시스템이 문헌[Bass, R., et al., in "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists" Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)]에 기술되어 있고, 이는 본원에 참조로서 혼입된다.
오피오이드 수용체에서의 GTPγ[ 35 S] 결합 분석
멤브레인을 문헌[Bass et al, 1996]에 기술된 세포로부터 제조하였다. GTPγ[35S] 결합 분석을 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 100 mM NaCl, 30 μM GDP, 0.1 % 소 혈청 알부민 및 단백질 분해 효소 저해제(100 μg/ml 바시트라신, 100 μg/ml 벤즈아미딘, 5 μg/ml 아프로티닌, 5 μg/ml 리우펩틴)으로 구성된 분석 완충액에서 웰 당 100 pM GTPγ[35S] 및 5 μg 멤브레인을 이용하여 이중으로 96 웰 플래쉬플레이트(FlashPlate, 상표) 형식으로 수행하였다. 이어서, 분석 혼합물을 10 분 동안 길항제의 농도를 증가시키면서(10-10 M 에서 10-5 M) 30 ℃에서 배양하고 오피오이드 수용체 델타, 카파 및 뮤, 각각에 대해 작용제 BW-373U86(1 nM), 다이노르핀-A(10 nM) 및 β-엔돌핀(1 μM)으로 시험하였다. 분석을 30 ℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 이어서, 플래쉬플레이트를 10 분 동안 2000Xg에서 원심분리하였다. 이어서, GTPγ[35S] 결합의 자극을 월락 마이크로베타를 이용하여 정량화하고 Ki 계산을 그래프패드(Graphpad)에 의해 프리즘(Prism, 상표)을 이용하여 수행하였다. 상기 실시예 부분에 열거된 화합물에서 관찰된 평균 Ki 값을 수용체인 뮤, 카파 및 델타 각각에 대해 하기 표에 요약하였다. 하기에 열거된 화합물 각각을 달리 명시되어 있지 않는 한, 이들의 염산염으로서 시험하였다. 별표(*)가 있는 실시예 번호는 이들의 유리 염기로서 시험된 것이다.
Figure 112009020816932-PCT00039
이어서, 선택된 화합물을 하기 생물학적 기능성 분석 부분에 기술된 하나 이상의 기능성 분석을 이용하여 생체 내에서 시험하였다.
생체 내 생물학적 분석
음식 섭취
하기 스크리닝을 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트의 밤새 공복 후 음식 흡수 저해에 대한 시험 화합물의 효능을 평가하기 위해 사용하였다.
수컷 스프래그-돌리 랫트를 찰스 리버 래버러토리 인코포레이티드(Charles River Laboratories, Inc.; 미국 메사추세츠주 윌밍턴 소재)로부터 얻었다. 랫트를 개별적으로 살게 하고 분말로 된 먹이를 주었다. 이들을 12 시간의 빛/어둠 주기에 두고 먹이와 물을 원하는 대로 주었다. 동물들을 시험을 수행하기 전 1 주의 기간 동안 사육장에 순응하게 하였다. 시험을 빛 주기 동안에 완료하였다.
음식 섭취 효능 스크리닝을 수행하기 위해, 랫트를 시험하기 전 오후에 먹이가 없는 개별 시험 우리로 옮기고, 랫트에게 밤새 먹이를 주지 않았다. 밤새 공복 후, 다음 날 아침 랫트에게 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 알려진 길항제를 양성 대조군으로서 투여하고(3 mg/kg), 대조군에 비히클을 단독으로(화합물 없이) 투여하였다. 시험 화합물을 화합물에 따라 0.1 내지 100 mg/kg을 투여하였다. 표준 비히클은 물 중의 0.5 % (w/v) 메틸셀룰로오즈이고 표준 투여 경로는 경구이다. 그러나, 필요에 따라 다양한 화합물을 수용하기 위해 다른 비히클 및 투여 경로를 사용할 수 있다. 먹이를 투여 후 30 분에 랫트에게 제공하고 옥시맥스(Oxymax) 자동화 음식 섭취 시스템(컬럼버스 인스트루먼츠(Columbus Instruments); 미국 오하이오주 컬럼버스 소재)을 시작하였다. 개별 랫트 먹이 섭취를 2 시간 동안 10 분 간격으로 연속해서 기록하였다. 필요한 경우, 먹이 섭취를 전자저울을 사용하여 손으로 기록하고, 먹이를 제공한 후 4 시간이 될 때까지, 음식을 제공한 후부터 30 분마다 먹이의 중량을 측정하였다. 화합물 효능을 화합물을 처리한 랫트를 비히클 대조군 및 표준 양성 대조군의 먹이 섭취 유형과 비교하여 결정하였다.
산소 소모
전신 산소 소모량을 수컷 스프래그-돌리 랫트(다른 랫트 종 또는 암컷 랫트를 사용하는 경우, 지시할 것임)에서 간접 열량계(콜럼버스 인스트루먼츠(미국 오하이오주 콜럼버스)의 옥시맥스)를 사용하여 측정하였다. 랫트(300 내지 380 g의 체중)를 열량계 챔버에 두고 챔버를 활성도 모니터에 두었다. 이러한 연구를 빛 주기 동안 수행하였다. 산소 소모량을 측정하기 전에, 랫트에게 표준 먹이를 원하는 대로 주었다. 산소 소모량을 측정하는 동안, 먹이를 주지 않았다. 투여 전 기초 산소 소모량 및 일시적 활성도를 2.5 내지 3 시간 동안 10 분마다 측정하였다. 투여 전 기초 기간의 종료 시에, 챔버를 열고 동물에게 경구 위관 영양법(또는 지시된 다른 투여 경로, 예컨대 피하, 복강내, 정맥내)에 의해 화합물의 단일 투여량을 투여하였다(통상 투여량 범위는 0.001 내지 10 mg/kg이다). 약물을 메틸셀룰로오즈, 물 또는 다른 지시된 비히클(예로는 PEG400, 30 % 베타-사이클로 덱스트란 및 프로필렌 글리콜이 있다)로 준비하였다. 산소 소모량 및 일시적 활성도를 투여 후 추가 1 내지 6 시간 동안 10 분마다 측정하였다.
옥시맥스 열량계 소프트웨어는 챔버를 통한 공기의 유속, 및 입구 및 출구에서의 산소 함량 차이에 기초하여 산소 소모량(ml/kg/h)을 계산한다. 활성도 모니터는 각 축에서 1 인치 떨어진 곳에 위치한 15 개의 적외선 빔을 가지며, 일시적 활성도는 두 연속적인 빔이 부서질 때 기록되고 결과는 개수로서 기록된다. 투여 전 및 후 동안에, 정지 산소 소모량을 높은 일시적 활성도(일시적 활성 개수>100) 기간을 제외하고 투여 전 기간의 첫 5 개 값 및 투여 후 기간의 첫 값을 제외하고 10 분 동안 산소 소모량 값을 평균하여 계산하였다. 산소 소모량의 변화를 퍼센트로서 기록하고, 투여 후 정지 산소 소모량을 투여 전 산소 소모량으로 나누고 100을 곱하여 계산하였다. 실험은 전형적으로 n = 4 내지 6의 랫트로 하여 수행하고 기록된 결과는 평균 +/- SEM이다. 10 % 초과의 산소 소모량의 증가는 긍정적인 결과로 생각된다. 분석 결과, 비히클을 처리한 쥐는 산소 소모량에서 투여 전 기초 소모량으로부터 변화가 없다.
약물동력학적 실험
본 발명의 대표 화합물(실시예 1A) 및 비교 화합물(실시예 2A)을 10 %의 에탄올 및 90 %(30 % 베타-사이클로덱스트린 설포뷰틸에터)의 비히클 중의 1 mg/kg으로 두 다른 수컷 JVC/CAC 랫트에 개별적으로 투여하였다. 이어서, 혈액을 정맥내 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 20 시간에 수거하였다. 혈액 시료를 스핀 다운(spin down)시켜 혈장을 얻은 후, 혈장 농도를 LC/MS/MS로 결정하였다. 결과로서 생기는 시간 농도 자료를 왓슨(Watson, 상표) 래버러토리 인포메이션 매니지먼트 시스템(Laboratory Information Management System, LIMS)에 입력하여 약물동력학(PK) 분석을 결정하였다.
비교 화합물(실시예 2A)의 평균 제거도는 간 혈액 속도의 약 5 배인 361 ml/분/kg으로 매우 높았다. 반감기는 0.7 시간으로 매우 짧았고 분포 부피가 10 L/kg으로 높았다. 비교 화합물과 달리, 실시예 1A의 화합물은 보통의 PK 프로파일을 가졌다. 제거도는 18.6 ml/분/kg이고 반감기는 2.9 시간이고, 분포 부피는 2 L/kg이었다. 명백하게, 본 발명의 화합물(실시예 1A)은 비교 화합물(실시예 2A)보다 더 나은 PK 프로파일을 제공하고, 이는 더 낮은 투여량으로 해석될 것이다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009020816932-PCT00040
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 (C3-C10)알킬, 벤젠 고리에 선택적으로 융합된 5 원 또는 6 원 사이클로알킬, 또는 (CH(R))m(CH2)n-A이되, 이때 m은 1이고; n은 0, 1, 또는 2이고; R은 수소, 메틸 또는 에틸이고; A는 (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐, 3 원 내지 8 원 사이클로알킬, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로사이클, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴이고, 상기 페닐, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클 및 상기 헤테로아릴이 벤젠 고리에 선택적으로 융합되거나 -OH, 할로, (C1-C4)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C4)알콕시, CN, 아세틸아미노 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적 으로 치환되고;
    R4는 수소 또는 할로이고;
    R5는 수소 또는 할로이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 (C4-C10)알킬이고;
    R4가 수소 또는 플루오로이고;
    R5가 수소 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    4-{2-플루오로-4-[(3-메틸-뷰틸아미노)-메틸]-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드 및 4-{2,6-다이플루오로-4-[(3-메틸-뷰틸아미노)-메틸]-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 벤젠 고리에 선택적으로 융합된 5 원 또는 6 원 사이클로알킬이고;
    R4가 수소 또는 플루오로이고;
    R5가 수소 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-[2-플루오로-4-(인단-2-일아미노메틸)-페녹시]-2-하이드록시-벤즈아미드;
    4-(4-사이클로헥실아미노메틸-2,6-다이플루오로-페녹시)-2-하이드록시-벤즈아미드; 및
    4-[2,6-다이플루오로-4-(인단-2-일아미노메틸)-페녹시]-2-하이드록시-벤즈아미드.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 (CH(R))m(CH2)n-A이고, 이때 m은 1이고; n은 0이고; A는 3 원 내지 6 원 사이클로알킬, 피리디닐, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로사이클릴이고, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
    R4가 수소 또는 플루오로이고;
    R5가 수소 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-(2-플루오로-4-{[(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-2-하이드록시-벤즈아미드;
    4-(2-플루오로-4-{[(테트라하이드로-파이란-4-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-2-하이드록시-벤즈아미드;
    4-(2-플루오로-4-{[(1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-2-하이드록시-벤즈아미드;
    4-(2,6-다이플루오로-4-{[(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-2-하이드록시-벤즈아미드;
    4-(2,6-다이플루오로-4-{[(1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-2-하이드록시-벤즈아미드; 및
    4-{2-플루오로-4-[((R)-1-피리딘-2-일-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 -(CH(R))m(CH2)n-A이고, 이때 m은 1이고; n은 1이고; A는 (C1-C4)알콕시, 페녹시, 3 원 내지 6 원 사이클로알킬, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로사이클이고;
    R4가 수소 또는 플루오로이고;
    R5가 수소 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-{4-[(2-사이클로프로필-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드;
    4-{2-플루오로-4-[(2-페녹시-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드;
    4-{2-플루오로-4-[(2-이소프로폭시-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드;
    4-{4-[(2-사이클로프로필-에틸아미노)-메틸]-2,6-다이플루오로-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드; 및
    4-(2,6-다이플루오로-4-{[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-2-하이드록시-벤즈아미드.
  10. 제 1 항에 있어서,
    4-{4-[(2-사이클로프로필-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-2-하이드록시-벤즈아미드의 염산염인 화합물.
  11. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009020816932-PCT00041
    .
  12. 제 11 항의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. (i) 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량; 및 (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가 물, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    하나 이상의 부가적인 약학 제제를 더 포함하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 부가적인 약학 제제가 항비만제인 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    항비만제가 apo-B/MTP 저해제, 카나비노이드-1(CB-1) 수용체 길항제 또는 역 작용제, 11β-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나아제-1(11β-HSD 유형 1) 저해제, 펩티드 YY3-36, MCR-4 작용제, CCK-A 작용제, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경 흥분제, β3 아드레날린성 작용제, 도파민 작용제, 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5-HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 저해제, 봄베신 작용제, 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선호르몬 유사제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코티코이드 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 섬모 향신경성 인자, 인간 아구티-관련 단백질 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 작용제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 및 뉴로메딘 U 작용제로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    항비만제가 카나비노이드-1 수용체 길항제인 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    항비만제가 하기 화합물로부터 선택된 조성물:
    리모나반트;
    N-(피페리딘-1-일)-1-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-아이오도페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    [5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-4-에틸-N-(1-피페리디닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드];
    N-(피페리딘-1-일)-4,5-다이페닐-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드;
    N-(피페리딘-1-일)-4-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드;
    N-(피페리딘-1-일)-4,5-다이-(4-메틸페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드,
    N-사이클로헥실-4,5-다이-(4-메틸페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드;
    N-(사이클로헥실)-4-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드;
    N-(페닐)-4-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸이미다졸-2-카복스아미드;
    1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복시산아미드 또는 이의 염산, 메실레이트 또는 베실레이트 염;
    1-[7-(2-클로로-페닐)-8-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-3-에틸아미노-아제티딘-3-카복시산아미드;
    1-[7-(2-클로로-페닐)-8-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-3-메틸아미노-아제티딘-3-카복시산아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-6-(2,2-다이플루오로-프로필)-2,4,5,6-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온;
    3-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-7-(2,2-다이플루오로-프로필)-6,7-다이하이드로-2H,5H-4-옥사-1,2,7-트라이아자-아줄렌-8-온;
    2-(2-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,6-다이하이드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
    (S)-4-클로로-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-다이하이드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-벤젠설폰아미드;
    (S)-N-{[3-(4-클로로-페닐)-4-페닐-4,5-다이하이드로-피라졸-1-일]-메틸아미노-메틸렌}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드;
    N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카복스아미드;
    1-[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-3-[(3,5-다이플루오로-페닐)-메탄설포닐-메틸렌]-아제티딘;
    N-[1S,2S]-(4-(4-클로로페닐)-3-(3-시아노페닐)뷰탄-2-일)-2-메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)프로판아미드;
    4-{[6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-벤조퓨란-3-일]카보닐}벤조나이트릴;
    1-[2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-벤조[1,3]다이옥솔-5-설포닐]-피페리딘; 및
    [3-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-(2,4-다이클로로페닐)-플루오로[2,3-b]피리딘-2-일]-페닐-메탄온.
  19. 제 15 항에 있어서,
    항비만제가 하기 화합물로부터 선택된 조성물:
    리모나반트;
    1-[9-(4-클로로-페닐)-8-(2-클로로-페닐)-9H-퓨린-6-일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복시산아미드, 염산염; 및
    N-[1S,2S]-(4-(4-클로로페닐)-3-(3-시아노페닐)뷰탄-2-일)-2-메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)프로판아미드.
  20. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물을 뮤, 카파 또는 델타 오피오이드 수용체를 길항함으로써 매개되는 질환, 상태 또는 장애의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    질환, 상태 및/또는 장애가 비만인 방법.
  22. 동물에서 뮤, 카파 또는 델타 오피오이드 수용체를 길항함으로써 매개되는 질환, 상태 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    질환, 상태 또는 장애가 비만인 용도.
  24. 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 뮤, 카파 또는 델타 오피오이드 수용체를 길항함으로써 매개되는 질환, 상태 또는 장애의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
  25. 하기 조성물을 포함하는 두 별개의 약학 조성물을 뮤, 카파 또는 델타 오피오이드 수용체를 길항함으로써 매개되는 질환, 상태 또는 장애의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법:
    (i) 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가물, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 1 조성물; 및
    (ii) 하나 이상의 부가적인 약학 제제 및 약학적으로 허용가능한 첨가물, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 2 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    하나 이상의 부가적인 약학 제제가 항비만제인 방법.
  27. 제 25 항에 있어서,
    항비만제가 하기로 구성된 군으로부터 선택된 방법:
    apo-B/MTP 저해제, 카나비노이드-1(CB-1) 수용체 길항제 또는 역 작용제, 11β-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나아제-1(11β-HSD 유형 1) 저해제, 펩티드 YY3-36, MCR-4 작용제, CCK-A 작용제, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경 흥분제, β3 아드레날린성 작용제, 도파민 작용제, 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5-HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 저해제, 봄베신 작용제, 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선호르몬 유사제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코티코이드 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 섬모 향신경성 인자, 인간 아구티-관련 단백질 길항제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 및 뉴로메딘 U 작용제.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 조성물 및 제 2 조성물을 동시에 투여하는 방법.
  29. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 조성물 및 제 2 조성물을 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8278442B2 (en) 2007-05-22 2012-10-02 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2197835A1 (en) 2007-09-07 2010-06-23 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl receptor modulators
CA2713025C (en) 2008-01-22 2012-12-04 Eli Lilly And Company Kappa selective opioid receptor antagonist
BR112012011443A2 (pt) * 2009-10-30 2020-09-08 Janssen Pharmaceutica N. V. fenilamina-2-fenóxi-4-substituída como moduladores do receptor delta opioide.
AR089771A1 (es) * 2012-01-31 2014-09-17 Lilly Co Eli Derivados de bencil sulfonamida utiles como inhibidores de mogat-2
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
CN111925325B (zh) * 2020-02-17 2021-12-17 浙江大学 一种二芳香醚类化合物的合成方法
US20220370409A1 (en) 2021-05-04 2022-11-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions And Methods For The Treatment Of Depression
WO2023170550A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Polymorph forms of aticaprant for use in treating major depressive disorder

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6730792B2 (en) 2000-07-13 2004-05-04 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
ATE308522T1 (de) 2002-05-30 2005-11-15 Lilly Co Eli Opioidrezeptorantagonisten
CN1688577A (zh) * 2002-09-18 2005-10-26 小野药品工业株式会社 三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物
CN1305852C (zh) * 2002-09-19 2007-03-21 伊莱利利公司 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚
AU2004220112A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Eli Lilly And Company 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
ES2312972T3 (es) 2003-03-07 2009-03-01 Eli Lilly And Company Antagonistas del receptor de opiodes.
CA2549009A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005066164A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
ATE475640T1 (de) 2004-03-12 2010-08-15 Lilly Co Eli Antagonisten des opioidrezeptors
EP1730140B1 (en) 2004-03-12 2008-06-25 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
EP1735268B1 (en) 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
CN101331120A (zh) 2005-10-13 2008-12-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为阿片样物质受体调节剂的酚醚化合物

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Publication number Publication date
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