TW200831074A

TW200831074A - Diaryl ether derivatives and uses thereof

Info

Publication number: TW200831074A
Application number: TW096133608A
Authority: TW
Inventors: George Tetteh Magnus-Aryitey; Roger Benjamin Ruggeri
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-09-08
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2008-08-01
Also published as: UY30577A1; AU2007297285A1; GT200700075A; WO2008032156A1; KR20090051778A; US20080070887A1; US7618996B2; CA2662766C; JP2010502688A; AR062679A1; NO20091052L; EP2064199A1; IL197154A0; MX2009002527A; CN101511808A; PE20080834A1; CL2007002611A1; CA2662766A1

Description

200831074 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於二芳基醚衍生物及其治療由類鴉片受體調介之疾病、病況及/或病症之用途。該等化合物尤其適用作μ、κ及δ類鵃片受體拮抗劑。【先前技術】 • 肥胖症由於其嚴重的醫學併發症（包括共病，例如高血壓、騰島素抵抗、糖尿病、冠狀動脈疾病及心力哀竭（同 Φ 稱作代謝症候群））係一重要的健康問題。肥胖症及其相關共病繼續在發達國家中造成漸增的健康問題並亦開始影響發展中國家。在美國肥胖症之負面健康後果使其成為可預防死亡之第二最主要原因並對社會產生重大的經濟及社會心理影響。參見，McGinnis M，Foege WH·，"Actual Causes of Death in the United States," JAMA，270，2207-12 (1993)。顯然，需要確定並研發治療及/或預防肥胖症及其相關共病之新穎藥物。 _ 雖然一直以來使用納曲酮（naltrexone)之臨床資料說法不一，但文獻中有大量證據顯示類鴉片受體參與能量體内穩 . 態之調節，表明對一或多種鴉片樣物質受體亞型之拮抗作用可係治療肥胖症之適宜靶點。參見（例如）Hadcock，J.R.，等人，MRole of opiates and their receptors in the regulation of food intake and body weight，” Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies，2(2)，171-175 (2005) o 已證明，泛選擇性類鴉片受體拮抗劑（例如，LY255582) 123521.doc 200831074 可提供強減食欲效應。參見（例如）Gackenheimer，S.L·，等人，"Localization of opioid receptor antagonist [ H]-LY25 5 5 82 binding sites in mouse brain: Comparison with the distribution of mu，delta and kappa binding sites，” 39，559-567 (2005) ; Shaw，W.N,等人，"The

effect of the opioid antagonist LY255582 on body weight of the obese Zucker rat5,f Int J Obes, 15(6), 387-95 (1991)； Shaw, W.N., "Long-term treatment of obese Zucker rats with LY255582 and other appetite suppressants/* Pharmacol 46(3)，653-9 (1993);及 Levine，A.S·，等人，’’Central administration of the opioid antagonist， LY255582, decreases short- and long-term food intake in rats," 566(1-2)，193-7 (1991)。亦已報道作為 μ- 、κ-及δ-類鴉片受體逆促效劑或拮抗劑之化合物。具體而言，已證明LY515300 (3,4-二甲基-4_(3-羥基苯基）六氫吡啶）對μ-及κ-類鴉片受體亞型具有亞奈莫耳之結合親和力，但對δ-類鴉片受體具有較低親和力。參見（例如）Statnick， M.A·，等人，"Na+-dependent high affinity binding of [3H]LY5 1 5 3 00， a 3 54-dimethyl-4-(3 - hydroxyphenyl) piperidine opioid receptor inverse agonist，” Eur J Pharm， 482， 139-150 (2003);及 Zimmerman，D.M·，等人， tf Structure-activity relations of trans-3 54-dimethy 1-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine antagonists for mu- and kappa-opioid receptor/ JA/W 36(20)，2833-2841 (1993)。 123521.doc 200831074 作為類搗片受體拮抗劑之二芳基醚在Shuker，A.J·，等人，"The Application of High-Throughput Synthesis and

Purification to the Preparation of Ethanolaminesf, Tetra Lett，38(35)，6149-6152 (1997);及 PCT 公開案第 WO 04/026305號、第 WO 04/080968號、第 WO 04/080996號、第 WO 05/061442 號、第 WO 05/066164 號、第 WO 05/090286號、第 WO 05/090337號及第 WO 05/092836號中予以闡述。雖然已知許多類鴉片受體拮抗劑，但仍有需要確定具有改良的功效及治療指數（尤其係治療肥胖症及肥胖症相關共病）之化合物。【發明内容】已發現式（I)化合物作為μ、κ及/或δ類鶫片受體拮抗劑並因此可用於治療受益於此拮抗作用之疾病、病況及/或病症（例如，與肥胖症相關之疾病及肥胖症相關共病）。具體而言’式（I)化合物提供組合的μ及κ受體拮抗作用，其可達成改良的食物攝取功效及效能。 R3 Ο

其中Rl係氫或甲基；R2係（C3-C1())烷基、視情況稠合至苯環之5-6員環烷基或基團-((^(ROKCHOn-A[其中：m係1 ; η係〇、1或2 ; R係氫、甲基或乙基；且A係（Ci-CJ烷氧 123521.doc 200831074 基、苯氧基、苯基、員環烷基、含有丨至2個獨立選自〇、N或S之雜原子的5_6員雜環，或含有俩獨立選自 Ο、S或N之雜原子的5_6員雜芳基，且其中該苯基、該環烷基、該雜環及該雜芳基視情況稠合至苯環或視情況經工至3個獨立選自下列之取代基取代：·ΟΗ、画素、(Ci_C4) 烷基、-cf3、-〇cf3、（Cl_c4)烷氧基、CN、乙醯胺基或苯氧基];R3係氫；R4係氫或鹵素（F、α、仏或〗，較佳係F或 C1，更佳係F) ; R5係氫或_素（1?、C1、仏或^，較佳係？或 C1，更仏係F),且R6係氫；或其醫藥上可接受之鹽。定義本文所用術語”烧基”係指通式為匕^㈤之烴基團。該烷烴基團可係直鏈或具支鏈。舉例而言，術語"（Ci_c6)烷基，, 係指含有1至6個碳原子之單價直鏈或具支鏈脂肪族基團 (例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、^甲基丁基、孓甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3_二甲基丙基、己基、2_ 甲基戊基及諸如此類）。類似地，烷氧基、醯基（例如烷醯基）、烷基胺基、二烷基胺基及烷硫基之烷基部分（alkyl portion，即aikyl moiety)皆具有與上述相同之定義。當指明為”視情況經取代”時，該烷烴基團或烷基部分可未經取代或經一或多個獨立選自下文”經取代”定義中所列取代基之群的取代基（通常為1至3個取代基，鹵素取代基例如全氯或全氟烷基之情形除外）取代。”經鹵素取代之烷基”係指經一或多個鹵素原子取代之烷基（例如，氟甲基、二氟甲 123521.doc 200831074 一氟甲基、全氟乙基及諸如此類）。燒基，，係指完全氯化之非芳香族環且可以單環、螺旋環形式存在。除非另有說明，碳環通常為3_至其、四玄T祆基（二環[2·2·1]庚 =、m2]辛基及諸如此類基團。當指明為"視情況 =代”時，則環烧基可未經取代或經—或多個獨立選自個= 取代，’定義中所列取代基之群之取代基(通常為⑴ 戈基）取代。經取代之碳環亦包括其中破環稍合至苯 =之基團（例如二氫節基）。該碳環基團可藉由碳環系統内任一碳原子連接至化學實體或部分。術語"雜環”係指完全氫化之非芳香族環且可以單環、二 ;或螺旋環形式存在。除非另有說明，雜環狀環通常係： ^3_立選自硫、氧及/或氮之雜原子（較佳為_個 …、子）之3-至6•員環。雜環狀環包括（例如）環氧基、氮丙 3、四氯吱喃基"比略咬基、”基…基、六氯吼其ηΓ秦基、°比唾咬基、4H“比喃基、嗎琳基、硫嗎琳嗟吩基H塞吩基u•二氧化物及諸如此類基。“明為”視情況經取代"時’則雜環基團可未經取代或經-或多個獨立選自下文”經取代"定義中所列取代基之 =之取代基（通φ為丨至3個取代基）取代 '經取代之雜環狀核包括其中該雜環狀環稠合至芳基或雜芳基環之基團(例二氫苯并料基、2,3·二氫❹基、2,3•二氯苯并硫本基、2’3·二氫苯并㈣基等）。#經取代時，該雜環基 123521.doc 200831074 團較佳經1或2個取代基取代。雜 M ^ ^雜％基團可藉由雜環狀環系、、、内任-環原子連接至化學實體或部分。術#”芳基”或”芳香族碳環t，传 A衣係才日具有早環系統（例如苯基）或稠合環系統（例如萘、苜、菲 # # 恩菲等）之芳香族部分。典型 ! 土係6-至則芳香族碳環。當指明為視情況經取代” :，則該等芳基可未經取代或經一或多個取代基(較佳至夕3個取代基）取代。經取代之芳基包括芳香族部分的鏈（例如聯苯基、三聯苯基、！其笑 ^ 土示基等）。當經取代時，該等 =族部錄佳經丨或2個取代基取代。料基可藉由芳香糸統内任-碳原子連接至化學實體或部分。類似地， :乳基之芳基部分(即芳香族部分)具有與上述相同之定義。 /術語"雜芳基•’或’’雜芳香族環"係指在5•至ig•員芳香族環 Γ先内含有至少一個雜原子（例如氧、硫、氮或其組合）之方香族部分(例如’吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、弓1圭基、嘆吩基、°夫喃基、苯并°夫味基ϋ基、咪唾基、时基、三嗪基、錢基、㈣基、❹基、嗓吟基、苯并w基、料基、異^基、苯并硫苯基、苯并 °惡嗤基等）。該雜芳香族部分可由單或稠合環系統組成。典型單雜芳基環係含有⑴個獨立選自氧、硫及氮之雜原子的5-至6-貝裱，且典型稠合雜芳基環系統係含有^至伟獨立k自氧、硫及氮之雜原子的9_至ι〇員環系統。當指明為"視情況經取代"時，則該等”基可未經取代或經-或多個取代基（較佳至多3個取代基）取代。該雜芳基可藉由芳 123521.doc 200831074 香族環系統内任一原子連接至化學實體或部分（例如，咪唑_1·基、咪唑-2-基、碑嗤-4-基、咪唑_5_基、吡啶_2•基、吡啶-3-基、吡啶基、吡啶-5_基或吡啶基）。具體而έ術語"經取代”可預想到且允許業内所共知之一或多種取代。然而，彼等熟習此項技術者通常應瞭解應選擇该等取代基以避免對化合物的藥理特徵產生不利影響或不利地干擾藥物之使用。在經取代組合（例如，，經取代之芳基（Ci-C6)烷基”）之情形下，芳基或烷基可經取代，或芳基及烷基二者均可經一或多個取代基（通常為丨至3個取代基，全齒素取代之情形除外）取代。經芳基或雜芳基取代之奴環或雜環基團可係稠合環（例如二氫茚基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基等）。短語”治療有效量”意指本發明化合物⑴治療或預防特定疾病、病況或病症；（ii)減弱、改善或消除一或多種特定疾病、病況或病症之症狀；或（iii)預防或延遲一或多種本文所述特定疾病、病況或病症之症狀發作之量。術語”動物”係指人類（男性或女性）、伴侣動物（例如犬、貓及馬）、食物源動物、動物園動物、海洋動物、鳥類及其他類似動物物種。"可食用動物"係指食物源動物，例如母牛、豬、綿羊及家禽。短語”醫藥上可接受之”表示物質或組合物必須在化學上及/或毋理學上與包括調配物之其他成份及/或用其治療之哺乳動物相容。術語”治療（treating、treat* treatment)"包含預防性（即預 123521.doc -12- 200831074 防的）及緩解性治療二者。術浯調節類鴉片受體活性" 八去活μ、κ及/或δ類鴉片受體/ 5 "類鴉片"係指活化或何本發月化σ物除非另有特別匕^ ^ 物及該等化合物之醫藥上可接日式⑴化曰 (包括非對映異構體及對映里她“及所有立體異構體素標記之化合物。〜構體）、互變異構體及經同位【實施方式】

氣在式I化口物中’ r1較佳係氫，且R4&R5較佳係氮或 =係⑴（CVC表基；（ii)視情況稠合至苯環之5·6 貝壤烧基；⑽仰⑽m(CH2)n_A，其中讀^係〇, 且A係3-6員環院基…比咬基或含有⑴個獨立選自〇、$ 或N之雜原子的5_6員雜環，其中該我基及該雜環視情況經經基取代；或（iv)-(CH⑽m(CH2)n_A，其中讀^係 1，且A係（Cl-C4)烧氧基、苯氧基、3·6員環烧基或含^至 2個獨立選自〇、S*N之雜原子的5_6員雜環。 #較佳化合物係MM(2.環丙基-乙基胺基）_甲基]_2_氣·苯氧基卜2-羥基-苯甲醯胺之游離鹼或氫氣酸鹽。某些本文所述之化合物可含有至少一個對掌性中心·，因此，彼等熟習此項技術者將瞭解本文闡釋及闡述之該等化泛物的所有立體異構體（例如，對映異構體及非對映異構體）白/函蓋於本發明範圍内。此外，該等化合物之互變異構體形式亦涵蓋於本發明範圍内。 123521.doc -13- 200831074 本發明之另-,%樣係包含⑴本發明化合物及（2)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。較佳地’該組合物包含治療有效量之本發明化合物。該組合物亦可包含至少—種附加藥劑（本文所述）。較佳試劑包括減肥藥（下文所述)。在本發明又-實施財，提供一種治療動物中藉由指抗 μ κ及/或δ類鴉片受體調介之疾病、病況及/或病症的方法，其包括投與給需要此治療之動物（較佳係人類）治療有效量之本發明化合物（或其醫藥組合物）（例如）以減輕體重、降低血壓及降低胰島素抵抗的步驟。藉由拮抗μ、κ及/或δ類鴉片受體調介之疾病、病況及/或病症包括肥胖症（包括體重控制或體重維持）及肥胖症相關共病（例如，血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、糖尿病、艰狀動脈疾病及心力衰竭）。本發明化合物可與其他藥劑聯合投與。較佳藥劑包括減肥藥，例如apo-B/MTP抑制劑、大麻素-1 (cn)拮抗劑（或逆促效劑）、11β-羥基類固醇脫氫酶1型）抑制劑、肽YY3-36(包括其類似物）、MCR-4促效劑、CCK-A促效劑、單胺重吸收抑制劑、擬交感神經藥、β3腎上腺素能促效劑、多巴胺促效劑、促黑激素類似物、5_HT2e促效劑 '黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素促效劑、促生長激素神經肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、铃蟾肽促效劑、神經肽-γ拮抗劑（例如NPY Y5拮抗劑，例如彼等下文闡述者）、擬甲狀腺藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖 123521.doc -14 - 200831074 皮質激素拮抗劑、食慾素（orexin)拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1促效劑、睫狀神經營養因子、人類豚鼠相關蛋白拮^ 劑、生長素釋質（ghrelin)拮抗劑、組胺3拮抗劑或逆促致^ 及神經介素U促效劑及諸如此類。該聯合治療可呈以下形式投與：（a)單一醫藥組合物，其包含本發明化合物、至少一種本文所述之附加藥劑及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；或0)兩種單獨醫藥組合物，包括⑴包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之第一組合物，及（ϋ)包含至少一種本文所述之附加藥劑及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之第二組合物。該等醫藥組合物可同時或依序及以任何順序投與。本發明化合物可尤其根據本文所包含之闡述藉由包括與彼等在化學領域中已熟知者相類似之製程之合成途徑而合成。原料通常可購自商業來源（例如Aldrich Chemicals (Milwaukee，WI))或可使用彼等熟習此項技術者所熟知之方法容易地製備（例如，藉由通常闡述於Louis F· Fieser及

Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis，第 1至 19 卷，Wiley，New York (1967至1999版），或包括增刊之 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 45 Aufl 版。Springer-Verlag，Berlin(亦經 Beilstein在線數據庫獲得）中之方法來製備）。為闡釋之目的，下文圖示之該等反應反應圖提供合成本發明化合物以及關鍵中間體之可能途徑。對於個別反應步 123521.doc -15- 200831074 驟的更詳細闡述參見下文實例部分。彼等熟習此項技術者將瞭解其他合成途徑可用以合成本發明化合物。雖然具體原料及試劑在反應圖中予以描述並在下文闡述，但其他原料及試劑可容易地代替以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文闡述方法製備之許多化合物可根據本揭示内谷使用彼等熟習此項技術者熟知之習用化學方法進一步改良。在本發明化合物之製備中，可能需要保護中間體之遠距離官能團（例如，一級胺或二級胺）。對此保護之需要將端視遠距離官能團之性質及製備方法之條件而定。適宜之胺保護基團（NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基罗炭基（BOC)、苄氧基魏基（CBz)及9-芴基伸甲氧基魏基 (Fmoc)。熟習此項技術者可容易地確定對此保護之需要。對保護基團及其使用的一般性說明參見T. W· Greene，

Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，New York，1991。反應圖I概述了可使用以提供本發明化合物之一般程序。 -16- 123521.doc 200831074

反應圖I

7-羥基-2,2-二甲基·苯并[1，3]二氧雜環己烯-4-酮（lb)可使用由 Jonathan H. Marriott等人在 J· Chem Soc Perkin

Trans 1，24, 4265-5278 (2000)中闡述之程序製備。例如， 2,4·二羥基-苯甲酸（la)在三氟乙酸酐（TFAA)及三氟乙酸 (TFA)存在下在約〇°C至約室溫下用丙酮處理。然後，在連接位置具有適當離去基團（L)之期望之苯甲駿（1〇)與7_羥美 2’2-一甲基-笨并[i，3]二氧雜環己稀-4-酮（lb)縮合形成中間體（Id)。適宜之離去基包括鹵素（例如氣、氯或漠）及磁酸酯。通常，該兩種組份在鹼（例如碳酸鉀）存在下在高沸= 123521.doc •17· 200831074 極性溶劑（例如DMF)中共同加熱。然祕基藉由還原胺化反應轉化為节基胺形成胺基化合物（le)。舉例而言，酸中間體（id)在質子溶劑（例如乙醇）中用期望之—級或二級胺 (r’2)·)處理。然後用適宜氫化物還原劑（例如，硼氫化 ^ 鈉、三乙酿氧基蝴氫化鈉或氰基爛氫化鈉）處理反應形成 • 胺基化合物（le)。然後藉由用氫氧化銨處理將[1，3]二氧雜 ϊ衣己烯-4-酮官能團轉化為α_羥基醯胺以形成最終化合物 (I)。或者，可使用相當於苯曱醛（le)之氰基。在此程序中，用適宜還原劑（例如，甲硼烷_四氫呋喃複合物或硼氫化鈉加上過渡金屬鹽（例如氯化鎳或氯化鈷））還原腈形成苄基胺基中間體（le)，其中R1及R2二者均係氫。然後可經由還原胺化反應用期望之醛（r2C(0)H)引入期望之R2基團形成化合物（I)，其中Ri係氫。彼等熟習此項技術者將瞭解製備二芳基醚之眾多替代方 _ 法亦係可能的。例如，在 Tetrahedron，56(29)，5045-5065 (2000) , Angewandte Chemie，International Edition， 42(44)，5400-5449 (2003);及 PCT公開案第 WO 01/072687 * 號中闡述之程序。 - 下文反應圖η闡釋當r1係氫時本發明化合物之替代合成0 123521.doc -18 - 200831074

R3 Ο

當R1係氫時，在形成α-羥基醯胺官能團之前可能需要用保護基團（pg)保護二級胺基。一旦醯胺形成（中間體（2b))，則可使用適合所用特定保護基團之條件除去保護基團。例如，當第三丁氧基羰基（Boc)用於保護基團時，則該基團可藉由用強酸（例如HC1)處理除去。式⑴化合物之酸^形成’其可呈鹽形式使用或藉由用適#鹼處理轉化為游離

驗0 可分離出本發明化合物並本身或以其醫藥上可接受之鹽弋使用術鹽係指本發明化合物之無機及有機鹽。 X等ι可在化合物最後分離及純化期間就地製備，或藉由分別使該化合物與適宜有機或無機酸或鹼反應並分離如此 ^少成之里而襄備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘fee鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙 t孤草I鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙經萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、刪酸鹽、苯甲酸 123521.doc -19- 200831074 鹽、乳酸鹽、鱗酸鹽、六l磷酸鹽、苯石黃酸鹽、甲笨確酸鹽、曱酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽”酉石i鹽、秦酸鹽、甲續酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基料鹽及諸如此類。該等鹽可包括以驗金屬及鹼土金屬(例如納、鋰、鉀、約、鎂及諸如此類)為主之陽離子，以及包括（但不限於）銨、四甲基銨、四乙基銨、.甲基胺、二曱基胺、i甲基胺、三乙基胺、乙基胺及諸如此類之無毒性錢、四級餘芬…17 ^

、次麵及fefe離子。參見（例如）Berge等人，J· W.，66, l19 (1977)。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心並因此以不同立體異構體形式存在。本發明化合物之所有立體異構體形式以及包括外消旋混合物之其混合物意欲構成本發明之一 4刀此外’本發明包含所有幾何異構體及位置異構體。牛“而口#本發明化合物引入雙鍵或稠合環，則順式: 及反式-形式二者以及混合物皆包含在本發明範圍内。，非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由彼等熟驾此項技術者熟知之方法(例如藉由層析及/或分段結晶)分離成其早個非對映異構體。對映異構體係藉由以下分離： X對映異構體混合物藉由與一適當光學活性化合物(例如、，對掌性辅助齊！，例如對掌性醇或M〇sher，s醯氯）反應轉，為非對映異構體混合物、分離該非對映異構體並將該等單個非對映異構體轉化（例如，水解）成相應的純對映異構體同樣，某些本發明化合物可係滞轉異構體（例如經取代之二芳基）且視為本發明之一部分。對映異構體亦可藉 123521.doc -20 - 200831074 由使用對掌性HPLC柱來分離。亦有可能本發明之該等中間昱槿驊形A — ϋ σ物可以不同的互變内。桁扭” S辯Η摄μ /式白涵蓋於本發明範圍内術浯互變異構體”或"互蠻里-触紇異構體形式”係指經由低能里Ρ早壁可相互轉化的具有不同能 ^ ^ 的、、、口構同分異構體。舉 …子互k異構體(亦稱為質子移變互變显構體)包括經由質子遷移之互變，例如：互、異構體)包儿所7 歸知及亞胺-烯胺異構

化。1子互變異構體之具體實 ^ pe ^ ^ ^ , /、肀貝子可在兩個環氮之間遷移之咪唑部分。價互變、稱體包括糟由某些鍵結電子之重組之互變。

本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，除一或多 ::子由-原子量或質量數不同於自然界中常見原子量或貝篁數的原子替代之情料，料化合物與彼等本文所述者相同。可納人本發明化合物中之同位素的實例包括氯、碳、氮、氧、碟、硫、氟、蛾及氣之同位素，例如分別為 Ή、3H、uc "P、32P、35s 13 c 14 c、13n 15

N 50 17 18 F、123I、125I及 36Ci

O 18 o 某些經同位素標記之本發明化合物（例如，彼等用3H及 14C標記者）可用於化合物及/或受質組織分佈分析中。含氤 (即3H)及碳·14(即14C)同位素因其易於製備及檢測而尤佳。此外，用諸如氘（即2H)等較重同位素取代可提供因較高代身穩疋性而提供某些醫療優點（例如，活體内半衰期增加或劑量需求降低）且因此在某些情況中可為較佳。正子發射同位素（例如i5〇、〗3N、"C及18F)可用於正子發射斷層掃 123521.doc -21 - 200831074 2影(PET)研究來確定受質佔據情況。經同位素標記之 =明化合物通常可藉由下列類似於彼等揭示於反應圖中及/或下文實例中者之#皮 μ _ 壬序’稭由用經同位素標記之試劑厂未經同位素標記之試劑來製備。本發明化合物可用你、么#丄、了用於/σ療由μ、K及/或δ類鸦片受體調節 ^病$况及/或病症；因此，本發明之另一實施例係匕“療有效Ϊ之本發明化合物及醫藥上可接受之賦形

劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。本發明化合物(包括其中所用之組合物及方法)亦可用於藥物製造，豸藥物用於本文闡述之治療應用。 ,典型凋配物係藉由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合製備。適宜載劑、稀釋劑及賦形劑為彼等熟習此項技術者已熟知且包括（例如）碳水化合物、壤、水溶性及/ 或水可潤脹聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及諸如此類物f。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將端視施用本發明化合物之手段及目的而定。通常基於熟習此項技術者公認為安全（G R A s)而可投與哺乳動物之溶劑來選擇溶劑。通常’安全溶劑係無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於或可混於水之無毒溶劑。適宜之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（例如PEG400、 PEG3 00)等及其混合物。該等調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑及其他已知添加劑 123521.doc 22· 200831074 以提供藥物（即本發明化合物或其醫藥組合物）之較佳外觀或有助於醫藥產品（即藥劑）製造。該等調配物可使用習用溶解及混合程序製備。舉例而 σ ’將政裝樂物物質（即本發明化合物或該化合物之穩定化形式（例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑複合））在一或多種上述賦形劑存在下溶解於適宜溶劑中。本發明化合物一般調配成醫藥劑型以提供藥物之容易控制劑量並給患者較佳及容易操作之產品。用於施用之醫藥組合物（或調配物）可端視投與藥物所使用之方法以多種方式包裝。通常，用於配售之商品包括以適當形式存放其中醫藥調配物之容器。適宜之容器彼等熟習此項技術者已熟知且包括（例如）瓶（塑料的及玻璃的）、藥囊、安瓶、塑料袋、金屬圓筒及諸如此類物質。容器亦可包括防擾組件以防止不慎接觸到包裝容納物。另外，該、器塗於/、上一闡述該容器之容納物的標記。標記亦可包括適當之警告。本發明進一步提供一種治療動物中由類鴉片受體調節之疾病、病況及/或病症的方法，其包括投與給需要此治療之動物治療有效量之本發明化合物或醫藥組合物，該醫藥 2合物包含有效量之本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或载劑。該方法尤其適用於治療受益於拮抗 Ρ、Κ及/或δ類鴉片受體之疾病、病況及/或病症。本發明之一態樣係治療肥胖症及肥胖症相關之病症（例如超重、體重增加或體重維持）。 12352l.doc •23- 200831074 肥胖症及超重通常由體重指數（BMI)定義，體重指數與體内脂肪總量相關並估計疾病之相對風險。BMI藉由以公斤計之體重除以以米計之身高的平方計算（公斤/米2)。超重一般定義為BMI為25-29.9公斤/米2，且肥胖症一般定義為 BMI為 30公斤 /米 2。參見（例如）National Heart，Lung，and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DC:美國衛生及人類月艮務部（U.S. Department of Health and Human Services)，NIH 出版號為 98-4083 (1998)。本發明之另一態樣係治療肥胖症共病，例如代謝症候群。代謝症候群包括諸如血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、糠尿病（例如2型糖尿病）、冠狀動脈疾病及心力衰竭等疾病、病況或病症。關於代謝症候群之更詳細資訊參見 (例如）Zimmet，P.Z·，等人，"The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does the International Diabetes Federation Stand?，" Diabetes & Endocrinology，7(2)，（2005);及 Alberti, K.G·，等人，’’The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition，” Lancet，366，1059-62 (2005)。較佳地，本發明化合物之投與與不含有藥物之媒劑對照相比提供至少一種心血管疾病風險因子統計學之顯著性（ρ<〇·〇5)降低，例如降低血漿瘦素、C-反應性蛋白（CRP)及/或膽固醇。本發明化合物之投與亦可提供葡萄糖血清水平統計學之顯著性 123521.doc •24- 200831074 (ρ<0·05)降低。

對於具有約100公斤體重之正常成人，介於約〇謝毫克至、勺10毛克//Α斤體重|&圍内之劑量—般係足夠的，較佳係約0.01毫克/公斤至約5.0毫克/公斤，更佳係約〇〇1毫克/ 公斤至約1毫克/公斤°然而，端視所治療主體之年齡及體重、預期投與途徑、所投與之料化合物及諸如此類可能需要-般劑量範圍之某些變動。受益於本發明揭示内容之 :般技術者完全有能力確定特定患者之劑量範圍及最佳劑里亦應注思本發明化合物可以持續釋放、控制釋放及延遲釋放調配物形式使用，此等形式亦為業内具有-般技術者所熟知。本發明化合物亦可與其他藥劑結合使用來治療本文所述之疾病、病況及/或病症。因此，本發明亦提供包括聯合投與本發明化合物與其他療Μ。可與本發明化合物聯合使用之適宜藥劑包括減肥藥。適宜減肥藥包括大麻素-丨（CB-1)拮抗劑（例如利莫那班 (nmonabant))、11β-羥基類固醇脫氫酶_1(lip_HSD 1型）抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A (CCK-A)促效劑、單胺重吸收抑制劑（例如西布曲明（sibutramine》、擬交感神經藥' β3腎上腺素能促效劑、多巴胺促效劑（例如溴隱亭 (bromocriptine))、促黑激素類似物、5HT2c促效劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦素（0B蛋白質）、瘦素類似物、痩素促效劑、促生長激素神經肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑（例如四氣泥泊司他江（tetrahydrolipstatin)，即奥利斯特 123521.doc -25- 200831074 (orlistat))、厭食藥（例如鈐蟾肽促效劑）、神經肽-Y括抗劑 (例如ΝΡΥ Υ5拮抗劑）、ΡΥΥ3-36(包括其類似物）、擬甲狀腺藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素促效劑或拮抗劑、食慾素拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1促效劑、睫狀神經營養因子（例如 Axokine™購自 Regeneron Pharmaceuticals公司·，Tarrytown，NY及 Procter & Gamble 公司，Cincinnati， OH)、人類豚鼠相關蛋白（AGRP)抑制劑、生長素釋質拮抗劑、組胺3拮抗劑或逆促效劑、神經介素U促效劑、 ΜΤΡ/ΑροΒ抑制劑（例如内臟選擇性MTP抑制劑，例如狄樂肽（dirlotapide))及諸如此類。用於本發明組合態樣之較佳減肥藥包括CB-1拮抗劑、内臟選擇性MTP抑制劑、CCKa促效劑、5HT2c促效劑、 ΡΥΥι·36(包括類似物，例如聚乙二醇化ΡΥΥ3-36)、NPY Y5 拮抗劑、溴隱亭、奥利斯特及西布曲明。較佳地，本發明化合物及聯合治療與鍛煉及合理飲食結合投與。西布曲明可如美國專利第4,929,629號中闡述製備；溴隱亭可如美國專利第3,752,814號及第3,752,888號中闡述製備；奥利斯特可如美國專利第5,274，143號、第5,420,305 號、第5,540,917號及第5,643,874號中闡述製備；且ΡΥΥ3-36 (包括其類似物）可如美國公開案第2⑼2/0141985號及第WO 03/027637號中闡述製備；且5HT2c促效劑可如美國專利第 6,825，198號中闡述製備。較佳之CB-1拮抗劑包括：利莫那班（SR141716A，亦以商品名八〇〇!11?1丨&顶為人熟知），其購自Sanofi-Synthelabo或 123521.doc •26· 200831074 可如美國專利第5,624,941號中闡述製備；N彳六氫吡啶-1-基1-(2,4-一氣苯基）-5-(4-破苯基）-4 -甲基_ΐΗ-ϋΛ α坐-3-甲醢胺（ΑΜ251)，其購自 Tocris™，Ellisville，MO ; [5-(4-溴苯基）-1-(2,4-一氣-苯基）-4-乙基-]^-(1-六氫0比17定基）-111-1?比嗓_ 3-曱醯胺](SR147778)，其可如美國專利第6,645,985號中闡述製備；N·(六氫吡啶小基）·4,5_二苯基小甲基咪唑-2-甲醯胺、Ν-(六氫吼啶_1_基）-4_(2,4_二氯苯基）-5-(4_氯苯基）-1-甲基咪唑-2-甲醯胺、Ν-(六氫吡啶-二-(4-甲基笨基）-1-甲基咪。坐-2-甲醯胺、N-環己基-4,5-二- (4-甲基苯基）-1-甲基咪唑-2-甲醯胺、N-(環己基）-4-(2,4·二氯苯基）-5-(4·氣苯基）-1-甲基咪唑-2-甲醯胺及(苯基）-4-(2,4-一氯苯基）-5-(4-氯苯基）-1·甲基咪唑_2_甲醯胺，其皆可如 PCT公開案第WO 03/075660號中闡述製備；氯-苯基）·8·(2-氣·苯基）-9Η·嗓呤-6-基]-4-乙基胺基·六氫咐啶-4-曱酸醯胺之氫氯酸鹽、甲磺酸鹽及笨磺酸鹽，其可如美國公開案第2004/0092520號中闡述製備；Η7_(2·氯·苯基）_8_ (4_氣_苯基）-2-甲基-吼唑并[1，5-&][1，3,5]三嗪-4-基]-3-乙基胺基-氮雜環丁烷-3-甲酸醯胺及1-[7-(2-氣-苯基）_8_(4-氯-苯基）-2-甲基·吼唑并[l，5·a][l，3,5]三嗪_本基]-3-甲基胺基-氮雜環丁院-3-甲酸醯胺，其均可如美國公開案第 2004/0157839號中闡述製備；3·(4-氣-苯基）-2-(2-氯-苯基）-6-(2,2-二氤-丙基）-2,4,5,6-四氫-吼嗤并[3,4-c]吼咬-7-酮，其可如美國公開案第2004/0214855號中闡述製備；3-(4-氣-本基）-2-(2-氯-苯基）-7-(2,2_ 二 I -丙基）-6,7-二氫- 123521.doc -27 - 200831074

2H,5H-4 -氧雜-1，2,7-二氮雜-甘菊環n同，其可如美國公開案第2005/0101592號中闡述製備；2_(2_氯·苯基）_6_ (2，2,2-三氟-乙基）-3-(4-三氟曱基-苯基>2，6_二氫·吼唑并 [4,3-d]嘧啶-7-酮，其可如美國公開案第2004/0214838號中闡述製備；（S)-4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基）-4•苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲基胺基-亞甲基} •苯績醯胺（SLV_3 19)及（S)_N_ {[3-(4 -氯-苯基）-4·苯基·4,5-二氫- π比嗤_ι_基]•甲基胺基_亞甲基}-4-三敗甲基-苯磺醯胺（s LV_ 326)，其可如PCT專利申請公開案第WO 02/076949號中闡述製備；N_六氫π比啶基_ 5_(4->臭苯基）-1-(2，4-二氯苯基）-4-乙基吼唾-3 -甲醯胺，其可如美國專利弟6,432,984號中闡述製備；[雙_(4_氯-苯基）-甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基）-甲烷磺醯基_亞甲基]_氮雜環丁烷，其可如美國專利第6,5 18，264號中闡述製備；2-(5-(二氟甲基）0比0定-2 -基氧基）_N-(4-(4 -氯苯基）-3-(3 -氰基苯基）丁 -2-基）-2-甲基丙醯胺，其可如pct公開案第WO 04/048317號中闡述製備；4-{[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基）-1-苯并呋喃-3-基]羰基}苯甲腈（LY-320135)，其可如美國專利第5,747,524號中闡述製備；1-[2-(2,4-二氯苯基）-2-(4-氟苯基）-苯并[1，3]間二氧環戊浠·5·續醯基]-六氫吼咬，其可如WO 04/013120中闡述製備；及[3_胺基-5_(4-氣苯基）-6- (2，4-二氯苯基）-氟[2,3-b]°比唆-2-基]-苯基-曱基酮，其可如 PCT公開案第WO 04/012671號中闡述製備。較佳之腸内作用MTP抑制劑包括狄樂肽（dirlotapide) ((S)-N-{2-[苄基（甲基）胺基]-2-氧代·1_苯基乙基卜1-甲基_ 123521.doc -28 - 200831074 叩’-(三氟甲基）[U，聯笨基]_2_甲醯胺基]_ih令朵冬甲醯胺）及！-甲基-5-[(4，-三氟甲基，苯基_2_魏基）_胺基]孙十朵-2-甲酸（胺甲醯基.苯基_甲基）·醯胺，二者均可使用美國專利第6,720’州號中闡述之方法製備；（s)_2_[(4|·三氣甲基.聯苯基·2··)·胺基]_啥琳_6•甲酸（戊基胺甲酿基-苯基-甲基）-醯胺、⑻-2-[(4，-第三丁基·聯苯基_2•幾基）_胺基]-喹啉-6-甲酸{[(4-氟·苄基）·甲基_胺甲醯基]-苯基·甲基卜醢胺及⑻L第三丁基-聯苯基_2_羰基）_胺基]_喧啉-6-曱酸[(4-氟-苄基胺甲醯基）·苯基_曱基]_醯胺，其全部白了如美國公開案弟2005/0234099號中闡述製備；（_)_4_ [4-[4-[4-[[(2S，4R)-2-(4-氯苯基）_2_[[(4_ 甲基 _4Η1，2 4 三唑-3-基）硫基]甲基d，3_二氧戊環_4_基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]笨基]-2-(lR)-l -甲基丙基卜2,4·二氫-3H-1，2,4-三嗤-3· 酮（亦稱為美樂達派（Mitratapide)或R103757，亦以商品名人熟知），其可如美國專利第5,52^%號及第 5,929,〇75號中闡述製備；及英普他派（iniplitapide) (ΒΑγ 13-9952)，其可如美國專利第6,265,431號中闡述製備。敢佳係狄樂肽（dirlotapide)、美樂達派（mitratapide)、 (S)-2-[(4’S氟甲基聯苯基冬羧基）胺基]-喧琳_6_甲酸（戍基胺曱醯基-苯基-甲基）_醯胺、（S)_2-[(4，-第三丁基-聯苯基-2-羰基）-胺基;μ喹啉_6_甲酸{[(4_氟-苄基）_甲基_胺甲醯基]-苯基·曱基}-醯胺或（S)-2-[(4，-第三丁基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-甲酸[(4-氟-苄基胺甲醯基）-苯基-曱基]_ 酸胺。 123521.doc -29- 200831074 較佳之CCKa促效劑包括N-苄基-2-[4-(1Η-吲哚·3、基甲基）-5_氧代-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮雜-苯并[e]甘菊環-6-基]異丙基-乙隨胺，其可如PCT公開案第 2005/116034號或美國公開案第2005-0267100 A1號中闇述製備。較佳之ΝΡΎ Y5拮抗劑包括：2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基）螺[異苯并呋喃-1(3H)，4、六氫吡咬]甲醯胺，其可如美國公開案第2002/0151456號中闡述製備；及3_氧代 ® 苯基-2-吡嗪基）-螺[異苯并呋喃_1(3H)，4，·六氫吡啶扒^甲醯胺；3·氧代-Ν·(7-三氟甲基吡啶并[3,2_b]吡啶基卜螺 [異笨并呋喃·1(3Η)，4，-六氫吼啶]-；[，_甲醯胺；N_ 氣苯基）-2-嘧啶基]-3_氧代螺-[異苯并呋喃β1(3Η)，[4，_六氫吡啶]-Γ·甲醯胺；反式-3，-氧代-Ν-(5-苯基_2-嘧啶基）]螺[環己烷-1，Γ(3Ή)-異苯并呋喃]_4-甲醯胺·，反式_3，·氧代 [1-(3-喹啉基）-4-咪唑基]螺[環己異笨并呋喃卜 φ 4·曱醯胺；反式I氧代1(5·苯基I吡嗪基）螺[4-氮雜異_ 苯并吱喃-1(3H)，1’-環己烷]_4，_甲醯胺；反式_Ν_[5·(3_氧笨基>2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異笨并呋喃_1(311)，广環己 ♦ 幻冬甲醯胺；反式秦[5-(2-氟苯基^唆基氧代螺 . [5-氮雜異苯并吱喃]_，1，-環己燒]|甲醯胺；反式* [H3,5-二氟苯基咪絲]_3·氧代螺[7_氮雜異笨并呋喃_ 1(3Η)，Γ-環己燒]·4’·甲酿胺；反式^氧代專⑴苯基如比嗤基）螺[4-氮雜異苯并吱喃即叫、環己统]木甲醯胺·，反式-Ν-Π·(2-版苯基y坐基]j氧代螺卜氮雜異苯并 123521.doc -30- 200831074 呋喃-1(3Η)，Γ·環己烷]-4'-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(l-苯基-3-吡唑基）螺[6-氮雜異苯并呋喃-l(3H)，lf-環己烷]甲醯胺；及反式-3-氧代-Ν·(2-苯基-1，2,3-三唑-4-基）螺[6-氮雜異苯并呋喃-l(3H)，lr-環己烷]-4f-甲醯胺，所有此等皆可如 PCT公開案第WO 03/082190號中闡述製備；及其醫藥上可接受之鹽及酯。所有上文所述之美國專利及公開案皆以引用方式併入本文中。藉由以下實例來闡釋本發明實施例。然而，應瞭解本發明實施例並不限於此等實例之具體細節，因為吾人將瞭解其其他變更或其其他變更對於業内具有一般技術者根據本發明揭示内容係顯而易見的。實例除非另有說明，否則原料通常係自商業來源獲得，例如 Aldrich Chemicals 公司（Milwaukee， WI) 、 Lancaster Synthesis公司（Windham，NH)、Acros Organics (Fairlawn， NJ)、Maybridge Chemical有限公司（Cornwall，England)、 Tyger Scientific (Princeton， NJ) 及 AstraZeneca Pharmaceuticals (London，England) o 一般實驗程序在室溫下於Varian Unity™ 400(購自Varian公司，Palo Alto，CA)上在400 MHz 4下記錄NMR光譜。以相對於作為内標之殘餘溶劑之百萬分率（δ)表示化學位移。峰形如下表示·· s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m， 123521.doc -31- 200831074 多重峰；bs，寬單峰；2s，雙單峰。常壓化學離子化質譜 (APCI)在Fisons™ Platform II質譜儀（載氣：乙腈··購自 Micromass有限公司，Manchester，UK)上獲得。化學離子化質譜（CI)在Hewlett-Packard™ 5989儀器（氨離子化， PBMS ··購自取冒161:1:-?汪〇]<:&1*(1公司，？&1〇八11:〇，€入)上獲得。電喷射離子化質譜（ES)在Waters™ ZMD儀器（載氣··乙腈：購自Waters公司·，Milford，MA)上獲得。當闡述包含氯或溴之離子的強度時，可觀察到預期的強度比率（對於包含35C1/37C1的離子約為3:1且對於包含79BiV81Br的離子約為1:1)且僅給出較低質量雜子的強度。在某些情形下，僅給出代表性1H NMR峰。所有實例皆記錄MS峰。在一 PerkinElmer™ 241 偏光計（購自 PerkinElmer 公司， Wellesley，MA)上使用鈉D線（λ=589奈米）在指定溫度下測定旋光性且如下進行記錄：[a]Dtemp、濃度（c=克/100毫升）及溶劑。用 Baker™ 石夕膠（40 微米，J.T· Baker，Phillipsburg，NJ)或石夕膠50(EM Sciences™，Gibbstown，NJ)於玻璃管柱或於 Flash 40 Biotage™ 管柱（ISC公司，Shelton，CT)中在低氮氣壓力下實施管柱層析。關鍵中間髏之合成中間體7-羥基-2,2-二甲基-苯并[1，3]二氧雜環己烯-4-酮（1-la)之製備： 123521.doc -32- 200831074

(Lda) 將2,4-二羥基苯甲酸（85.0克）存於三氤乙酸（800毫升）中之懸浮液在冰/水浴中冷卻，同時加入三氟乙酸酐（5〇〇毫升）’繼而加入丙酮（100毫升）。在添加完成後，移去冰/水浴並將反應混合物攪拌24小時後，在真空下使用旋轉蒸發器除去揮發物。將殘留物小心地添加至水/碳酸氫鈉懸浮液以獲得經中和之混合物。用乙酸乙酯萃取混合物並將合併之有機相用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將

殘留物用二氯曱烷研成粉末以獲得灰白色固體狀產物（]L U) 〇 !H NMR (CDC13) ： δ 1.71 (s, 6H)? 6.41 (d? 1H, J=2.5 Hz), 6·59 (dd，1H，J=8、7, 2.5 Hz)，7·82 (d，1H，J=8.2 Hz)。中間體4-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并【1，3】二氧雜環己烯-7-基氧基）·3·氟-苯甲醛之製備··

7-羥基-2,2-二甲基-苯并[13]二氧雜環己烯-4-酮（I-la ： 12·9克）、3,4·二氟苯甲醛（9 45克）及碳酸鉀（27·6克）在二甲基甲酿胺（100毫升）中混合並邊攪拌邊將反應混合物加熱至 I23521.doc * 33 - 200831074 80 C。24小時後’將反應混合物冷卻至環境溫度、與水混合並用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由管柱層析法在矽膠上用存於庚燒中之10-15% 乙酸乙酯洗脫純化殘留物以得到標題化合物。 4 NMR (CDC13) : δ 1.71 (s，6H)，6.49 (d，1H，J=2.5 Hz)， 6.73(dd5m，J=8.7,2.5Hz)，7.28(t，lH，J=7.5Hz)，7.70-7·75 (m，2H)，7.94 (d，1H，J=8.7 Hz)，9.96 (d，1H，J=1.6

Hz)。中間體4-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并【1，3】二氧雜環己稀_ 7-基氧基）_3,5·二氟-苯f醛（I-lb-2)之製備··

g-lb-2) 7_經基-2,2-二曱基-苯并[1，3]二氧雜環己稀_4-酮(1-1 a : 12·9克）及3,4,5·三氟苯曱醛（5.0克）及碳酸鉀（27·6克）在二曱基甲醯胺（100毫升）中混合並邊攪拌邊將反應混合物加熱至 80°C。24小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度、與水混合並用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥、過滤、並蒸發。藉由管柱層析法在石夕膠上用存於庚烧中之5-1 〇% 乙酸乙酯洗脫純化殘留物以得到標題化合物(l-lb-2、。 4 NMR (CDC13) : δ 1·71 (s，6H)，6.45 (d，1H，J=2.5 Hz)， 6.70 (dd，1H，J=8.7, 2.5 Hz)，7·56-7·61 (m，2H)，7·93 (d， 1H，J=8.7 Hz)，9.93 (t，1H，J=1.6 Hz)。 123521.doc •34- 200831074 中間逋7-{2-氟-4-[(3-甲基-丁基胺基)_甲基卜苯氧基}_2,2-二甲基-苯并【1，3]二氧雜環己烯_4_酮（1_1(>1>之製備··

?Η3 〇

(I-lc_n 4_(2,2-二曱基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二氧-7_基氧基）-3-氟-苯甲 ^(Li.b-1, ： 30.0克）及3_甲基-丁胺（9.15克）在1，2-二氣乙烷（1 ·0公升）中混合。在於環境溫度下攪拌i小時後，將三乙醯氡基硼氫化鈉（1〇〇克）添加至溶液。攪拌過夜後，用2 N氫氧化鉀水溶液處理反應混合物，分離出有機相、經硫酸鎂乾爍、過濾並蒸發以提供標題化合物α lc^j。 H NMR (CDC13) : δ 〇·89 (d，6H，Ι=6·2 Ηζ)，1·40-1·50 (m，2Η)，1·6-1·7 (m，1Η)，1·70 (s，6Η)，2.66 (m，2Η)，3·79 (s，2H)，6.39 (d，1H，J=：2.5 Hz)，6.67 (dd，1H，J=8.7，2.5

Hz)，7.10-7.25 (m，3H)，7.88 (d，1H，J=8.7 Hz)。中間艘7-{4-l(2-環丙基-己基胺基卜甲基卜2+苯氧基}_2,2_ 二甲基-苯并【1，3】二氧雜環己烯_4_酮（1_1(>2)之製備··

(I-lc-2) 4-(2,2-二甲基-4-氧代苯并[u]二氧雜環己烯•基乳基）-3-氟-苯甲駿24 8克）及2_環丙基-乙胺（6.2 123521.doc -35- 200831074 克）在1，2-二氯乙烷（ΐ·〇公升）中混合。在於環境溫度下攪拌 1小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（83克）添加至溶液。攪拌

過夜後，用2 N氫氧化鉀水溶液處理反應混合物，分離出有機相、經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發以提供標題化合物^ 。 — !H NMR (CDC13) ： δ 0.0-0J (m? 2Η)5 0.4-0.45 (m? 2Η)5 0.6-0.7 (m5 1Η)5 1.4-1.5 (m, 2Η)? 1.69 (Sj 6Η), 2.72 (t5 2H5 J=7.0), 3.79 (s5 2H), 6.38 (d5 1H5 J=2.5 Hz)? 6.66 (dd, 1H, J=8.7, 2·5 Hz)，7·1·7·3 (m，3H)，7.87 (d，1H，J=8.7 Hz)。中間逋7-{2,6·二氟-4·[(3·甲基-丁基胺基）_甲基卜苯氧基二甲基-苯并[1，3】二氧雜環己烯_4_酮（I_U_3)之 ··

NIH

4-(2,2-二甲基-4-氧代-4H_苯并[^]二氧雜環己烯·7_基氧基）-3,5-二氟-苯曱醛1〇克）及3_甲基_ 丁胺（〇·3ι 克）在1，2-二氯乙烷（25毫升）中混合。在於環境溫度下攪拌 1小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（3·3克）添加至溶液。攪拌過夜後，用2 Ν氫氧化鉀水溶液處理反應混合物，分離出有機相、經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發以提供標題化合物 (I-1c-3) ° 'Η NMR (CDC13) ： δ 0.88 (d5 6H3 J=6.6 Hz), 1.35-1.45 123521.doc -36 - 200831074 (m，2H)，1.6(M_7Mm

、m，汨)，1.69 (s，6H)，2·62 (m，2H)， 3.77 (s，2H)，6·41 (d 1H T vu，iH，j=2 5 HZ)，6.68 (dd，1H，J=8.7, 2.5 Hz)，7.03 (d，2H J=8 7 m ，J 8·7 hz)，7.89 (d，1H，J=8.7 Hz)。中間艘[4-(2,2_二甲美Λ隹 τ丞_4_氣代·4Η-苯并【I，3】二氧雜環己烯- 基氧基基】：ψ基-丁基胺基甲酸第三丁基輯 (I_ld-1)之製備··

(L〇dJ_) 7 {2-氣-4-[(3-甲基_丁基胺基> 甲基]_苯氧基}_2,2_二甲基-苯并[1，3]二氧雜環己烯_4_酮（1·。] ； 40克）、Boc20(34 克）及石反酸卸（20克）在乙酸乙酯（4〇〇毫升）中混合並將混合物加熱至50°C。6小時後，添加水至反應混合物中並分離出有機層、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由層析法在矽膠上用存於庚烷中之乙酸乙酯洗脫純化殘留物以獲得標題化合物(Ι-ld-l) 〇巾 NMR (CDC13) : δ 0·80·0·90 (m，6H)，1·69 (s，6H)， 6·38 (d，1Η，J=2.5 Ηζ)，6·66 (dd，1Η，J=8.7, 2·5 Ηζ)，7.00· 7·15 (m，3H)，7.88 (d，1H，J=8.7 Hz)。中間髏（2-環丙基·乙基）-【4-(2,2_二甲基-4·氧代·4Η·苯并 11，3丨二氧雜環己烯-7-基氧基）-3-氟-苄基〗-胺基甲酸第三丁基酯（l-ld-2)之製備·· 123521.doc -37- 200831074 ο

g-ld-2) 7-{4-[(2-環丙基-乙基胺基）-甲基]-2-氟-苯氧基}_2,2-二甲基-苯并[1，3]二氧雜環己烯-4-酮(I-lc-2 ·· 30克）、 BoC2〇(25克）及碳酸鉀（20克）在乙酸乙酯（3 〇〇毫升）中混合並將混合物加熱至50°C。6小時後，添加水至反應混合物中並分離出有機層、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由層析法在石夕膠上用存於庚烷中之乙酸乙酯洗脫純化殘留物以獲得標題化合物(I-ld-2、。 H NMR (CDC13) : δ 0·〇‘〇·ι (m，2H)，0·4-0·45 (m，2H)， 0.5-0.7 (m，1H)，1.4-1.5 (m，2H)，1·69 9s，9H)，1·71 (s，6H)， 3.2-3·4 (m，2H)，4.3-4.5 (m，2H)，6.39 (d，1H，J=2.5 Hz)， 6·66 (dd，1H，J=8.7, 2.5 Hz)，7.00-7.25 (m，3H)，7.87 (d， 1H，J=8.7 Hz)。中間邀[4-(2,2-二甲基_4_氣代_4H-苯并【13】二氧雜環己烯_ 7-基氧基）-3，5-二氟-苄基丨_(3_甲基·丁基）·胺基甲酸第三丁基酯（Ι·1ά-3)之製備： 123521.doc

Udji-3) -38. 200831074 7-{2,6-二氟_4一[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基}-2,2-二曱基苯并[1，3]二氧雜環己烯_4-酮(I-lc-3 : 1.2克）、 Β〇4〇( 1.5克）及碳酸鉀（12克）在乙酸乙酯（2〇毫升）中混合並將混合物加熱至5(TC。6小時後，添加水至反應混合物中並分離出有機層、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由層析法在矽膠上用存於庚烷中之乙酸乙酯洗脫純化殘留物以獲得標題化合物(I-ld-3、。 H NMR (CDC13) ： δ 0.89 (d5 6H, J=6.6 Hz), 1.35-1.59 (m，3H)，1.70 (s，6H)，3.15-3.30 (m，2H)，4.30-4.45 (m， 2H)，6·41 (d，1H，J=2.5 Hz)，6.68 (dd，1H，J=8.7，2·5 Hz)， 6.90 (d，2H，J=8.3 Hz)，7·89 (d5 1H，J=8.7 Hz)。中間體【4-(4-胺甲醯基-3·羥基-苯氧基）-3-氟-苄基】-(3- f 基·丁基）·胺基甲酸第三丁基酯（Ι-le-l)之製備：

[4-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯_7_基氧基）-3-氟-苄基]_(3_甲基-丁基）-胺基甲酸第三丁基酯 1 d-1 : 20克）溶解在3 5宅升2 Μ氨之異丙醇溶液中。然後用 50毫升飽和氨水溶液處理所得溶液並將所得混合物加熱至 80°C。8小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度並用旋轉蒸發器濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物並將有機溶液用水洗 123521.doc -39- 200831074 滌兩次、用鹽水洗滌一次、經硫酸鎂乾燥、過渡並濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上用50%乙酸乙酯之庚燒溶液洗脫純化殘留物以獲得標題化合物g-ie-n。 !H NMR (CDCI3) · δ 0.88 (d5 6H? J=6.2 Hz), 1 35.1 (m，12H)，3.10-3.35 (m，2H)，4.35-4.50 (m，2H)，6 4〇 (s 1H)，6·48 (d，1H，J=7.5 Hz)，6·95-7.20 (m，3H)，7 32 (d 1H，J二8·7 Hz)，12·45 (s，1H)。中間體【4-(4-胺甲醢基-3-羥基-苯氧基）-3_氟_苄基μ(2_環丙基-乙基）-胺基甲酸第三丁基酯（I-le-2)之製備··

(2·環丙基-乙基）-[4-(2,2_二甲基-4-氧代-4H_苯并[1，3]二氧雜環己烯-7-基氧基）-3-氟·苄基]-胺基甲酸第三丁基酯（l 1^2·· 15.8克）溶解在35毫升2 Μ氨之異丙醇溶液中。然後用50毫升飽和氨水溶液處理所得溶液並將所得混合物加熱至80 C。8小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度並用旋轉瘵發益濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物並將有機溶液用水洗滌兩次、用鹽水洗滌一次、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上用5〇%乙酸乙酯之庚烷溶液洗脫純化殘留物以獲得標題化合物(1七_2)。 H NMR (CDC13) : δ 0·0·0·1 (m，2H)，0.40-0.45 (m，2H)， 123521.doc -40- 200831074 〇.50 〇.70 (°1，1Η)，Μ·1.5 (m，2H)，1.49 (s，9H)，3.2-3.4 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=8.7 Hz) 〇中間趙[4-(4-胺甲酿基小幾基-苯氧基)_3，s•二氣·节基】_(3· 甲基-丁基）-胺基甲酸第三丁基酯（Ι·1β_3)之製備：

(L·!e-3) [4-(2,2-二曱基_4_氧代_4H•苯并二氧雜環己稀_7_基氧基二氟-节基]_(3_甲基_丁基 >胺基甲酸第三丁基酯 (ΙζΜζ_1: 1.0克）溶解在2·〇毫升2 M氨之異丙醇溶液中。然後用1·5毫升飽和氨水溶液處理所得溶液並將所得混合物加熱至80 C。8小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度並用方疋轉蒸發器濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物並將有機溶液用水洗滌兩次、用鹽水洗滌一次、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上用5〇%乙酸乙酯之庚烷溶液洗脫純化殘留物以獲得標題化合物(I,le,3^。 lH NMR (CDC13) ： δ 0.89 (d5 6H? J=6.6 Hz), 1.35-1.59 (m，3H)，3.15-3.30 (m，2H)，4.30-4.45 (m，2H)，6.39 (s， 1H)，6.52 (d，1H，J=7.1 Hz)，6·88 (d，2H，J=8.3 Hz)，7·32 (d，1H，J=8.7 Hz)，12·45 (s，1H)。實例1 123521.doc -41 - 200831074 甲基丁基）胺基〗甲基}笨氧基)_2_經基笨甲醯胺之氬氣鳆m(1A)的製備··

(1A)

[4-(4-胺甲醯基_3_羥基_苯氧基）_3_氟_苄基]·(3_甲基·丁基）_胺基甲酸第三丁基酯（Lde-Ι ： 15克）溶解在150毫升二氯甲院中並用50毫升4·〇撾存於二氧雜環己烷中之氯化氫 /谷液處理。在室溫下擾拌24小時後，在減壓下除去揮發物並將所得粗物質懸浮於甲醇中、回流加熱20分鐘並在室溫下授拌過夜。經由過濾收集所得漿液、用經冷凍甲醇沖洗並在真工下乾無以提供標題化合物(\ Α)。屯 NMR (CD3〇D) : δ 0.97 (d，6Η，J=6.2 Ηζ)，1.55-1.75 (m，3Η)，3.05-3.15 (m，2Η)，4·22 (s，2Η)，6·31 (d，1Η，J=2.5 Hz)，6·48 (dd，1H，J=8.7, 2·5 Hz)，7.29 (t，1H，J=7.5 Hz)， 7·36 (dd，1H，J=8.5, 1.6 Hz)，7,47 (dd，1H，J=11.2, 2.1 Hz)， 7.75 (d，1H，J=9.1 Hz)。MS ·· 347 (M+l) 實例2(比較）比較化合物3-(2-氤-4-{l(3-甲基丁基）胺基1-甲基}苯氧基）苯紛之氬氣酸鹽（2A)的製備：

(2A-比較） 123521.doc -42- 200831074 碳酸鉋（2·757克，8,44毫莫耳）添加至3,4-二氟-苯甲醛 (1·〇克，7.037毫莫耳）及3-甲氧基苯酚（875毫克，7.05毫莫耳）溶解於DMF(20毫升）之溶液。反應加熱至120°C並保持 24小時。然後將反應混合物倒入300毫升水中並用60毫升乙酸乙酯萃取3次。用水（2次）、鹽水洗滌合併之有機層並經硫酸鈉乾燥。將有機層過濾並在減壓下濃縮。使用急驟矽膠並用10%乙酸乙酯及庚烷洗脫分離出3-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基）-苯甲酸（1.0克）。 (3-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基）-苯甲醛（0.50克，2.03毫莫耳）溶解在甲醇（10毫升）中並添加異戊胺（0.267克，3.05毫莫耳）至其中。將反應在室溫下攪拌過夜。添加爛氫化鈉 (0.235克，6.1毫莫耳）並將反應於室溫下攪拌1小時。用濃 (37%)氫氯酸處理反應混合物，在減壓下除去揮發物、添加2 N氫氧化鈉水溶液使之成鹼性並將所得混合物用乙酸乙酯萃取（2次）。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合併之有機物並經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮至[3_氟-4_(3-甲氧基-苯氧基）-苄基]-(3_甲基-丁基）-胺。 [3-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基）·苄基H3-甲基-丁基）_胺（46〇毫克’ 1.45毫莫耳）溶解在二氯甲烷（10毫升）中並邊冷卻至-78°C邊緩慢加入三溴化硼（7·25毫升1·〇 Μ存於二氯甲烧中，7.25毫莫耳）。在於巧代下！小時後，將反應升溫至室溫。在於室溫下4小時後，用冷水小心地驟冷反應混合物之後使用濃氫氧化銨調節pH至10.0。用二氣甲烷萃取反應混合物兩次並將合併之有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾 123521.doc -43- 200831074 燥、過濾並濃縮。藉由製備型薄層層析法在矽膠上用存於乙酸乙酯中之5%曱醇洗脫純化殘留物。藉由溶解游離鹼於乙酸乙酯中並添加1毫升4.0 Μ存於二氧雜環己烧中之 HC1並且蒸發形成由此分離出的產物之HC1鹽以獲得固體產物（2Α)。 lU NMR (CD3OD) ： δ 0.97 (d5 6H, J=6.6 Hz)3 1.55-1.75 (m，3H)，3.04-3.09 (m，2H)，4.18 (s，2H)，6.36-6.41 (m， 2H)，6.54-6.57 (m，1H)，7·09-7·15 (m5 2H)，7.26 (d，1H， J = 8.3 Hz), 7.40 (dd，1H，11·2, 2·0 Hz)。MS: 304(M+1) 實例3 4-(4-{[(2-環丙基乙基> 胺基】甲基}_2_氟苯氧基）_2_羥基苯f 醯胺之氫氱酸鹽（3 A)的製備·· Ο

(3A) [心(4_胺甲醯基-3-羥基-苯氧基）-3_氟-苄基]-(2-環丙基-乙基）-胺基甲酸第三丁基酯（I_le_2 : 9·92克）溶解在150毫升二氣曱烧中並用4〇毫升4·〇 Μ存於二氧雜環己烷中之氯化氫溶液處理。在室溫下攪拌24小時後，在減壓下除去揮發物並將所得粗物質懸浮於曱醇中、回流加熱2〇分鐘並在室溫下授摔過夜。經由過濾收集所得漿液、用經冷凍甲醇沖洗並在真空下乾燥以提供標題化合物（^)。 123521.doc 200831074 NMR (CD3OD) : δ 0·14-〇·ι8 (m，2H)，0·5(Κ〇·6〇 2H)，0·70-0·80 (m，1H)，1.61 (m，2H)，3 1〇_3 2〇 (切，功） 4·23 (s，2H)，6.31 (d，1H，J=2.5 Hz)，6·48 (dd，1H，㈣i 2·5 Hz)，7.29 (t，1H，J=8.1 HZ)，7·36 (dd，1H，㈣ 6, 8 3 • Hz)5 7.47 (dd5 1H, 2.1, 10.8 Hz)5 7.75 (d, 1H5 J^9.9 Hz) 〇 MS: 345 (M+l) 下表1中所列示之化合物使用與上文所述用於合成上文 φ κ例1及之彼等類似之程序使用市售之適當原料掣備，使用彼等热習此項技術者所熟知之製備方法製備，^ 以與上文所述其他中間體之途徑類似的方式製備。除非= 有說明，否則下表中所列示之化合物皆以其氫氯酸鹽形式分離出並實施測試。該等鹽可容易地藉由用鹼處理而轉化成其相應之游離鹼。表1

OH 實例編號 R1 R2 R3 R4 R5

3B Η

R6 Η Η

F Η 咕 NMR (CD3OD) : δ 3.20 (dd5 2H，J=6.7, 16·6 Hz)，3.47 (dd，2H，J=8.3, 16·6 Hz)， 4.17 (m, 1H)? 4.34 (s, 2H), 6.33 (d, 1H5 J=2.5 Hz)? 6.48 (dd5 1H5 J=2.5, 8.7 Hz)? 7.2-73 (m，5H)，7.4 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7,75 (d，1H)。 MS ： 393 (M+l) 123521.doc • 45- 200831074

實例編號 R1 R2 R3 R4 R5 R6 3C* H (ch3)2ch-o_(ch2)2- H H F H !H NMR (CDCI3) ： δ 1.16 (d5 6H51=6.2 Hz)5 2.78 (m5 2H)? 3.55 (m5 3H), 3.80 (s? 2H)? 6.39 (d，IH，J=2.5 Hz)，6.49 (dd，1H，J=8.7,2.5 Hz)，7.1-7.35 (m，4H)。 MS ： 363 (M+l) 3D* H (ch2)2-^- H H F H ^NMR^Di MS: 397 _] ：13)： δ 3.03 (m5 2H)5 3.87 (s, 2H)? 4.10 (m5 2H). [) 3E H H H F H 4 NMR (CD3OD) : δ 1.6-1.7 (m，1H)，1.9-2.0 (m，2H)，2.1-2.2 (m，1H)，2.95-3.05 (m， 1H)，3·15-3·25 (m，1H)，3.8-3.9 (m5 m)，3.9-4.0 (m，1H)，4·15-4.25 (m，1H)，4.25-4.30 (m3 2H) 〇 MS ： 361 (M+l) 3F H H H F H NMR (CD3OD) : δ 1.6-1 ·7 (m，1H)，1·9-2·0 (m，2H)，2.1-2.2 (m，1H)，2.95-3·05 (m， 1H)，3·15-3·25 (m，1H)，3.8-3.9 (m，1H)，3·9-4·0 (m，1H)，4.15-4.25 (m，1H)，4·25-4·30 (m, 2H) 〇 MS ： 361 (M+l) 3G H 〇、CH〆 H H F H WNMR (CD3OD) : δ 1.6-1.7 (m，1H)，1.9-2.0 (m，2H)，2·1-2·2 (m，m)，2.95-3.05 (m， 1H)，3.15-3.25 (m，1H)，3.8-3.9 (m，1H)，3.9-4.0 (m，1H)，4.15-4.25 (m，1H)，4.25-4.30 (m，2H)。 MS ： 361 (M+l) 3H H H H F H NMR (CD3OD) : δ 1.3-1.4 (m，2H)，1.65-1.75 (m，2H)，2.0-2.1 (m，1H)，2.99 (d， 1H，J=7.0 Hz), 3.4-3.5 (m，2H)，3·9-4·0 (m，2H)，4·25 (s，2H)。 MS ： 375 (M+l) 123521.doc -46 - 200831074 實例編號 31 R1 Η R2

R3 R4 R5 R6 Η Η

F

H NMR (CDsOD) ： δ 1.30-1.75 (m5 10H)? 2.94 (s, 2H)5 4.26 (s5 2H)5 6.33 (d5 1H5 J=2.5 Hz)，6·48 (dd，1H，JN8.7, 2·5 Hz)，7.30 (t，1H，J=7,9 Hz)，7.4 (d，1H)，7·75 (d， 1H，J=9.1 Hz)。 MS ： 389 (M+l) rv九 3J* Η \=/ ch3 Η Η F Η *以游離鹼形式分離出實例4 4-(2,6-二氟-4-{[(3-甲基丁基）胺基】甲基}苯氧基）_2_羥基苯甲醯胺（4A)之製備：

(4A) [4-(4-胺甲醯基-3-羥基-苯氧基）-3，5·二氟-苄基]_(3_甲基丁基）-胺基曱酸第三丁基酯（I-_le二！·· 0.8克）溶解在5亳升二氯甲烷中並用2.5毫升4·0 Μ存於二氧雜環己烷中之氯化氣溶液處理。在室溫下攪拌24小時後，在減壓下除去揮發 123521.doc lU NMR (CD3OD) ： δ 0.79 (t5 3H5 J=7.5 Hz)? 1.7-1.9 (m? 2H)5 3.59 (s3 2H)5 3.67-3.68 (m，1H)，6.25 (d，1H，J二2.5 Hz)，6.38 (dd，1H，J=8.7, 2.5 Hz)，7.05-7.15 (m5 2H)，7.20 (d，1H)，7.25-7.35 (m，1H)，7.46 (d，1H，J=7.9 Hz), 7.71 (d，1H，J=8.7 Hz)，7.80-7.85 (m，1H)，8.50 (d，1H)。 MS ： 396 (M+l) -47· 200831074 並將所得粗物質懸浮於甲醇中、回流加熱2〇分鐘並在室溫 :櫈拌過仪。經由過濾、用經冷;東甲醇沖洗收集所得聚液並在真空下乾燥以提供標題化合物。 H NMR (CD3OD) ： δ 0.97 (d5 6H5 J=6.6 Hz)5 1.55-1.75 (m，3H)，3.05.3.15 (m，2H)，4.24 (s，2H)，6.29 (d，1H，J=2,5 Hz)，6.49 (dd，1H，H.7, 2.5 Hz)，7.35 (d，2H，卜8.3 Hz)， 7·75 (d，1H，J=8.7 Hz)。MS : 365 (M+l)

下表2中所列示之化合物使用與上文所述用於合成上文實例之彼等類似之程序使用市售之適當原料製備，使用彼等熟習此項技術者所熟知之製備方法製備或以與上文所述其他中間體之途徑類似的方式製備。下表中所列示之所有化合物皆以其氫氯酸鹽形式分離出。表2

實例編號 R1 R2__ R3 R4 r5 r6

lH NMR (CD3OD) ： δ 1.20-L30 (m, 1H), L35-L45 (m, 4H), L70-L80 (mJH)5 1.85« 1.95 (m，2H)，2.15-2.05 (m，2H)，3.10-3.20 (m，1H)，4·26 (s，2H)，6.28 (d，1H，J=2.5 Hz)， 6·49 (dd，1H，J=8.7, 2.5 Hz)，7.36 (d，2H，J=8.3 Hz)，7·75 (d，1H，J=9.1 Hz)。 MS ： 377 (M+l) 123521.doc • 48， 200831074 實例編號

4C R1 Η R2 ^>—(〇Η2)2-^- R3 R4 R5 R6

H

F

H lH NMR (CD3OD) ： δ 0.14-0.18 (m5 2H)? 0.50-0.60 (m5 2H)5 0.70-0.80 (m, 1H), 1.60-1.70 (m，2H)，3·10·3·20 (m，2H)，4·24 (s，2H)，6.29 (d，1H，J=2.5 Hz)，6.49 (dd5 1H， J=8.7, 2.5 Hz), 7.35 (d，2H，J=8.3 Hz)，7·75 (d51H，J=9.1 Hz)。 MS ： 363 (M+l)

4D

Η Η F F H lH NMR (CD3OD) ： δ 1.55-1.70 (m5 1H)5 1.90-2.00 (m5 2H), 2.10-2.20 (m, 1H)5 2.95-3.05 (m5 1H)，3.20-3.25 (m，1H)，3·75·3·85 (m，1H), 3.90-3.95 (m5 1H)，4.15-4.25 (m， 1H)，4·25-4·30 (m，2H). 6.33 (d，1H，J=2.5 Hz)，6.49 (dd，1H，J=8.7, 2·5 Hz)，7.38 (d5 2H，J=8,3 Hz)，7.76 (d，1H，J=9,l Hz)。 MS : 379 (M+l)

厂Λ 〆 4E H ο V-(CH2)2 H F F H !H NMR (CD3OD) ： δ 1.25-1.40 (m? 3H)? 1.60-1.75 (m? 4H)5 3.10-3.20 (m, 2H), 3.35-3.45 (m，2H)，3.90-3.95 (m，2H)，4.25 (s，2H)，6.33 (d5 1H，J=2.5 Hz)，6.49 (dd，1H， J=8.7, 2.5 Hz)5 7.38 (d，2H，J=7.9 Hz)，7·7ό (d，m5 J=9.1 Hz) 〇 MS ·· 407 (M+l)

4F H H F F H lR NMR (CD3OD) ： δ 3.21 (dd5 2H5 J=6.6516.6 Hz), 3.48 (dd5 2H? J=7.9,16.6 Hz)5 4.19 藥理學測試本發明用於治療肥胖症或相關進食障礙（包括促進體重減輕或減少體重增加）之實踐可藉助在下文所述分析方案中之至少一種中之活性證明。 (m，1H)，4.36 (s，2H)，6·30 (d，1H，Hz)，6.49 (dd，1H，J=2.5, 9.1 Hz)，7.20-7.25 (m， 2H)，7.26-7.30 (m，2H)，7.35-7.45 (m，2H)，7.75 (d，1H，J=9.1 Hz)。 MS ： 411 (M+l) 123521.doc -49- 200831074 活體外生物分析結合分析在100% DMSO(10_1G Μ至1(Γ5 M)中稀釋測試化合物並然後將2微升添加至9 6孔聚丙烯板。2微升10 μΜ納曲酮添加至該板上用於獲得非專一性活性。在結合缓衝劑（50 mM Tris-HCl (pH 7·5)、5 mM MgCl2、1 mM EDTA繼之以蛋白酶抑制劑：100微克/毫升桿菌肽、100微克/毫升苯甲脒、5 微克/毫升抑肽酶、5微克/毫升留培丁（leupeptin))中稀釋 [3H]二丙諾啡（Diprenorphine)(DPN)並添加20微升至該板。用結合缓衝劑稀釋自表現重組δ、κ及μ類鴻片受體之細胞製備之膜並添加178微升至該板。覆蓋該等板並在室温下置於回轉式振盪器上60分鐘。培養結束時，然後將該等板使用冰冷結合緩衝劑收集至GF/C過濾、板（Perkin Elmer，用 1% ΡΈΙ預浸）上。每一過濾器洗滌三次。將該等過濾器乾燥過夜。在早晨，30微升閃燦混合劑添加至孔上且密封。該等板在Wallac THlux™計數器上計數。藉由使用Cheng及 Pmsoff公式在PRISM軟體内測定Ki。自Scatchard作圖分析獲得Kd值。以下用於測定類鴉片配體之μ、κ及δ結合特性及藥理學活性的生物分析系統由Bass，R等人在’’Identification and characterization of novel somatostatin antagonists” Molecular Pharmacology，50，709-715 (1996)中予以闡述，其以引用方式併入本文中。類鴉片受體之GTPy[35S】結合分析 123521.doc -50- 200831074 如（Bass等人，1996)所述自細胞製備膜。GTPy[35s]結合分析使用100 pM GTPY[35S]及5微克膜/孔在分析緩衝劑（由 50 mM Tds Ηα、ΡΗ 7·4，5 mM MgCl2、1 mM EDTA、 100 mM NaCl、30 μΜ GDP、0.1%牛血清白蛋白及以下蛋白酶抑制劑：100微克/毫升桿菌肽、1〇〇微克/毫升苯甲脒、5微克/毫升抑肽酶、5微克/毫升留培丁組成）中一式兩份以96孔FlashPlate™格式實施。然後將分析混合物在3〇χ：下用濃度遞增之拮抗劑（1〇·10 ]y[至ΙΟ-5 Μ)培養10分鐘並用促效劑BW-3 73U86 (1 ηΜ)、強啡肽-Α (10 ηΜ)、β-内啡肽 (1 μΜ)分別激發類鶫片受體δ、κ及μ。分析在3 〇 t下進行一小時。然後將該等閃爍板在2〇〇〇 xg下離心1〇分鐘。然後使用Wallac Microbeta量化GTPy[35S]結合之刺激作用並使用Prism™藉助Graphpad實施Ki計算。上文實例部分中所列示化合物對每一受體μ、δ所觀測到的平均幻值在下表中予以概述。除非另有說明，下文列示之每一該等化合物皆以其氫氣酸鹽形式實施測試。帶有星號（*)之彼等實例編號以其游離驗形式實施測試。 GTPY[35S]結合 Ki 值實例編號 μ(奈米） κ(奈米） δ(奈米） 1A 0.335 (η=4) 0.652 (η=4) 0.64 (η=2) 2A (比較） 16.7 (η=2) 47.1 (η=2) 25.4 (η=2) 3A 0.312 (η=5) 0.39 (η=5) 0.62 (η=4) 3B 0.00412 (η=3) 0.0348 (η=2) —-— 0.041 (π=η 3C* 1.65 (η=2) 3.78 (η=2) 1.68 (η=2) 123521.doc -51- 200831074 實例編號 μ(奈米） κ(奈米） δ(奈米） 3D* 0.92 (η=2) 5.35 (η=2) 0.687 (η=2) 3Ε 1.17 (η=2) 0.47 (η-2) 3.25 (η=2) 3F 0.855 (η-2) 0.235 (η—2) 2.23 (η=2) 3G 3·91 (η=2) 1.09 (η=2) 10.3 (11=2) 3Η 4.9 (η=2) 1.56 (η=2) 3.02 (η=2) 31 0.158 (η=1) 0.215 (η-1) 3.33 (η=1) 3J* 26.2 (η=2) 13.8 (η-2) 16.6 (η=2) 4Α 0.094 (η=1) 0.164 (η-1) 0.465 (η=1) 4Β 0.0772 (η=1) 0.0731 ίη — 1) 0.866 (η=1) 4C 0.167 (η=1) 0.244 (η—1) 1.10 (η=1) 4D 0.346⑴ 0.184(1) 4.87(1) 4Ε 0.0963 (η=Π 0.419 (η—1) 0.352 (η=1) 4F 0.000596 (η=1) 0.0848 (η=1) 0.0543 (η=1) *以游離鹼形式測試 n=所測試樣品之數量然後使用一或多種在下文生物功能分析部分闡述之功能分析法在活體内對所選化合物實施測試。活體内生物分析食物攝取以下篩選用以評價測試化合物用於抑制在過夜禁食後 Sprague-Dawley大鼠食物攝取之功效。雄性 Sprague-Dawley大鼠自 Charles River Laboratories公司（Wilmington，ΜΑ)獲得。將該等大鼠單獨圈養並喂以粉狀混合飼料。將其保持在12小時明/暗循環下並隨意接受食物及水。動物在進行測試之前適應動物飼養所一周之時間段。在循環之明部分期間完成測試。 123521.doc -52- 200831074 為實施食物攝取功效篩選，在測試之前的下午將大氣轉移至單個測試籠（無食物）並將大鼠禁食過夜。過夜禁食後’在弟二天早晨投與給大鼠媒劑或測試化合物。投與已知拮抗劑（3毫克/公斤）作為陽性對照並且對照組僅僅接受 . 媒劑（無化合物）。該等測試化合物端視化合物介於oj與 1〇〇毫克/公斤之間投與。標準媒劑係存於水中之〇.5% (w/v)甲基纖維素且標準投與途徑係口服。然而，當需要時，使用不同媒劑及投與途徑以適應各種化合物。在投與 ⑩ 後分鐘給大鼠提供食物並啟動Oxy max自動食物攝取系統（Columbus lnstruments，Columbus，〇hi〇)。以1〇分鐘為間隔在兩小時時間段内連續記錄單個大鼠之食物攝取。當需要時，使用電子秤手動記錄食物攝取；在提供食物後每隔30分鐘對食物進行稱重直至提供食物後四小時。藉由比較化合物治療之大氣與媒劑及標準陽性對照的食物攝取模式而測定化合物功效。

氧氣消耗量使用間接熱 1 §十（〇xymax 自 c〇lumbus InstrUments,

Cohunbus’ OH)量測雄性Sprague Dawiey大鼠（若使用另外品系大鼠或雌性大鼠，貝將說明)之全身氧氣消耗量。將大鼠（300-380克體重）置於熱量計腔内並將該等腔置於活動監控器中。該等研究在明循環期間完成。在測定氧氣消耗量之前’隨意喂給該等大鼠以標準混合飼料。在氧氣消耗量測定期間’不可得到食物量測基本投與前氧氣消耗量。每隔10分鐘在2·5至3小時内及走動。在基本投與前階段結 123521.doc -53- 200831074 :二打開該等腔並藉由口服管飼法(或如說明之其他投與途杈，i.e.，s.c.，i.p.，i.v.)投與給動物單次劑量之化合物（―般劑量範圍係0.001至10毫克/公斤）。在甲基纖維素、水或其他指定媒劑（實例包括PEG400、3〇% β_環葡聚糖及丙二醇）中製備藥物。在投與後另外1-6小時内每隔10 分鐘量測氧氣消耗量及走動。

Oxymax熱量計軟體基於通過該等腔之空氣流速及入口 ^及出口處氧氣含量之差計算氧氣消耗量（毫升/公斤/小時）。活動監控器具有15種紅外光束（在每—軸上相隔一英吋佈置）’當兩個連續光束斷裂時記錄走動且結果以計數形式記錄。靜止氧氣消耗量（投與前與投與後期間）藉由平均1〇分鐘〇2/肖耗里值而計算，排除高走動（走動計數>100)階段並排除奴與别階段之最初5個值及投與後階段之第一個值。氧乳消耗1之改變以百分比報導並藉由投與後靜止氧氣消耗量除以投與前氧氣消耗量*1〇〇計算。實驗通常用η=4_6Η 大鼠實施且所述結果係平均數十/jEM。氧氣消耗量之增加 >10%視為肯定結果。在歷史上，媒劑治療之大鼠與投與前基礎相比沒有氧氣消耗量變化。藥物動力學實驗本發明之代表性化合物（實例1A)及比較化合物（實例2A) 以1耄克/公斤在10%乙醇及90%(3〇%卜環糊精磺丁基醚）媒劑中分別投與至兩隻不同的雄性JVC/CAc大鼠。在IV投與後0.083、0·25、〇·5、1、2、4、ό、8及20小時相繼採集血 123521.doc -54- 200831074 液。在離心金樣直至獲得血聚後，藉由lc/ms/ms測定血漿濃度。藥物動力學(PK)分析藉由將所得時間濃度數據輪入WatS〇n™實驗室資訊管理系統（UMS)中測定。

、比較化合物（實例2A)之平均清除率非|冑，為361毫升/ 分鐘/公斤，約5倍於肝血液流動。半衰期非常短，為〇.7小時’且分佈體積高至10公升/公斤。不同於比較化合物，實例1A化：物具有中等叹性質。清除率係186毫升/分鐘/ 公斤’半衣期係2.9小時，且分佈體積係2公升/公斤。顯 J本發月化σ物（實例j A)比比較化合物（實例μ)提供更好之PK性質，此將轉變為較低劑量。

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Claims

200831074 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物，

(I) 其中： 0 R1係氫或甲基； R2係（C3-C1G)烷基、視情況稠合至苯環之弘6員環烧基或-(CH(R))m(CH2)n-A，其中❿係！； n係〇、i或2 ;化係氫、甲基或乙基；且A係（C^-C4)烷氧基、苯氧基、苯基、3_8員環烷基、含有1至2個獨立選自〇、N*s之雜原子的5-6員雜環，或含有丨至3個獨立選自〇、8或1^之雜原子的5-6員雜芳基；且其中該苯基、該環烷基、該雜環及邊雜芳基視情況稠合至苯環或視情況經1至3個獨立選自 # 下列之取代基取代：-OH、鹵素、（CVC4)烷基、-CF3、 •〇CF3、（Cl-C4)烷氧基、CN、乙醯胺基或苯氧基； R係氫或鹵素；且 R係氫或_素；、或其醫藥上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其中： R1係氫； R2係（c4-c1G)烷基； R4係氫或氟；且 123521.doc 200831074 r5係氫或氟；或其醫藥上可接受之鹽。月求項1之化合物，其選自由下列組成之群： 4 {2-氟_4_[(3_甲基_丁基胺基）_甲基卜苯氧基卜2_羥基_ . 苯甲驢胺；及

4 {2,6·二氟-4_[(3-甲基_丁基胺基）·曱基]_苯氧基卜I羥基-笨甲醯胺；醫藥上可接受之鹽。如請求項1之化合物，其中·· Rl係氣； R2係視情況稠合至苯環之5·6員環烷基； R4係氣或氟；且 R5係氫或氟；或其醫藥上可接受之鹽。如請求項1之化合物，其選自由下列組成之群·· 4 氟_4_(二氫茚_2_基胺基甲基）_苯氧基]羥基-苯甲醯胺； (4環己基胺基曱基-2,6-二氟-苯氧基）_2·經基-苯甲醯胺；及 [2’6、二氟-4-(二氫茚_2_基胺基甲基）_苯氧基]_2-羥基-笨甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 6·如請求項1之化合物，其中·· Rl係氫； 123521.doc 200831074 R 係-(CH(R))m(CH2VA，其中 m係 1 ; n係〇 ;且 A係 3-6 員環烧基、吼啶基或含有〗至2個獨立選自〇、s或N之雜原子的5_6員雜環，其中該環烷基及該雜環視情況經羥基取代； R4係氫或氟；且 R5係氫或氟；或其醫藥上可接受之鹽。 \如請求項1之化合物，其選自由下列組成之群： 4-(2-氟-4-{[(四氫-呋喃-2·基甲基）-胺基]_甲基}_苯氧基）-2-羥基-苯甲醯胺； 4-(2-氟-4·{[(四氫-吼喃-4-基曱基）_胺基]-甲基卜苯氧基）-2-羥基-苯甲醯胺； 4-(2-氟-4-{[(i-羥基-環己基曱基）-胺基]-甲基卜苯氧基）-2-羥基-苯甲醯胺； 4_(2,6-二氟_4-{[(四氫-呋喃-2-基甲基）-胺基μ曱基卜苯氧基）-2-羥基-苯曱醯胺； 4-(2,6-二氟·4-{[(1-羥基-環己基甲基）-胺基]-甲基卜苯氧基）-2·羥基-苯曱醯胺；及 4_{2-氟-4-[((R)-l-吼啶-2-基-丙基胺基）-曱基]-苯氧基}-2-羥基-苯曱醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 8·如請求項1之化合物，其中： R1係氫； R2 係-(CH(R))m(CH2)n-A，其中 m係 1 ; n係 i ;且 a係 123521.doc 200831074 烷氧基、苯氧基、3_6 、貝长烷基或含有1至2個獨立選自〇、S或N之雜原子的5_6員雜環； r4係氫或氟； R5係氫或氟；及或其醫藥上可接受之鹽。 9·如請求項1之化合物，其選自由下列組成之群： 4_ {‘[(2-環丙基-乙基胺基）_甲基•氟-苯氧基卜2-羥基-苯甲酸胺；

4 {2-敦-4-[(2-苯氧基_乙基胺基）_曱基]_苯氧基卜2_經基_苯甲酸胺； 4-{2-氟-4-[(2-異丙氧基-乙基胺基）-曱基]_苯氧基}_2_ 羥基-笨曱醯胺； 4_{4-[(2_環丙基·乙基胺基）_甲基]·2,6_二氟-苯氧基}_2_ 經基-苯甲醯胺；及 4-(2,6-二氟-4-{[2-(四氫-吼喃-4-基）乙基胺基]·甲基卜苯氧基）-2-羥基-苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 10·如請求項1之化合物，其係4-{4-[(2-環丙基-乙基胺基)·甲基]_2·氟-苯氧基}_2_羥基-苯甲醯胺之氫氯酸鹽。 11 · 一種具有下式之化合物 Ο

123521.doc 200831074 12. —種如請求項11之化合物的醫藥上可接受之鹽。 13· —種醫藥組合物，其包含⑴治療有效量之如請求項工至 12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽丨及（H)至少一種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。種附加藥 14.如請求項13之組合物，其進一步包含至少劑0 附加藥劑係減肥 15.如請求項14之組合物，其中該至少一種藥0

16.如請求項15之組合物，其中該減肥藥係選自由下列組成之群： apo-Β/ΜΤΡ抑制劑、大麻素·〖（CB-1)受體拮抗劑或逆促效劑、ιΐβ-羥基類固醇脫氫酶_1(up_HSD 1型）抑制劑、肽ΥΥ3·36、MCR-4促效劑、CCK-Α促效劑、單胺重吸收抑制劑、擬交感神經藥、β3腎上腺素能促效劑、多巴胺促效劑、促黑激素類似物、5-HT2c促效劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素促效劑、促生長激素神經肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈐蟾肽促效劑、神經肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素拮抗劑、食慾素（〇rexin)拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1促效劑、睫狀神經營養因子、人類豚鼠相關蛋白拮抗劑、生長素釋質（ghrelin)拮抗劑或逆促效劑、組胺3拮抗劑或逆促效劑及神經介素u促效劑。 17.如請求項15之組合物，其中該減肥藥係大麻素受體拮抗劑。 123521.doc 200831074 W·如請求項15之組合物，其中該減肥藥係選自：利莫那班（rimonabant); 队(六氫吼啶-1_基）-1-(2,4-二氯苯基）_5_(4-破苯基）_4· 甲基甲醯胺； [5-(4->臭苯基）_1-(2,4-二氯-本基）-4-乙基_;^-(1-六氫11比啶基）-1Η-吼唑-3-甲醯胺]; N-(六氫吼啶-1-基）-4,5-二苯基-1-甲基咪唑_2-甲醯胺； N-(六氫吼啶-丨-基）-4-(2,4-二氯苯基）_5_(4_氯苯基甲基咪唑-2-曱醯胺； N-(六氫吡啶-i-基）-4,5-二-(4-甲基苯基）_丨_甲基咪唑· 2-甲醯胺； N-環己基_4,5_二_(4·甲基苯基M-甲基咪唑_2_甲醯胺； N-(環己基）-4·(2,4-二氯苯基）-5-(4-氯笨基）4-甲基味唑-2-甲醯胺； N-(苯基）-4-(2,4-二氣苯基）-5-(4-氣笨美十I >1-甲基咪唑一 2-甲醯胺； 1 - [9-(4-氯，苯基）-8_(2·氯-苯基）_9H-哮 < 分 π々_6-基]_4_乙基胺基-六氫ϋ比咬-4_曱酸醯胺或其氫氯酸臨氣、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽； 1-[7-(2-氯-苯基）-8-(4-氯-苯基）-2-甲盆暴_吡唑并[1，5- a][l，3,5]二唤-4 -基]-3 -乙基胺基-氮雜j夢長丁烷-3_甲酸醯 123521.doc 200831074 l-[7-(2-氯-苯基）_8_(4_氯·苯基）-2•甲基_ 〇比唑并fl，5_ a][l，3,5]二嗪-4-基]-3-甲基胺基-氮雜環丁烷_3-甲酸醯胺；， 3-(4-氯-苯基）-2-(2.氯-苯基）-6-(2,2-二氟-丙基）-2,4,5,6-四氫-吡唑并[3,4<]σ比啶·7-酮； f 3-(心氯·苯基h2-(2-氯-苯基）·7-(2,2·二氣-丙基）-6,7-二氫_2Η，5Η·4-氧雜-ΐ，2,7-三氮雜-甘菊環υ同； 2·(2·氯-苯基）-6_(2,2,2-三氟-乙基）_3_(4_三氟曱基·苯基）-2,6-二氫-吡唑并[4,3_d]嘧啶_7_酮； (S)-4-氯·Ν_{[3_(4-氯-苯基）-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1- 基l·曱基胺基-亞甲基卜苯磺醯胺； (8)·Ν·{[3一(4-氯-苯基M-苯基-4,5-二氫-吼嗤-l-基]-甲基胺基·亞甲基卜4·三氟甲基-苯磺醯胺； Ν_六氫吼啶基-5-(4_溴苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-乙基 11比嗤-3 -甲酿胺； _ 1-[雙_(4一氯-笨基）_甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基）-甲烷磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁烷； N-[lS，2S]-(4-(4-氯苯基）-3-(3-氰基苯基）丁 -2-基）-2-甲土 2 (5 ( 一鼠甲基）ΰ比σ定-2-基氧基）丙酿胺；， 4-{[6-甲氧基_2_(4-曱氧基苯基）-1_苯并呋喃_3_基]羰基}笨甲腈； 4-二氣苯基）-2-(4-氟苯基）_苯并[1,3]間二氧環戊烯-5-磺醯基]_六氫σ比啶；或 [3-胺基-5-(4.氯苯基）-6-(2,4-二氯苯基）-氟[2,3-b]吼啶_ 123521.doc 200831074 2 -基]-苯基-甲基酮。 1 9.如請求項1 5之組合物，其中該減肥藥係選自：利莫那班； 1·[9-(4-氯-苯基）-8-(2-氯-苯基）-9H“票呤.6_基]_4•乙義胺基-六氫吡啶-4-甲酸醯胺，氫氯酸鹽；或土 N_[lS，2S]-(4-(4-氯苯基）·3-(3·氰基苯基）丁 _2_基）_2•甲基-2-(5-(二氟甲基）ϋ比咬·2·基氧基）丙酸胺。

20· -種^求項丨至12巾任—狀化合物於製造用於治療動物中藉由拮抗μ、κ或δ類鴉片受體調介之疾病、病、或病症之藥物的用途。 $死病況或病症係肥胖 21·如請求項20之用途，其中該疾病症0 治療動物中藉由拮抗μ、_類鷄片受體調介之^ 病況或病症之藥物的用途。、炳认-種第-組合物與第二組合物之組合於製造用物中稭由拮抗μ、…類鴉片受體調介之疾病、/、 ^ 違弟一組合物包含如請求項丨至中任一項之化合物，哕 ^ 1主 π Μ弟一組合物包含至少一# ^ 劑及醫藥上可接受種附加劑、稀釋劑或载劑。 24·如禎求項23之用途，α 藥。 ^ /種附加藥劑係減》、 25·如請求項23之用途，群： ”中該減肥藥係選自由下列組成《 123521.doc 200831074 apo-B/MTP抑制劑、大麻素-1 (CB-1)受體拮抗劑或逆促效劑、11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11P-HSD 1型）抑制劑、肽ΥΥ3·36、MCR-4促效劑、CCK-A促效劑、單胺重吸收抑制劑、擬交感神經藥、β3腎上腺素能促效劑、多巴胺促效劑、促黑激素類似物、5-HT2c促效劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦素、痩素類似物、瘦素促效劑、促生長激素神經肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈐蟾肽促效劑、神經肽-Υ拮抗劑、擬甲狀腺藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素拮抗劑、食慾素拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1促效劑、睫狀神經營養因子、人類豚鼠相關蛋白拮抗劑、生長素釋質拮抗劑、組胺3拮抗劑或逆促效劑及神經介素U促效劑。 26·如請求項23至25中任一項之用途，其中該第一組合物及該第二組合物係同時投與。 27·如請求項23至25中任一項之用途，其中該第一組合物及該第二組合物係以任何順序依序投與。 123521.doc 200831074 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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