JPS63154687A

JPS63154687A - ８ーアリールキサンチン

Info

Publication number: JPS63154687A
Application number: JP28642387A
Authority: JP
Inventors: ワクロー・ジャヌス・レスゾタルスキー; リッキー・ピー・ヒックス; ロナルド・エイチ・エリクソン
Original assignee: Marion Laboratories Inc
Current assignee: Marion Laboratories Inc
Priority date: 1986-11-13
Filing date: 1987-11-12
Publication date: 1988-06-27
Also published as: JPH0546349B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は増大させた水溶解性及び有利な薬理学上の活性
を有する比較的強力なテデノシン受容体拮抗体であるア
リールキサ／テンに関する。それらは１，３−フルキル
−置換−８−（３，４−１３−又は４−置換フェニル）
キサンチン及びその製薬上許容しうる塩である。

〔従来の技術〕

種々のタイプのキサンチンが種々の効能を有する医薬品
として用いられ又は提案されてきた。例えばテオフィリ
ン及びアミノフィリンは気管支気道及び肺血管の平滑筋
をし緩させそれにより肺血管拡張剤、気管支拡張剤及び
平滑筋し緩剤として働く。他のキサンチンと同じくこれ
らの化合物は下記の作用も有する。冠状動脈血管拡張剤
、利尿剤、強心剤及び脳刺激剤及び骨格筋刺激剤、ディ
フィリンはテオフィリン及びアミノフィリンのそれと同
様な活性を有する他のキ恥４ンである。

アデノシンは周知の心血管系の血管拡張剤、陰性の変力
性及び変周吐剤である。アデノシン拮抗体例えばアミノ
フィリンはそれらを強心剤として有用にさせる心拍出量
を増大させよう。最近アミノフィリン及びテオフィリン
の如き弱い非選択性アデノシン拮抗体が利用である。ア
デノシン拮抗作用の原理に基く理想的な強心剤は心拍数
又は末梢圧の増大を生じさせることなく内因的に放出さ
れたアデノシンによシ生ずる心筋の筋肉の低下した収縮
性を転換させなければならない。その点からアデノシン
受容体のＡ】　下位クラスに向う選択性が非常に望まれ
る。

最近入手しうるキサンチン誘導体強心剤テオフィリン及
びアミノフィリンは顕著な程度の選択性を示さない。本
発明は有利な薬理学上の活性をもたらす特に増大した水
溶性の如き物理的性質を有する新しいさらに強力な選択
的アデノシン拮抗剤を提供する。

ブルンズ（Ｂｒｕｎｓ　）ら（「プロン・ナツル・アカ
デ・サイ・（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ’７・Ａｃａｄ、Ｓｃｉ
、）　ＵＳＡ　Ｊ１９８３．８０．２０７７）　　によ
シ合成されたとき８−７リールキサンテンはアデノシン
（ＡＩ）受容体に対する親和性を大きく増大させること
を示しそしてシリーズにおりて報告された最良の化合物
は１，３−ジプロピル−８−（２−アミノ−４−クロロ
フェニルフキサンチン（ＰＡＣＰＸ　）　（１）である
。この化合物はテオフィリンよシも７０，０００倍強力
（受容体レベルにおいて）でありそしてＡ１−７デノシ
ン受容体に対して選択的であることが報告されている。

それは又約４０，０００倍親油注である。レッカー（Ｒ
ｅｋｉｃｅｒ　）の疎水性フラグメンタル定数を用いて
その分配系数を計算すると約ｌｏｇＰ＝４．０となる。

化合物が７０，０００倍も強力であるのでその事実は単
離された受容体生成物を用いる研究では無視される。し
かし薬理学上の見地から高度の親油性はこの化合物を治
療上に用いることを望ましくないことにする。極めて高
いＣＮＳ吸収、低い血液クリアランス及び大規模な代論
を予想しなければ々らない。それらの非常な親油性の明
らかな結果として多くの８−アリールキサンチン例えば
米国特許第４，５９３．０９５号明細書に開示されたも
の特に好ましい化合物ＰＡＣＰＸが動物に殆んど顕性の
活性を示さない。活性が見られる一つのテストにおいて
ＮＥＣＡはモルモットにおいてランゲンドルフ（Ｌａｎ
ｇｅｎｄｏ）ｆｆ　）心臓を抑制しＰＡＣＰＸは好まし
くない力及び速度の性質を有するが本発明の水溶性化合
物は要求されるのよ）も低い投与量で収縮力を増大させ
る。

プルンズは８−アリールキサンチンの新油性を低下させ
ようと試みた。彼らは８−〔４−スルホニルゴーテオフ
ィリン（Ｉｔ）を合成した。この化合物はフンドホルム
及びサンドバーブ〔［ブリｔＪｊ上述の著者がモルモッ
トの胸腺細胞におけるサイクリックＡＭＰの７デノシン
５′−エチルカルボキサミド（ＮＥＣＡ　）誘導蓄積に
対する選択されたキサンチン誘導体の作用を研究したと
き（ＩＩ）は８−フェニルテオフィリンよりも僅か門の
効力を有したが（Ｉｔ）の親油性は２桁のオーダーで低
かった。残念ながらスルホニル基の導入は選択性の低下
を生じさせた〔ダリー（Ｄａｌｅ’　）ら［Ｊ、メト、
ケム（Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）Ｊ　１９８５，２８．４８７］。

〔発明の概要〕

本発明は一連の新しい８−アリールキサンチンを提供し
それは親油性における同時的な低下とともにＰＡＣＰＸ
の多くの効力及び受容体選択性を保持しそして収縮の速
度を早めるのより低い投与量でモルモットにおけるＮＥ
ＣＡ抑制ランゲうドルフ心臓の収縮力を増大させる。

本発明は副作用が比較的ない比較的強力なアデノシン受
容体拮抗体である親規な８−フェニルキサンチンに関す
る。特に本発明は式〔式中Ｒ１及びＲｘ　は独立して１〜６個の炭素原子の
アルキルから選ばれ；Ｒ３は水素及びジメチルアミノメチル及び２．３−シト
ロキシプロピルオキシから選ばれ；Ｒ４は水素、ヒドロ
キシル、シアノ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒｓ　）＊　−−Ｃ（
＝ＮＨ）　Ｎ　（Ｒ１）！、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（
Ｒ５）＊（式中各Ｒｓ　は独立して水素又は１〜３個の
炭素原子のアルキル基である）であってただしく１）Ｒ
８が水素のときＲ４はヒドロキシルでないかも知れずそ
して（１１）Ｒ，及びＲ４はともに水素でないかも知れ
ない〕の化合物及びこのような化合物の製薬許容しうる塩を提
供する。好ましい化合物はＲｊ　及びＲ１が同じである
か又はＲ１がｎ−プロピルであシそしてＲｓ　がメチル
であシさらにＲ３が水素であるものである好適にはＲ，
及びＲ２はともにｎ−プロピルである。本発明は又強心
剤としてのこれら化金物の用途に関する。

本発明の化合物は式〔式中Ｒ１及びＲ３は独立して１〜６個の炭素原子のア
ルキル好ましくはメチル又はプロピルから選ばれ；Ｒｓ　は水素及びジメチルアミノメチル及び２，３−−
Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ−Ｃ−（＝ＮＥ（）
Ｎ（Ｒ５）ｚ（式中各Ｒ５は独立して水素又は１〜３個
の炭素原子のアルキル基である）であってただしく１）
Ｒｓが水素のときＲ４はヒドロキシルでな込かもしれず
そしてＣＩＩ）Ｒｓ　及びＲ４はともに水素でな込かも
しれなり〕を有するもの及びこのような化合物の製薬上許容しうる
塩である。好ましい化合物はＲ１がｎ−プロピルであ）
Ｒ１がｎ−プロピル又はメチルでありＲ３が水素又はジ
メチルアミノメチルでありそしてＲ４がヒドロキシル又
は−ＮＨＣＯＮ　（Ｒｓ　）ｓであるものである。好ま
しい化合物の中で１，３−ジメｆｋ−８−Ｃ４−’）レ
イドフェニル）キサンチン；１．３−ジグロビルー８−
　（４−ウレイドフェニル）キサンチン；１，３−ジプ
ロピル−８−（４−Ｎ。

Ｎ−ジメチルウレイドフェニル）キサンチン；１．３−
ジプロピル−８−（４−７ミジノフエニル）キサンチン
；　１，３−ジグロビルー８−（４−シアノフェニル）
キサンチン；　Ｒ３−ジ’：ｆロピルー８−（３−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシフェニル）
キサンチン；１−プロピル−３−メチル−８−（３−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシフェニル
）キサンチン；１−プロピル−３−メチル−８−（４−
シアノフェニル）キサンチン；　１，３−ジプロピル−
５−（（４−Ｎ−メチルアミジノフェニル）キサンチン
；１．３−ジメチル−８−（４−７ミジノフエニル）今
サンチン；１，３−ジメテＡ／−８−（４−Ｎ−メチル
イミノアミノメチルフェニル）キサンチン；１．３−シ
クロピルー８−（４−グアニジノフェニル）キサンチン
；１，３−ジメチル−８−（４−グアニジノフェニル）
キサンチン；１，３−シクロビルー８−　（３−（２，
３−ジヒドロキシグロピルオキシ）フェニル〕中ナンテ
ンがある。

本発明の化合物は遊離塩基の有用性を有する製薬上許容
しうる塩付加塩の形で用いられうる。当業者に周知の方
法によシ製造されたこのような塩は無機酸又は有機酸の
両方例えばマレイン酸、７−＋ｒ−ルｌｌ、　安息香！
、アスコルビン酸、バモン酸、こはく酸、ビスメチレン
サルチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
酢酸、しゅう酸、プロピオン酸、酒石酸、サルチル酸、
くえん酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸
、バルミチン酸、イタコン酸、ゲルコール酸、ｐ−７ミ
ノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、
りん酸及び硝酸により形成される。

化合物の水和物は又本発明に包まれる。

本発明の化合物は周知の８−アリールキサンチンに対し
て下記の利点の一つ以上をもたらす。

１、７デノシン受容体に対する高い親和性。

２、Ａ１　−アデノシン受容体に対する高度の選択性。

３　高度の水溶性。

４、心拍数の無視しうる増大及び末梢圧に対する作用の
不存在と組合わさったアデノシン抑制心筋の収縮性の大
きな増大をもたらす作用の分離。

本発明の化合物は気管支拡張活性を有する成る従来の化
合物の少くともそれのオーダーの受容体活性を有する。

本化合物は又気管支拡張剤として有用でなければならな
り０それらは又強心剤として恐らく認識増強剤として有
用であろう。本発明の成る化合物が従来のキサンチンよ
シ実質的にさらに水溶性であるために少い投与量が臨床
上有効な血液のレベルとしようとするので殆んど副作用
が観察されないように思われる。

本化合物は代表的にはキサンチン及び他の７デノシン受
容代拮抗体とともに用いられる製薬組成物中に処方され
そして用いられよう。これらの組成物は有効量の化合物
を患者に伝達するのに充分な量の本発明の化合物を含む
。普通酸る組成物の各単位は０．０１〜０．５重量％の
化合物を含むことが予想される。投与の間隔は投与され
た化合物の量及び所望の血液レベルに依存しよう。

、本化合物は周知の方法に従って合成されうる。

例えば合成は次の如く行われうる。１，３−ジプロピル
−５，６−ジアミツウラシルは標準の方法によシ製造さ
れうる。市販の１，３−ジメチル−５，６−ジアミツウ
ラシル又は１，３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラ
シルの４−二トロベンズアルデヒドによる縮合は１．３
−ジメチル−５−アミノ−６−（４−ニトロフェニル）
イミノウラシル又ハ１，３−ジプロピ、Ｉ＋／　−５−
アミノ−６−（４−ニトロフェニル）イミノウラシルの
何れかを生じる。閉環はジエチルアゾジカルボキシレー
ト（ＤＥＡＤ　’）　又は塩化チオニルによるイミノウ
ラシルの処理により行われて１，３−ジメチル−８−（
４−ニトロン１．４；エニル）キサンチン又ハ１，３−
ジグロビル−８−チル−８−（４−アミノフェニル）キ
サンチン又は１，３−ジプロピル−８−（４−アミノフ
ェニル）キサンチンを与える。

トリクロロメチルホルメートによる前述のアミン誘導体
の処理は所望のアミンと縮合して１，３−ジプロピル−
８−（４−ウレイドフェニル）キサンチン、１，３−ジ
プロピル−８−（４−Ｎ−メチルウレイドフェニル）キ
サンチン、工、３−ジプロピル−８−（４−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルウレイドフェニル）キサンチン、１，３−ジメチ
ル−８−（４−ウレイドフェニル）キサンチン、１，３
−ジメチル−５−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルウレイドフェ
ニル）キサンチン及び１，３−ジメテ／Ｌ／−５−（４
−ＩＮ−メチルウレイドフェニル）キサンチンを生ずる
インシアナートを生じよう。

関連のある４−ニトロフェニル誘導体について記述した
如き適切な１，３−ジアルキル−５，６−ジア、７つ、
％′ヤから製造された□、３−ジグ。ビヤ−８−（４−
シアノフェニル）キサンチン及び１．３−ジメチル−８
−（４−シアノフェニル）キサンチンはアルコール性Ｈ
ＣＪとの処理によシ対応するエテルイミダートを生じそ
れは所望のアミン（ＮＨ４ＯＨ；　ＣＨｓＮＨ鵞；　（
ＣＨｓ　）ｚＮＨ）によシ処理されて１．３−ジプロピ
ル−８−（４−７ミジノフエニル）キサンチン、１，３
−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルアミジノフェニル
）キサンチン、ｌ、３−ジプロピル−８−（４−Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミジノフェニル）キサンチン、ｌ、３−ジ
メチル−８−（４−アミジノフェニル）キサンチン、１
，３−ジメチル−（４−Ｎ−メチルアミジノフェニル）
キサンチン及び１，３−ジメチル−（４−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミジノフェニル）キサンチンを生じさせる。

１．３−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルウレイドフ
ェニル）キサンチンの脱水はピリジン中のｐ−トルエン
スルホニルクロリドによる処理によシ達成されてＬ３−
ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルカルボジイミドフェ
ニル）キサンチンを生ずる。所望のアミン（ＣＨｓＮ１
１鵞；　（ＣＨｓ　）３旧；ＮＨ４ＯＨ）による１、３
−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルカルボジイミドフ
ェニル）キサンチンの縮合はグアニジノ誘導体；１，３
−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルグアニジノフェニ
ル）キサンチン、１，３−ジプロピル−８−（４−Ｎ、
Ｎ’−ジメチルグアニジノフェニル）キサンチン及び１
，３−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチ
ルアミジノフェニル臭化アルキルによる関連のある３−ヒドロキシフェニル
誘導体の処理によシ製造した１、３−ジプロピル−８−
（３−プロペニルフェニル）キサンチンは酸化されて１
．３−ジプロピル−８−（３−（２，３−ジヒドロキシ
プロピルオキシ）フェニル〕キサンチンを与えた。

〔実施例〕

前述は本発明の化合物をいかに製造するかについての一
般的な記述である。下記の実施例は特定の化合物の製造
を説明する。これはしかし本発明の制限とは考えてはな
らない。それは原料の適切な変化は前述の他の化合物を
生成するからである。

実施例１１．３−ジプロピル−８−（４−ニトロフェニル）キサ
ンチンは酢酸（０，６ｍ）の存在下無水エタノール（５
０１１１７）中で４−ニトロベンズアルデヒド（０，８
ＳＬ５．６ｍモル）による１、３−ジプロピル−５，６
−ジアミツウラシル（１，０１ｇ＊４．５ｍモル）の処
理によＱ製造されそして１時間還流加熱して１．３−ジ
プロピル−５−アミノ−６−（４−ニトロフェニル）イ
ミノウラシルｔ−生ｅり。トルエン（４０１ｄ）中の（
資）℃でのジエチルアゾジカルボキシレート（７Ｉｎｌ
）による１、３−ジプロピル−５−アミノ−６−（４−
ニトロフェニル）イミノウラシ／Ｉ／（１，２ｇｍ　３
．３　ｍモル）の処理はエタノールによる希釈後洗でん
を生じた。この沈でんをエタノールによシ再結晶して０
．９５ｇの純粋な生成物（８１％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ　）３１８０　（Ｎ−Ｈ）　、　１７１０
　（Ｃ＝Ｏ）　、　１６５０　（Ｃ＝０　）　ｔ　１５
２０　（Ｃ＝Ｃ）ｅｙｎ−”　；分析Ｃ＋ｙＨｎＮｓＯ
＋として計算：ＭＷ３５７．３８　：Ｃ，５７，１４；
Ｈ，５，３６；Ｎ、　１９．６０　。

実測値；　Ｃ，５７，２２；Ｈ，５，４２；Ｎ、１９．
５０゜実施例２１．３−ジプロピル−８−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルウレ
イドフェニル）キサンチン対応する４−ニトロフェニル誘導体の接触（Ｐｔ０ｚ）
水素化によシ製造した１、３−ジプロピル−８−（４−
７ミノフエニル）キサンチン（５５０ｍ９　、１．７０
ｍモル）を乾燥ジオ中サン（５Ｑｍ７）中でトリクロロ
メチルホルメー）　（ＴＣＦ　）　（０，３祷。

２．５ｍモル）によシ処理しそして笈時間室温で攪拌し
た。この溶液にジメチルアミン（１０１ｍ）を加えそし
て５時間還流した。溶媒を減圧下除き黄色の残渣を得た
。エタノールによる再結晶を繰返して純粋な１，３−ジ
プロピル−８−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルウレイドフェニ
ル）キサンチンを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ　）３３１２（Ｎ−Ｈ）　、　３１８３　
（Ｎ−Ｈ）　−２９７５（Ｃ−Ｈ，アルキル）、１７０
２（Ｃ＝０）、１６４８（Ｃ＝Ｏ）α−１；”　ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄ　６　）δ８．６−７．５　（ｍ、　６
Ｈ）　、　３．９　（ｍｙ　４Ｈ）　。

３．０（ｓ、６Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｔ
、６Ｈ）。

分析ＣｔｎＨｕＮ４０ｓとして計算：　］！＃、　３７
０．４５　：Ｃ，６０，２９；Ｈ，６，５８；Ｎ、２１
．０９゜実測値：　Ｃ，５９，８３，Ｈ，６，７１；Ｎ
、２０．７０゜実施例３１．３−ジプロピル−８−（４−シアノフェニル）キサ
ンチンを酢酸（５１）を有する無水エタノール（１７ｓ
ＩＲ１）中の４−シアノベンズアルデヒド（３，７２Ｌ
２８．３７　ｍモル）による１、３−ジプロピル−５，
６−ジアミツウラシル（６，３７，ｌｉ’、２８．１５
ｍモル）の処理によシ製造し２時間還流加熱した。反応
混合物を次に０℃に冷却し得られた沈でんを集めそして
エタノールによ）再結晶して白色の固体（８，ＩＬ２４
．Ｏｍ−ｅルン８５％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）３１４２（Ｎ−Ｈ）、２９６５（Ｃ−Ｈ
）、２２３２（Ｃ＝Ｎ）　＝　１６９５（Ｃ＝Ｏ）　−
１６５１（Ｃ＝０）ｃｆｎ−”　ｐ”　ＨＮＭＲ（ＤＭ
Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）δ８．２　（ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　ｓ　
６Ｈ）　−分析Ｃ＋５ＨｎＮｔ（ｈｔとして計算：ＭＷ
、３３７．３８：Ｃ，６４，０８；Ｈ，５，６８；Ｎ、
２０．７６゜実測値：　Ｃ，６４，１５，Ｈ，５，６９；Ｎ、２０．
７２゜実施例４　　′ １．３−ジプロピル−８−（４−アミジノ７エ二ル）キ
サンチン塩酸塩生水和物を無水ＥｔＯＨ（Ｍ！ｉ’によ
シ蒸留、４Ｑｌｉｔ）中で０℃でＨ（Ｊガス（４５分）
による１、３−ジプロピル−８−（４−シアノフェニル
）キサンチン（４，３Ｌ１２．７ｍモル）の処理により
、ｄ遺した。反応容器をシールしそして放置して徐々に
温めて室温とした。１６時間後反応混合物をＥｔ＊０に
よシ希釈した。得られた沈でんを濾過によｐ集めそして
減圧下乾燥した。粗製イミデートエステル（１，１２Ｌ
２．６７ｍモル）をエタノール（３０耐）中のアンモニ
アガスにより処理しそして８時間室温で攪拌した。溶媒
を減圧下除去して白色の残渣を得た。残渣をＨＣＩによ
）！！注としエタノールにより再結晶して粗生成物６５
０１ｖを得た。エタノールによる再結晶を繰返して精製
生成物を得たｍ９３００℃以上。

ＩＲ（ＫＢｒ）３２００（Ｎ−Ｈ−，３０００−２５０
０ｂｒ、１７１０（Ｃ＝０）、１７００（Ｃ＝Ｎ）、　
１６５０（Ｃ＝０）ｃｍ−”　；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄａ）δ８．５（ｄ、２Ｈ）、８．２（ｄ、２Ｈ）。

７．２−８．０（ｎｔ、４１（）、４．２（（１，４Ｈ
）、１．８（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｔ。

６Ｈ）；分析Ｃ１５ＨｎＮｓＯｔ　・ＨＣＬ・０．５１
Ｅ（ｚＯとして計算：ＭＷ、３９９．８：Ｃ＃５４．０
７；Ｈ，６，０５；Ｎ、２１．０２；ＣＪ、８．８７実
測値：　ＣＩ　５４．０６　；Ｈ，５，９２；Ｎ、　２
１．３２　；ＣＪ　、　８．９２゜実施例５１．３−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルアミジノフ
ェニル）キサンチン塩酸塩水和物を無水エタノール（Ｗ
により蒸留、４Ｑａｔ／）中で０℃でＨＣ１ガス（４５
分）による１、３−ジプロピル−８−（４−シアノフェ
ニル）キサンチン（４，Ｌ９　、１２．７ｍモル）の処
理によシ製造した。反応容器°をシールしそして放置し
て徐々に加温して室温とした。１６時間後反応混合物を
エーテルによシ希釈した。得られた沈でんを濾過によｐ
集めそして減圧下乾燥した。

粗製イミデートエステル（１，７２，ｌｉ！、４．１０
ｍモル）をエタノール（３９ａｔ　）中でメチルアミン
水溶液（４０％、３ｉａｔ）によシ処理しそして２時間
後室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去して淡黄色の残渣
が生じた。残渣を酸性にしそしてＥｔＯＨによシ再結晶
しさらにエタノールによシ再結晶して純粋な生成物を得
た。ｍｐ　３００℃坂ムＩＲ（ＫＢｒ　）３１０４　（Ｎ−Ｈ）　、　２９６５
　（Ｃ−Ｈ）　、　２８７７　（Ｃ−Ｈ）、１７０２（
Ｃ＝Ｏ）、１６６１（Ｃ＝０）国−１；ＩＨ拠侃ＣＤＭ
ＳＯｄｉ）δ８．３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ−２ＨＬ４．２（ｍ、４Ｈ）Ｃ３，３
（ｇ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、０．９（Ｌ６Ｈ）
；　　分析：　Ｃ１＊　ＨｕＮｓＯｓ−ＨＣＩ　”　Ｈ
ｉＯとして計算：　ＭＷ、　４１０．８９　：Ｃ，５３
，９６；Ｌ　６．４４；Ｎ、　１９．８７　；Ｃ１＃８
．３８　、実測値：　Ｃ、５３，７５；Ｈ＃　６．４９
　；１’Ｌ　２０．３１　；Ｃ１Ｃ８，５９゜実施例６１．３−ジプロピル−８−（４−カルボエトキシフェニ
ル）キサンチンは１，３−シクロピルー８−（４−Ｎ−
メチルアミジノフェニル）キサンチン塩酸塩水和物及び
１，３−ジプロピル−８−（４−アミジノフェニル）−
？ナンテン塩酸塩水和物の両方の合成において主な副生
物として得られた。

ｍｐ、２８６−２８７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１７３（Ｎ
−Ｈ）、２９７０（Ｃ−Ｈ）　、１７０４　（Ｃ＝ｏ　
）　−１６６３（Ｃ＝ｏ　）ｃｍ−”　ｔＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳ　Ｏｄ５）δ８．２　（ｍ−４Ｈ）　＊　４．３　
（ｔ　１２Ｈ）　ｔ　３．９　（ｍ　。

４Ｈ）、１．５（ｍ、７Ｈ）、０．９（ｔ、６Ｈ）；分
析：　Ｃ２ｏＨｚ４Ｎ４０４として計算：ＭＷ、３８４
．４３；Ｃ，６２，４９；Ｈ，６，２９；Ｎ、１４．５
７．実測値：　Ｃ，６２，２９；Ｈ，６，３４；Ｎ、１
４．４９゜実施例７ローアミノー１−メチル−５−二トロン−ａ−ｎ−プロ
ピルウラシル６−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルウラシル（
１３，２，！ｉ’　、　７．３ｍモ／Ｉ／）を１０〜１
５ＩＲｔの酢酸に溶解しそして溶液を熱プレート上で６
０〜７０℃に加温した。次に攪拌しつつ水１０〇−中の
亜硝酸す）　ＩＪウム（５，３ｐ　、　７．７　ｍモル
）の溶液を１０分かけてｌＱｍｊずつ加えた。褐色がか
った紫色の沈でんが形成した。反応混合物を１０℃に冷
却しそして沈でんを真空済過によシ集め１０１！Ｌｔの
アセトンによシ洗いそして風乾して紫色の固体として８
．３１１（５５％）の６−アミノ−１−メチル−５−ニ
トロン−３−ｎ−プロピルウラシルを得た。

”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ＋ＤｚＯ）δ０．９０　（
ｔ　−Ｊ＝７Ｈｒ−＃　３Ｉ（）　−１，６２（セック
ステッド＃　Ｊ＝７Ｈｚ＃２ＨＬ３．２６（＋！ｔ３Ｈ
Ｌ３．８７　（ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈ）。

実施例８５．６−ジアミツー１−メチル−３−ｎ−プロピルウラ
シル６−アミノ−１−メチル−５−二トロン−３−ｎ−プロ
ピルウラシル（８，３Ｌ　４ｏｍモル）を７５１Ｌｔの
無水エタノール及び１００１ｖの１０％Ｐ　ｄ／Ｃによ
シスラリ−化した。混合物をパー（Ｐａｒｒ　）耐圧容
器に入れ次に水素によシ約５．ｓｋｇ／ｃｔＡ　（（資
）ｐａｔ　）に加圧した。耐圧容器を必要に応じ再加圧
した。２時間後水素の吸収がさらになされな込ことが観
察された。反応混合物を濾過して約１．６ｇの原料を得
た。

溶媒を回転蒸発によシ緑色の母液から除いて黄緑色の固
体を得た。約２５ｒｎｔのメタノール中で固体を粉砕し
て黄白色の固体が得られそれを真空濾過によシ集めメタ
ノール（３Ｉ５ｍ）及びエーテル（３Ｘ１０１ｄ）によ
シ洗いそして風乾して４．４１１（回収した原料に基い
て７０％）の５，６−シアミツ−１−メテル３−ｎ−プ
ロピルウラシルが得られそれを次の工程に直接用いた。

実施例９８−（４−シアノフェニル）−３−メチル−１−ｎ−プ
ロビルキナンテン５．６−ジアミツー１−メチル−３−ｎ−プロピルウラ
シル（６，００ｇ、３０．３ｍモル）、４−シアノベン
ズアルデヒド（３，９７、！ｉ’　ｅ　３０．３Ｈｚモ
ル）及び１．０１＋ｔｊの酢酸、１００　ＩＬｔのＥｔ
Ｏ：Ｅ（の混合物を還流させた。沈でんが直ちに形成さ
れ始めた。混合物を１晩還流させ次に室温に冷却した。

沈でんを真空濾過によシ集めエーテルによシ洗いそして
風乾して黄色の固体として８．７７１１（９３チ）のイ
ミンが得られそれをさらに精製することなく用いた。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）δ０．８５　（ｔ　
、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　、　３Ｈ）　、　１．５３（セク
ステット＊　Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、
３Ｈ）、３．７７（ｔ　、　Ｊ＝７．５１Ｈｚ　、　２
Ｈ）　、　７．８３　（ｄ　−Ｊ＝７．８Ｈｚ　、　２
Ｈ）　、　８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、９
．７６（ｓ、ＩＨ）。

イミン（８，９５，９ｔ２８．８ｍモル）を２００　Ｉ
Ｌｔのグリムに懸濁しそして混合物を還流させた。ある
程度のイミンは未溶解のまま残った。ＤＩＡＤ　（８，
７Ｌ８．５ｊ”　ｅ　４３．２ｍモル）を凝縮器を通し
て加えた。１０分以内にすべて溶解した。１１．５時間
後洗でんが形成し始めた。還流をさらに加分間続けた。

沈でんを真してＥｔＯＨにより再結晶して７．９７９（
９０％）のキサンチンを得た。

ｍｐ、　３１４−３１８°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）３１８０
，２２９．１６９２゜１６５３ｃｍ−”　；　ｌＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）δ０．８８　（ｔ　、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ　。

３Ｈ）、１．５８（セックステッド、　Ｊ＝７．５Ｉ（
ｚ　、　２Ｈ）　、　３．５０ＭＩｔ■０分析：　Ｃ１
６Ｈ１１Ｎ５０２として計算：Ｃ，６２，１３Ｈ，４，
８９；Ｎ、　２２．６４　、実測値：　Ｃ，６１，９９
；Ｈ，４，９０；Ｎ。

２２．５６　、　ＴＬＣ−シリカ；エーテル：ヘキサン
、　７５　：　２５　；ＵＶ下下色色螢光を発する；　
Ｒｆ＝０．５゜実施例１０６−アミノ−３−メチル−５−ニトロソ−１−ｎ−プロ
ピルウラシル６−アミノ−３−メチル−１−ｎ−プロピルウラシル（
１０，４６ｇｅ　５７．８　ｍモ／Ｌ／）を９０℃で１
０ＩＬｔの酢酸に溶解した。次に攪拌しつつ水１００ｄ
中の亜硝酸ナトリウム（４，１９ｇ５６０．８ｍモル）
の溶液を５分かけて１０−ずつ加えた。紫色が直ちに形
成し次に紫色の沈でんが生じた。混合物を加分間冷凍原
内で冷却し次に沈でんを真空濾過により集め水（２Ｘ３
ｏ耐）及びアセトン（２×１０１１ｔ）により洗いそし
て風乾して紫色の針状物として６−アミノ−３−メチル
−５−二トロン−１−ｎ−プロピルウラシル（１０，０
２ｇ、８３チ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ＋Ｄ＊ｏ　）δ０．８９　
（ｔ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　３Ｈ）　−１，５５（セッ
クステッドＩ　Ｊ＝８Ｈ１Ｐ２Ｈ）？３．２７（ｓｔ３
Ｈ）１３．８０　（ｔ　＃　Ｊ＝８Ｈｚ　ｖ　２Ｈ）　
一実施例Ｕ５．６−ジアミツー３−メチル−１−ｎ−プロピルウラ
シル６−アミノ−３−メチル−５−ニトロン−１−ｎ−プロ
ピルウラシル（１１，５３１！、５４．９　ｍモル）を
バー耐圧容器中で７５ａ／の無水エタノール及び２００
■の２０１　Ｐｄ／Ｃともにスラリー化した。耐圧容器
を水素によシ約５．６榛個（８０Ｐｓｉ　）　Ｋ加圧し
そして反応中必要に応じ再加圧した。２．５時間後水素
の吸収がそれ以上なされないことを認めた。反応溶液を
セライトを通して濾過した。溶媒を回転蒸発によシ除い
て黄色の固体が得られそれをエタノール：エーテル（１
：１，１００ｍ）とともに粉砕して黄白色の固体が得ら
れそれを真空濾過によυ集めエタノール：エーテル（１
：　１．２Ｘ１０ｄ）及びエーテル（２ｘ２５ｍｔ）に
より洗いそして風乾して５．６−ジアミツー３−メチル
−２−ｎ−プロピルウラシル（６，１７Ｌ５７％）が得
られそれを次の工程に直接用いた。

実施例ジローアミノ−３−メチル−５−（４−シアノフェニル）
イミノ−１−ｎ−プロピルクラシル５．６−ジアミツー
３−メチル−１−ｎ−プロピルウラシル（６，１７Ｊｉ
’＝３２ｍモル）を８５１１Ｌｔの無水エタノール、７
−の酢酸及び３．５社（謁ｍモル）の４−シアノベンズ
アルデヒドと混合した。混合物を１晩還流した。反応混
合物を次に回転蒸発によシ（９）―に濃縮し次に５００
　ｊｌｌｊのエーテルに溶解した。溶液を水（３Ｘ５０
ＩＩＬｔ）、０．１Ｍ　炭酸カリウム（３ｘ１００　Ｊ
ｌｌｊ　）によシ洗り次に硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を除くと６−アミノ−３−メチル−５−（４−シア
ノフェニル）イミド−１−ｎ−７’ロビルウラシルを得
た。

実施例塾１−メチル−８−（４−シアノフェニル）−３−ｎ−プ
ロピルキサンチン６−アミノ−３−メチル−５−（４−シアノフェニル）
イミノ−１−ｎ−ニア’ロピルウラシル（５，０ＯＬ１
７．４ｍモル）を７５ａｊのグリムに溶解シソして４．
２Ｉｉｌ（２１，４ｍモル）のジイノプロビルアゾジカ
ルボキシレートを加えた。溶液を次に還流させた。溶液
を（資）分間還流させ次に熱時Ｆ遇した。濾過ケーキを
グリム（３ｘ２０＋＋ｊ）及びエーテル（３Ｘ３０１ｊ
）Ｉｃより洗いそして風乾して１−メチル−８−（４−
シアノフェニル）−３−ｎ−プロピルキサンチンを得た
。

実施例１４１．３−ジメチル−８−（４−シアノフェニル）キサン
チン水和物は５時間還流下酢酸（３ＩＬｔ）の存在下エ
タノール（７００ＩＬｔ）中で４−シアノベンズアルデ
ヒド（６，９、ｌｉ’　ｐ　５２−７ｍモル）によシ１
，３−ジメチルー５，６−ジアミツウラシル水和物（９
，０１ｉ。

５２．９ｍモル）を処理することＫよシ製造された。

反応混合物を０℃に冷却しそして得られた沈でんを集め
た。粗製のイミノウラシルをエチレングリコールジメチ
ルエーテル（７００１ｔ）Ｋ溶解しそして４時間還流し
てＤＥＡＤ　（１ｌｌｊ　）によシ処理した。

反応混合物を０℃に冷却しそして得られた沈でんを集め
４：４：２メタノ−／Ｉ／：酢酸エチル：水により再結
晶した。

ｍｐ、）３００℃、　ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２，３３２
０，２９６５，２９３６２８７７．１６８０，１６０４
，１５１２α−１；分析：　Ｃ！４Ｈ１１ＮＩＯ雪・・
ＨｓＯとして計算：　Ｃ，５６，１８，Ｈ，４，３７；
Ｎ、２３．４０゜実測値：　Ｃ，５６，２０；Ｈ，４，
０４；Ｎ、２３．１７゜実施例１５１．３−ジメチル−８−（４−Ｎ−メチルＩアミジノフ
ェニル）キサンチン塩酸塩水和物をエタノール性ＨＣＩ
による１、３−ジメチル−８−（４−シアノフェニル）
＝？サンチン（１２，２１ｅ　４３．３ｍモル）の処理
によシ製造しそして１０日間室温で攪拌した。

反応混合物を冷却しそして得られた沈でんを集め真空下
脱ガスした。粗製イミデー）　（１５，５Ｎ、４２．７
ｍモル）を５日間エタノール性メチルアミンにより処理
した。反応混合物を冷却後洗でんを集めセしてＨ（Ｊに
よシ酸性としそしてエタノールによシ再結晶した。

ｍｐ　）　３００℃、　ＩＲ（ＫＢｒ）３５３０ｒ３０
９６−２９７７゜１７０７．１６６９，１６４０．１５
７９，１５６１，１４２２譚−１；分析：　Ｃ１５Ｈｔ
ｙＮｓｏ　・ＨＣＩ−ＨｚＯトＬ　テ計算：Ｃ，４７，
９４；Ｈ，５，３６；１’Ｌ２２．３６；ＣＪ、９．４
３．実測値：Ｃ，４７，８１；Ｈ，５，３７；Ｎ、　２
２．３０　；Ｃｌ、　９．４３　。

実施例１６１．３−シクロビル−８−（４−アミノメチルフェニル
）キサンチン塩酸塩水和物を７時間５０’Ｃで約５．６
に９／ａｉｌ　（８０Ｐｓｉ　）の水素でｐａ／Ｃ１０
％　（！ｌ＃）によ、９１．３−シクロピル−８−（４
−シアノフェニル）キサンチン（１，５ｇ、　４．４　
ｍモル＞を処ｍすることによシ製造した。生成物をエタ
ノールによシ再結晶した。

ｍｐ、　）　３００℃、　ＩＲ（ＫＢｒ）３３３７，３
０９８，２９５４゜１７０７．１６５８，１５３２画−
寡、　ＩＨ拠侃（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ５）δ０．９（ｔ、６
Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｉ（）、３．９（ｒｎ、４ＨＬ４
．１（１，２Ｈ）、７．６（ｄ、７Ｈｚ、２Ｈ）、８．
２（ｄｔ７Ｈｚ、２Ｈ）。

分析：　Ｃ１＠ＨｕＮＢＯｚ−ＸＩＣＩ−ＨｔＯとして
計算：Ｃ，５４，９４；Ｈ，６，１７；Ｎ、　１７．７
０　；Ｃ１、９，１０。

実測値：　Ｃ，５４，６１；Ｈ，６，６２；Ｎ、１７．
６ｓ；Ｃｄ、ｓ、９ａ。

実施例１７１．３−ジメチル−８−（４−７ミジノフエニル）キサ
ンチン塩酸塩水和物を４時間無水エタノール（２り中で
ＨＣ／ガスによシ１，３−ジメチル−８−（４−シアノ
フェニル）キサ／チン（６，ＯＩＩ、　２１．４ｍモル
）を処理することによシ製造した。反応混合物を２日間
室温で攪拌した。得られた沈でんを集めそして３日間減
圧下乾燥させた。イミデート（７，３７，Ｐ　）を無水
エタノ−／Ｉ／（２１）に溶解しそして１５分間アンモ
ニアガスによシ処理した。反応混合物を２日間室温で攪
拌した。得られた沈でんを濾過によシ集めそして減圧下
乾燥して６．４　／ｉ　（１９ｍモル、８０％）の生成
物を得た。

ｍｐ、　）　３００℃、ＩＲ（ＫＢｒ）３１４０，３０
４７，１７０２゜１６５３　ｐ　１６４８　ｅ　１５４
３−１４６８ｃｔｎ−’　；　ｌＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ
　）ＣＤＭＳＯ−ｄａ）３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．５
３（ｓ＋、３１（）、７．９８（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ−２Ｉ
（）−９，４（ｄ）。

分析：　Ｃｓ４Ｈｓ４ＮｓＯｓ　ＨＣＩ・■鵞０として
計算”　Ｃｅ　４７−６７　；Ｌ４．８６；ｌ’Ｌ２３
．８２；（Ｊ、１０．０５．実測値：　Ｃ，４７，４８
；Ｌ４．９１；Ｎｅ２３．６４；（Ｊ、９．９８゜実施
例１８１．３−シクロビル−８−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル−４−ヒドロキシフェニル）キサンチン塩酸塩
水和物を酢酸（Ｏ，５ｒＲｔ）の存在下エタノール（１
００ａｕ　）中で３−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド（６ｙ）によシ１．３−ジグ−ビル
−５，６−ジアミツウラシル（６，５Ｌ２８．８ｍモル
）を処理することによ）製造した。反応混合物を１０時
間還流加熱した。エタノールを減圧下除去した。得られ
た粗生成物をトルエン（１００ｄ）に溶解しそして６時
間（資）℃でＤＥＡＤ（５ＩＬｔ）によシ処理した。ト
ルエンを減圧下除去ＨＰＬＣなど）にかけた、生成物を
Ｈ（Ｊによ）酸性として塩酸塩を形成した。

ｍｐ　２０８−２１０℃：ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２，３
０８５，２９６５゜１７０５　、１６６１　、１５６５
　、１４８３　＃　１４４８　＃　１３７０　＃　１２
８３　。

１２６３ｙ＋ｓ−１；　ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　）
　（ＣＤｓＯＤ　）　０．８８　（ｍ、　６Ｈ）１．５
３　（ｑｙ　Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈ）　、　１．６８（
ｑｅ　Ｊ’＝７Ｈｚ　、　２Ｈ）　、　２−７７（８，
６Ｈ）、４．２６（１，２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、２ＨＬ３．９８　（ｔ　＊　Ｊ”７．５ＨＥ
　ｐ　２Ｈ）　ｅ　６．９５　（ｄ　−Ｊ＝８．５ＨＫ
　−ＩＨ）　＊７．８８　（ｄｄ　、Ｊ＝６，２Ｈｚ　
、ＩＨ）　−７，９５（ｄ　＊Ｊ＝２Ｈｚ　−ＩＨ）　
ｅｓｓＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ）　ＣＤＭＳＯ−ｄ５）　
、　１０．８６　、１１．０３　、２０．８１４２．３
１，４４．５３．４＆、５３，５５．４６，１１５．９
４，１１７．２０゜１２９．９５，１１９．９４，１３
１．３０，１５０．８３，１５４．０３，１５８．２７
ｐｐｍ、分析：　Ｃ５ｏＨｙＮｓＯｓ−ＨＣＩ−１ｂＯ
として計算Ｃ，５４，６０；Ｈｔ　６．７８　；Ｎ、　
１５．９１　；（Ｊ　、　８．０５　、実測値：ｃ　ｅ
　ｓ　ｓ、ｏ　ｏ　ｐ　Ｈｔ　７．１２　；　Ｎ　＃　
１　ｓ、ｏ　ｓ　ｐ　ｃ　ｌ−７，６６。

実施例１９１，３−ジプロピル−８−（４−グアニジノメチルフェ
ニル）キサンチン塩酸塩を絽時間還流する９：１エチレ
ングリコールモノメチルエーテル／水（ｌｏｏＩＩＬｔ
）中でＳ−メテルテオウロニウムヨーダイド（２５０■
、１．．２ｍモル）による１、３　−ジプロピル−８−
（４−アミツメテルフェニル）キサンチン（１５０ｍ９
　、０．４４ｍモル）の処理によシ製造した。反応混合
物を０℃に冷却しそして粗生成物を濾過によシ集めた。

この物質をＥｔＯＨで溶解しそしてＨＣＩによ多処理し
溶媒を次に減圧下除いた。

このやυ方を３回繰返した。生成物をｇｔｏｕによシ再
結晶した。

ｍｐ、　、＞　２５０℃；　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　３
４５１　ｓ　３３４３−３１８７　。

２９７３．２８７６．１７００，１６５４．１４８２備
−七ＩＨ幅化（３００ＭＨｚ　、ＤＭＳＯ）δ８．０５
（ｄ、２）Ｉ）＃７．３７（ｄ、２Ｈ）。

４．２７（ｓ　＝　２Ｈ）　−４，０３（ｔ　−２Ｈ）
　−３，８８（ｔ　＊　２Ｈ）　−１，７４（（１，２
Ｈ）、１．５８（ｑ、２Ｈ）、０．９１（ｄｔ、６Ｈ）
；　”３Ｃ幅侃（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１５８．９５
，１５４．２６，１５０．９０゜１５０．１４　、１４
８．５４　、１４３．７２　、１２７．６６　、１２７
．２４　。

１２６．６４　、１０７．８０　、４４．６４　、４２
．３７　、２１．１０　、１１．４３　。

１１．３０ｐｐｍ。

実施例２０１．３−ジプロピル−８−（３−（２，３−ジヒドロキ
シプロピルオキシ）フェニルフキサンチンを゛儀温で３
６時間０．．２Ｆのトリカプリルメチル−アン４モニウ
ムクロリドの存在下１０ＩｒＬｔの過マンガン酸カリウ
ムの飽和水溶液とともに５０ｍ１の塩化メチレン中で、
塩基の存在下臭化アルキルによる対応するヒドロキシフ
ェニル誘導体のエーテル化によシ得うレタ１．３−　シ
ーｆロビルー８−（３−プロペニルオキシフェニル）キ
サンチン０．４２＆　（：Ｌ、１　ｍモル）の溶液を攪
拌することにより製造した。過剰の過マンガン酸カリウ
ムを水洗によシ除いた。有機相を分離し乾燥しＸセライ
トを通して濾過しそして濃縮して黄色の固体を得た。こ
の物質をメタノール水溶液によシ溶離する逆相Ｃ−１８
カラムを用いる標品ＨＰＬＣによシ精製して＃デとんど
無色の結晶を得た。

ｍｐ、　＞　２５０℃、ｌＨ−拠１（暗侶０−　ｄａ　
、　３００　ＭＥＩｚ　）δ７．７８（８，ＩＨ）、７
．７５（８，ＩＨ）、７．４（ｔ、ＩＨ）、７．０５（
ｄａＩＨ）、５．０（ｄｔｌＨＬ４．７（ｔ、ＩＨ）、
４．０（ｍ、７Ｈ）。

３．５（ｔ、２Ｈ）、１．７８（（１，２Ｈ）、１．５
（ｑ、２Ｈ）、０．９（ｍ。

６Ｈ）０分析：ＣｕＨｕＮａＯｓとして計算：　Ｍ、Ｗ
、　４０２．４５０　：Ｃ１５９，６８；ＨＩ３．５１
；Ｎｐ１３．９２．実測値：Ｃ，５９，５６；Ｈ，６，
５５；Ｎ、１３．８７下記の実施例はアデノシン受容体拮抗体としての本発明
の化合物の効力を示すテストを含む。

実施例２１アデノシン受容体結合アッセイモルそットの皮質膜のアデノシン受容体部位に対する（
”Ｈ）シクロヘキシルアデノシン（（３Ｈ）ＣＨＡ）の
特異的結合を阻止する８−アリールキサンチン化合物の
効力を標準の生体外リガンド結合技術を用いて調べた。

これらの研究に用いられるアッセイプロトコールハフル
ンスラ〔［プロシ・ナツル・アカデ・サイ・Ｊ　７７：
５５４７，１９８０　］及びウィリアム（Ｗｌｌｌｉａ
ｍｓ　）ら（「ノイロサイ・シタ・（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
＠ＬｅｔＬ）　Ｊ　３５：４６，１９８３））によシ記
載された方法のわずかな改変である。簡単にモルモット
の皮質組織をプリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎ）ｃ
ｍａｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ　）を用いて水冷の５０ｍＭ
トリスＭＣＩバッファー（ｐ！（７，４）中でホモゲナ
イズした。ホモジネートを１０分間４８，０００　ｘ　
ｉで遠心分離しそして得られた組織ベレットを新しい冷
却バッファー中に懸濁して１０■（温室：ｔ）／−の組
織濃度とした。この組織懸濁物を７デノシンデアミナー
ゼ（０゜２１．ＵｊＷ組鯰）の存在下３７℃で（９）分
間インキュベートシタ。このイン中ユベーション後組織
懸濁物を前の如く遠心分離しそして得られたベレットを
７〜１０■組織（湿重量）／−の濃度で新しいバッファ
ーに懸濁した。（”Ｈ）　ＣＨＡ　（二ニー・イングラ
ンド・ニューフレア−（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｅ
ｌｅａｒ　）　；　２５　ｃｔ／　ｍモル〕の特異的結
合の阻止を５０ｔｎＭ　）リスＨＣＪ　、　７〜１０■
の皮質組織（１１７の組織懸濁物）、　４ｙｎＭ（”Ｈ
）０仏及び種々の濃度のテスト化合物を含む全量２−で
調べた。

非特異的結合を１１’Ｍ２−クロロアデノシンの存在下
で求めた。結合反応は詔℃で１２０分間行なわれそして
プランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ　）　Ｍ　−４８Ｒセ／Ｉ
／−ハーヘスターヲ用いてワットマンＧＦ／Ｂ　フイｆ
ｉｚ９−による真空濾過によって停止された。フィルタ
ーを３回３ｄの冷却バッファーによシ洗いそしてベック
マンＬ８３８０１シンチレーション・カウンター中のシ
ンチレーション・バイアル中ニ入しタ。

慇与量・阻止曲線を３回のインキュベーションを用いて
１０〜２０種の濃度のテスト化合物により得た。

阻止定数（Ｋｉ値）をＥＢＤＡ　、対数−ロギット・反
復曲線フイティングプログラム〔マクフェアマン（Ｍｅ
ｐｈｅａｒｓｏｎ　）　ｒコンピュータ・プログ・バイ
オメゾ・（Ｃｏｍｐｕｔ、Ｐｒｏｇ、Ｂｉｏｍｅｄ、　
）　１０７：２２０＊１９８３　）を周込て計算した。

このテストの結果は表に示される。

実施例ｎアデノシン受容体結合アデニレートシクラーゼアデニレ
ートシクラーゼのＡ３　受容体仲介刺激をプレモント（
Ｐｒｅｍｏｎｔ　）ら〔［モレキュ、ファーマコロ、　
（Ｍｏ１ｅｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　１６　：　
７９０　＃　１９７９］の方法の改変によシ測定した。

代表的にはクロム親和細胞腫の細胞（ＰＣｌ３　）の膜
を解凍しそしてａＡＭＰ　、　０　、１ｍＭパバベリン
、　０．４ＩＵ／Ｉｄアデノシンデアミナーゼ、５城ク
レアチンホスフェ−）　、　０．２ｍｙ　／　ｒｓｌク
レアチンホスフォキナーゼ、１０μｇ膜蛋白。

〔α”Ｐ　）　ＡＴＰ　（〜１０°’　ＤＰＭ　）　、
　５μＭ　ＧＴＰそして種々の濃度のアデノシン拮抗体
及び／又は作用体（最終容ｆ１００μｌ）の最終濃度を
含む反応混合物に加えた。反応を組織の添加によ＃）開
始し回分間（資）℃でインキュベートした。反応を１０
０μ！の伯晶仏ＴＰ　、　１．４品１ｃＡｈル及び２チ
ＳＤＳによシ停止した。　　”Ｐ　−ｃＡＭＰをサロモ
ン（Ｓａｌｏｍｏｎ　）ら〔［アドバ・サイクリックヌ
クレオテドリサ、　（Ａｄｖ。

Ｃｙｄｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、　）　１
０　：　３５　ｅ　１９７９］の方法に従って単離した
。

アデニレートサイクラーゼのＡ！　受容体仲介阻止ハロ
ントス（Ｌｏｎｄｏｓ　）う（ｒ　７’ロシ、ナッル。

アカデ、サイ、Ｊ　７５：５３６２，１９７８　）の方
法の改変によシ測定された。膜蛋白（１０〜１５〜）を
５ＢＳＡ　、　Ｉ　ＩＵ膚アデノシンデアミナーゼｅ　
５ｍＭクレアチンホスフェート、０．２■／−クレアチ
ンホスフォ中ナーゼ＃　８０　ｍＭ　ＮａＣ１１ａ　（
””Ｐ　）　ＡＴＰ（１，５ｅ　１０’　ＤＰＭ　）そ
し”Ｃ１００ＭＣＴＰ（１００μＪ　ｃＤ最終容量中）
の最終濃度を含む反応混合物に加えた。

インキュベーションを２４’Ｃで１０分間行なった。反
応を停止しそして”Ｐ　−ｃＡＭＰを前述のそれと同じ
ゃシ方で単離した。

テスト化合物のＫｉ値はタッリダ（Ｔａ１ｌａｒｉｄａ
　）ら（「ライフ・サイエンスズ（Ｌｉｆｅ　５ｃｌｅ
ｎａｅ５）Ｊ２５：６３７，１９７９）によシ記載され
たシルト（５ｃｉ−１ｄ　）分析から誘導されそれでは
標準の作用体に対する投与量のレスポンスの直進的シフ
トを１００倍のモル範囲に分析するテスト化合物の３種
の濃度を用いて評価した。すべてのインキュベーション
は３回行われた。結果を表に示す。

実施何回て５℃でクレブス（Ｋｒｅｂｓ　）−重炭酸塩溶液な含
むビーカーに移した。各心臓をゆるくマツサージしてそ
れから血液及びクロットを除き周〕の組織を切夛取った
。切シ取った大動脈の断端を冠状循環の逆方性潅流のた
めにガラスヵ二ュー２に確保した。

潅流はホルタ−ぜん動ポンプによシ５〜７１Ｌｔ／分の
一定の速度でなされた。クレプス−重炭酸塩溶液ＣＮ＆
Ｃ１＊　１１８．４　；ＫＣＪ　ｅ　４，７　ｐ　Ｃ＆
Ｃ１＊−２ＨｘＯｅｉ　、　９　　；　ＮａＨＣＯｓ　
ｅ　２５　ｐ　Ｍｇ　Ｓ　０４　”　７Ｈ＊　Ｏｅ　１
．２　ｇグル：ｒ−Ｘ。

１１．７；ＮａＨ２ＰＯ４−２ＨｔＯｅ　１．２　’、
ＥＤＴＡ　＃　　２　ｒｎモル／ｄ）にポンプ、加温コ
イル（３３℃）及び大動脈カニューラを通す前に９５チ
Ｏｘ／　５％　ＣＣｈを通気した。冠状動脈の抵抗の変
化から生ずる潅流圧力の変動は大動脈カニューラの側腕
に付着したグールド（Ｇｏ−ｕｌｄ　）圧カドランスデ
ューサーにょシグールドレコーダーに記録された。心臓
の等尺性収縮を心室の尖のクリップにプーリーを経た縫
合にょシ付着したグラス（Ｇｒａｓｓ　）　）ランスデ
ューサーによシ記録した。収縮の速度は心拍数をカウン
トすることＫよシ求めた。

薬剤を潅流溶液に直接加えた。薬剤の濃度を溶液を変え
ることによシ変えた。心臓の機能は加温フィルに直ぐに
隣接した注入口を通って潅流溶液にそれぞれの溶液を注
入（０１１〜０２５μｇ／分）することによ！ｌ　ＮＥ
ＣＡ又はアデノシンによフ抑制さ４れた。テストの結果
を表に報告する。ＩＣ５ｏは単嶋゛されたそルモットの
心臓の力及び速度のＮＥＣＡ誘導抑制を５０ｔｓ阻止す
る化合物の濃度として規定される。表においてテストさ
れた化合物は下記の式［

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して１〜６個の炭素原子
のアルキルから選ばれ；Ｒ＿３は水素、ジメチルアミノメチル及び２，３−ジヒ
ドロキシプロピルオキシから選ばれ、Ｒ＿４はヒドロキシ、シアノ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ＿５）
＿２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＿５）＿２、−ＮＨ−Ｃ（
＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＿５）＿２（式中各Ｒ＿５は独立して水
素又は１〜３個の炭素原子のアルキル基である）から選
ばれるがただしＲ＿２が水素のときＲ＿４はヒドロキシ
ル又は水素でないかもしれない〕の化合物及びこのような化合物の製薬上許容しうる塩。
（２）Ｒ＿１及びＲ＿２がプロピルである特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物。
（３）Ｒ＿１及びＲ＿２がｎ−プロピルでありＲ＿３が
水素又は２，３−ジヒドロキシプロピルオキシでありそ
してＲ＿４がＮＨＣＯＮ（Ｒ＿５）＿２である特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。
（４）Ｒ＿１及びＲ＿２がｎ−プロピルでありＲ＿３が
水素でありそしてＲ＿４がＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＿５）＿
２である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（５）Ｒ＿１及びＲ＿２は同一ではなくそしてｎ−プロ
ピル及びメチルから選ばれる特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。