JPH0546349B2

JPH0546349B2 -

Info

Publication number: JPH0546349B2
Application number: JP87286423A
Authority: JP
Inventors: Waclaw Janusz Rzeszotarski; Rickey P Hicks; Ronald H Erickson
Original assignee: Marion Laboratories Inc
Current assignee: Marion Laboratories Inc
Priority date: 1986-11-13
Filing date: 1987-11-12
Publication date: 1993-07-13
Also published as: JPS63154687A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は増加した水溶解性及び有利な薬理学的
活性を持つ効力のあるアデノシン受容体拮抗剤で
あるアリールキサンチンに関するものである。そ
れらは１，３−アルキル−置換−８−（３，４−、
３−又は４−置換フエニル）キサンチン及びその
製薬上許容しうる塩である。〔従来の技術〕種々のタイプのキサンチンが種々の効能を有す
る医薬品として用いられ又は提案されてきた。例
えばテオフイリン及びアミノフイリンは気管支気
道及び肺血管の平滑筋をし緩させそれにより肺血
管拡張剤、気管支拡張剤及び平滑筋し緩剤として
働く。他のキサンチンと同じくこれらの化合物は
冠状動脈血管拡張剤、利尿剤、強心剤及び脳刺激
剤及び骨格筋刺激剤としての効果を有する。デイ
フイリンはテオフイリン及びアミノフイリンの活
性と同様な活性を有するキサンチンである。アデノシンは周知の心血管系の血管拡張剤、陰
性の変力性及び変周性剤である。アデノシン拮抗
剤例えばアミノフイリンはそれらを強心剤として
有用にする心臓血液摶出量を増加させるであろ
う。最近アミノフイリン及びテオフイリンの如き
わずかに弱い非選択性アデノシン拮抗剤が入手で
きる。アデノシン拮抗作用の原理に基く理想的な
強心剤は心摶度数又は末梢圧の増加を生じさせる
ことなく内因的に放出されるアデノシンにより引
き起こされる心筋の筋肉の低下した収縮性を逆転
させなければならない。その見地からアデノシン
受容体のA₁−サブクラスに対する選択性が非常
に望まれる。最近入手しうるキサンチン誘導体強心剤即ち、
テオフイリン及びアミノフイリンは何ら顕著な程
度の選択性を示さない。本発明は有利な薬理学的
活性をもたらし且つ物理的特性、即ち著しく増加
した水溶解度を有する新規な、より効力のある選
択的アデノシン拮抗剤を提供する。ブルンズ（Bruns）ら（Proc.Nat′1.Acad.Sci.
USA、1983、80、2077）により合成された８−
アリールキサンチン類はアデノシン（A₁）受容
体に対する親和性を大きく増大させることを示し
た。そして報告された化合物の中で最良の化合物
は１，３−ジプロピル−８−〔２−アミノ−４−
クロルフエニル〕キサンチン〔PACPX〕(1) である。この化合物はテオフイリンよりも70000
倍効力（受容対レベルにおいて）があり、そして
A₁−アデノシン受容体に対して選択的であるこ
とが報告されている。それは又約40000倍親油性
である。レツカー（Rekker）の疏水性フラグメ
ンタル定数を用いてその分配系数を計算すると約
logP＝4.0となる。化合物が70000倍も効力がある
のでその事実は単離された受容体生成物を用いる
研究では無視できる。しかし薬理学上の見地から
この高度の親油性はこの化合物を治療用として望
ましくないものにする。極めて高いCNS吸収、
低い血液クリアランス及び大規模な代謝を予想し
なければならない。それらの極端な親油性の明ら
かな結果として多くの８−アリールキサンチン例
えば米国特許第4593095号明細書（特開昭59−
205377号明細書）に開示された化合物特に好まし
い化合物PACPXは動物に殆んど認められ得る活
性を示さない。活性が認められる一つのテスト、
モルモツトにおけるNECA抑制ランゲンドルフ
心臓（Langendorff heart）では、PACPXは好
ましくない活力及び速度特性を有する。これに対
して本発明の水溶性化合物は必要とされる量より
も低い投与量で収縮力を増大させる。ブルンズ（Bruns）は８−アリールキランチン
の親油性を低下させようと試した。彼は８−〔４
−スルホニル〕−テオフイリン（）を合成した。
この化合物はフレツドホルム（Fredholm）及び
サンドバーグ（Sandberg）〔Br.J.Pharmacol．
1983、80、639〕により受容体レベルで研究され
た。前記の著者がモルモツトの胸線細胞におけるサ
イクリツクAMPのアデノシン5′−エチルカルボ
キサミド（NECA）誘発蓄積に関する選択され
たキサチン誘導体の効果を研究したとき、（）
は８−フエニルテオフイリンよりも僅かに1/3の
効力を有した。これに対して（）の親油性は２
桁の程度低かつた。残念ながらスルホニル基の導
入は選択性の減少を生じた（ダリー（Daly）〕他
（J.Med.Chem.1985、28、487）。〔発明の概要〕本発明は一連の新規な８−アリールキサンチン
を提供する。本発明の化合物は周知PACPX（１，
３−ジプロピル−８−〔２−アミノ−４−クロロ
フエニル〕キサンチン）が持つ効力と受容体選択
性の全てを実質的に保持すると同時に該PACPX
が有する親油性を減少させ、且つ収縮速度を増加
させる投与量よりも低い投与量でモルモツトにお
けるNECA抑制ランゲンドルフ心臓標本の収縮
力を増加させる。本発明は効力のあるアデノシン受容体拮抗剤で
あり、且つ比較的副作用を含まない新規な８−フ
エニルキサンチンに関するものである。特に本発
明は式〔式中R₁及びR₂は独立して１〜６炭素原子のア
ルキルから選ばれ； R₃は水素、ジメチルアミノメチル及び２，３
−ジヒドロキシプロピルオキシから選ばれ； R₄は水素、ヒドロキシ、シアノ、−NHCON
（R₅）₂、−Ｃ（＝NH）Ｎ（R₅）₂及び−NH−Ｃ（＝
NH）Ｎ（R₅）₂（ここで各₅は独立して水素又は１
〜３炭素原子のアルキルである）から選ばれ、た
だしR₃が水素のときR₄はヒドロキシ又は水素で
はなく、R₃がジメチルアミノメチルであるとき
R₄はヒドロキシであり、そしてR₃が２，３−ジ
ヒドロキシプロピルオキシであるときR₄は水素
である〕の化合物及びそれらの化合物の製薬上許容し得る
塩を提供する。好ましい化合物はR₁及びR₂が同
じであるか又はR₁がｎ−プロピルでありそして
R₂がメチルでありそしてさらにR₃が水素である
化合物である。好適にはR₁及びR₂はともにｎ−
プロピルである。本発明はまた強心剤としてのこ
れら化合物の用途に関するものである。本発明の化合物は式〔式中、R₁及びR₂は独立して１〜６炭素原子の
アルキルから選ばれ： R₃は水素、ジメチルアミノメチル及び２，３
−ジヒドロキシプロピルオキシから選ばれ； R₄は水素、ヒドロキシ、シアノ、−NHCON
（R₅）₂、−Ｃ（＝NH）Ｎ（R₅）₂及び−NH−Ｃ（＝
NH）Ｎ（R₅）₂（ここで各₅は独立して水素又は１
〜３炭素原子のアルキルである）から選ばれ、た
だしR₃が水素の時にはR₄はヒドロキシ又は水素
ではなく、R₃がジメチルアミノメチルである時
にはR₄はヒドロキシであり、そしてR₃が２，３
−ジヒドロキシプロピルオキシである時にはR₄
は水素である〕を有するもの及びこれらの化合物の製薬上許容し
得る塩である。好ましい化合物はR₁がｎ−プロ
ピルでありR₂がｎ−プロピル又はメチルであり
R₃が水素又はジメチルアミノメチルでありそし
てR₄がヒドロキシル又は−NHCON（R₅）₂である
ものである。好ましい化合物の中で１，３−ジメ
チル−８−（４−ウレイドフエニル）キサンチ
ン；１，３−ジプロピル−８−（４−ウレイドフ
エニル）キサンチン；１，３−ジプロピル−８−
（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイドフエニル）キサ
ンチン；１，３−ジプロピル−８−（４−アミジ
ノフエニル）キサンチン；１，３−ジプロピル−
８−（４−シアノフエニル）キサンチン；１，３
−ジプロピル−８−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル−４−ヒドロキシフエニル）キサンチ
ン；１−プロピル−３−メチル−８−（３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）キサンチン；１−プロピル−３−メチル−
８−（４−シアノフエニル）キサンチン；１，３
−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルアミジノフ
エニル）キサンチン；１，３−ジメチル−８−
（４−アミジノフエニル）キサンチン；１，３−
ジメチル−８−（４−Ｎ−メチルイミノアミノメ
チルフエニル）キサンチン；１，３−ジプロピル
−８−（４−グアニジノフエニル）キサンチン；
１，３−ジメチル−８−（４−グアニジノフエニ
ル）キサンチン；１，３−ジプロピル−８−〔３
−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フエ
ニル〕キサンチンがある。本発明の化合物は遊離塩基の有用性を有する製
薬上許容しうる付加塩の形で用いられうる。当業
者に周知の方法により製造されたこのような塩は
無機酸又は有機酸の両方例えばマレイン酸、フマ
ール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、
こはく酸、ビスメチレンサルチル酸、メタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、しゆう酸、
プロピオン酸、酒石酸、サルチル酸、くえん酸、
グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パ
ルミチン酸、イタコン酸、グルコール酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルス
ルフアミン酸、りん酸及び硝酸により形成され
る。化合物の水和物は又本発明包まれる。本発明の化合物は周知の８−アリールキサンチ
ンに比べて下記の利点の一つ以上をもたらす。１アデノシン受容体に対する高度の親和性。２ A₁−アデノシン受容体に対する高度の選択
性。３高度の水溶性。４心摶度数の無視しうる程度の増加及び末梢圧
に関する影響の不存在と組合わせたアデノシン
抑制心筋の筋肉の収縮度の大きな増加をもたら
す作用の分離。本発明の化合物は気管支拡張活性を有する或る
種の従来化合物の少なくともそれらの程度の受容
体活性を有する。本発明の化合物はまた気管支拡
張剤として有用でなければならない。それらはま
た強心剤として恐らく認識増強剤として有用であ
ろう。本発明の或る化合物は従来のキサンチンよ
りも実質的により水溶性であるので、少ない投与
量が臨床上有効な血液レベルまで導くので殆んど
副作用が観察されない。本発明の化合物は代表的にはキサンチン及び他
のアデノシン受容体拮抗剤とともに用いられる製
薬組成物中に処方されそして用いられる。これら
の組成物は本発明の化合物の有効量を患者に供給
するのに充分な量の化合物を含む。通常或る組成
物の各単位は0.01〜05重量％の化合物を含むこと
が予定される。投与の間隔は投与された化合物の
量及び所望の血液レベルに依存するであろう。本発明の化合物は周知の方法に従つて合成され
る。例えば合成は次の如く行われうる。１，３−
ジプロピル−５，６−ジアミノウラシルは標準の
方法により製造されうる。市販の１，３−ジメチ
ル−５，６−ジアミノウラシル又は１，３−ジプ
ロピル−５，６−ジアミノウラシルの４−ニトロ
ベンズアルデヒドによる縮合は１，３−ジメチル
−５−アミノ−６−（４−ニトロフエニル）イミ
ノウラシル又は１，３−ジプロピル−５−アミノ
−６−（４−ニトロフエニル）イミノウラシルの
何れかを生じる。閉環はジエチルアゾジカルボキ
シレート（DEAD）又は塩化チオニルによるイ
ミノウラシルの処理より行われて１，３−ジメチ
ル−８−（４−ニトロフエニル）キサンチン又は
１，３−ジプロピル−８−（４−ニトロフエニル）
キサンチンの何れかを生ずる。４−ニトロ基の接
触的水素化は１，３−ジメチル−８−（４−アミ
ノフエニル）キサンチン又は１，３−ジプロピル
−８−（４−アミノフエニル）キサンチンを与え
る。トリクロロメチルホルメートによる前述のアミ
ノ誘導体の処理は所望のアミノと縮合して１，３
−ジプロピル−８−（４−ウレイドフエニル）キ
サンチン、１，３−ジプロピル−８−（４−Ｎ−
メチルウレイドフエニル）キサンチン、１，３−
ジプロピル−８−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイ
ドフエニル）キサンチン、１，３−ジメチル−８
−（４−ウレイドフエニル）キサンチン、１−３，
ジメチル−８−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイド
フエニル）キサンチン及び１，３−ジメチル−８
−（４−Ｎ−メチルウレイドフエニル）キサンチ
ンを生ずるイソシアネートを生じよう。関連のある４−ニトロフエニル誘導体について
記述した如き適切な１，３−ジアルキル−５，６
−ジアミノウラシルから製造された１，３−ジプ
ロピル−８−（４−シアノフエニル）キサンチン
及び１，３−ジメチル−８−（４−シアノフエニ
ル）キサンチンはアルコール性HClとの処理によ
り対応するエチルイミダートを生じそれは所望の
アミン（NH₄OH；CH₃NH₂；（CH₃）₂NH）によ
り処理されて１，３−ジプロピル−８−（４−ア
ミジノフエニル）キサンチン、１，３−ジプロピ
ル−８−（４−Ｎ−メチルアミジノフエニル）キ
サンチン、１，３−ジプロピル−８−（４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミジノフエニル）キサンチン、
１，３−ジメチル−８−（４−アミジノフエニル）
キサンチン、１，３−ジメチル−（４−Ｎ−メチ
ルアミジノフエニル）キサンチン及び１，３−ジ
メチル−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノフエニ
ル）キサンチンを生じさせる。１，３−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルウ
レイドフエニル）キサンチンの脱水はピリジン中
のｐ−トルエンスルホニルクロリドによる処理に
より達成されて１，３−ジプロピル−８−（４−
Ｎ−メチルカルボジイミドフエニル）キサンチン
を生ずる。所望のアミン（CH₃NH₂；
（CH₃）₂NH；NH₄OH）による１，３−ジプロピ
ル−８−（４−Ｎ−メチルカルボジイミドフエニ
ル）キサンチンの縮合はグアニジノ誘導体；１，
３−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルグアニジ
ノフエニル）キサンチン、１，３−ジプロピル−
８−（４−Ｎ，N′−ジメチルグアニジノフエニ
ル）キサンチン及び１，３−ジプロピル−８−
（４−Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルグアニジノフエ
ニル）キサンチンを与える。臭化アルキルによる関連のある３−ヒドロキシ
フエニル誘導体の処理により製造した１，３−ジ
プロピル−８−（３−プロペニルフエニル）キサ
ンチンは酸化されて１，３−ジプロピル−８−
〔３−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フ
エニル〕キサンチンを与えた。〔実施例〕前述は本発明の化合物をいかに製造するかにつ
いての一般的な記述である。下記の実施例は特定
の化合物の製造を説明する。これはしかし本発明
の制限とは考えてはならない。それは原料の適切
な変化は前述の他の化合物を生成するからであ
る。実施例１１，３−ジプロピル−８−（４−ニトロフエニ
ル）キサンチンは酢酸（0.6ml）の存在下無水エ
タノール（50ml）中で４−ニトロベンズアルデヒ
ド（0.85ｇ、5.6ｍモル）による１，３−ジプロ
ピル−５，６−ジアミノウラシル（1.01ｇ、4.5
ｍモル）の処理により製造されそして１時間還流
加熱して１，３−ジプロピル−５−アミノ−６−
（４−ニトロフエニル）イミノウラシルを生じた。
トルエン（40ml）中の90℃でのジエチルアゾジカ
ルボキシレート（７ml）による１，３−ジプロピ
ル−５−アミノ−６−（４−ニトロフエニル）イ
ミノウラシル（1.2ｇ、3.3ｍモル）の処理はエタ
ノールによる希釈後沈でんを生じた。この沈でん
をエタノールにより再結晶して0.95ｇの純粋な生
成物（81％）を得た。 IR（KBr）3180（Ｎ−Ｈ）、1710（Ｃ＝Ｏ）、1650
（Ｃ＝Ｏ）、1520（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；分析
C₁₇H₁₉N₅O₄として計算：MW357.38：Ｃ、
57.14；Ｈ、5.36；Ｎ、19.60、実測値；Ｃ、
57.22；Ｈ、5.42；Ｎ、19.50. 実施例２１，３−ジプロピル−８−（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルウレイドフエニル）キサンチン対応する４−ニトロフエニル誘導体の接触
（PtO₂）水素化により製造した１，３−ジプロピ
ル−８−（４−アミノフエニル）キサンチン（550
mg、1.70ｍモル）を乾燥ジオキサン（50ml）中で
トリクロロメチルホルメート（TCF）（0.3ml、
2.5ｍモル）により処理しそして20時間室温で撹
拌した。この溶液にジメチルアミン（10ml）を加
えそして５時間還流した。溶媒を減圧下除き黄色
の残渣を得た。エタノールによる再結晶を繰返し
て純粋な１，３−ジプロピル−８−（４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルウレイドフエニル）キサンチンを得
た。 IR（KBr）3312（Ｎ−Ｈ）、3183（Ｎ−Ｈ）、2975
（Ｃ＝Ｈ、アルキル）、1702（Ｃ＝Ｏ）、1648（Ｃ
＝Ｏ）cm^-1；¹H NMR（DMSOd₆）δ8.6−7.5
（ｍ、6H）、3.9（ｍ、4H）、3.0（ｓ、6H）、1.8
（ｍ、4H）、0.9（ｔ、6H）．分析C₂₀H₂₆N₄O₃と
して計算：MW、370.45：Ｃ、60.29；Ｈ、
6.58；Ｎ、21.09.実測値：Ｃ、59.83、Ｈ、
6.71；Ｎ、20.70. 実施例３１，３−ジプロピル−８−（４−シアノフエニ
ル）キサンチンを酢酸（５ml）を有する無水エタ
ノール（175ml）中の４−シアノベンズアルデヒ
ド（3.72ｇ、28.37ｍモル）による１，３−ジプ
ロピル−５，６−ジアミノウラシル（6.37ｇ、
28.15ｍモル）の処理により製造し２時間還流加
熱した。反応混合物を次に０℃に冷却し得られた
沈でんを集めそしてエタノールにより再結晶して
白色の固体（8.1ｇ、24.0ｍモル、85％）を得た。 IR（KBr）3142（Ｎ−Ｈ）、2965（Ｃ−Ｈ）、2232
（Ｃ＝Ｎ）、1695（Ｃ＝Ｏ）、1651（Ｃ＝Ｏ）cm
^-1；¹H NMR（DMSO d₆）δ8.2（Ｊ＝８Hz、
6H）．分析C₁₈H₁₉N₄O₂₁として計算：
MW.337.38：Ｃ、64.38；Ｈ、5.68；Ｎ、20.76.
実測値：Ｃ、64.15、Ｈ、5.69；Ｎ、20.72. 実施例４１，３−ジプロピル−８−（４−アミジノフエ
ニル）キサンチン塩酸塩半水和物を無水EtOH
（Mgにより蒸留、40ml）中で０℃でHClガス（45
分）による１，３−ジプロピル−８−（４−シア
ノフエニル）キサンチン（4.3ｇ、12.7ｍモル）
の処理により製造した。反応容器をシールしそし
て放置して徐々に温めて室温とした。16時間後反
応混合物をEt₂Oにより希釈した。得られた沈で
んを過により集めそして減圧下乾燥した。粗製
イミデートエステル（1.12ｇ、2.67ｍモル）をエ
タノール（30ml）中のアンモニアガスにより処理
しそして８時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下除
去して白色の残渣を得た。残渣をHClにより酸性
としエタノールにより再結晶して粗生成物650mg
を得た。エタノールによる再結晶を繰返して精製
生成物を得た。mp300℃以上。 IR（KBr）3200（Ｎ−Ｈ−、3000−2500br、1710
（Ｃ＝Ｏ）、1700（Ｃ＝Ｎ）、1650（Ｃ＝Ｏ）cm
^-1；¹H NMR（DMSO d₆）δ8.5（ｄ、2H）、8.2
（ｄ、2H）、7.2−8.0（ｍ、4H）、4.2（ｑ、4H）、
1.8（ｍ、4H）、0.9（ｔ、6H）；分析
C₁₈H₂₂N₆O₂・HCL・0.5H₂Oとして計算：
MW.399.8：Ｃ、54.07；Ｈ、6.05；Ｎ、21.02；
Cl、8.87 実測値：Ｃ、54.06；Ｈ、5.92；Ｎ、
21.32；Cl、8.92. 実施例５１，３−ジプロピル−８−（４−Ｎ−メチルア
ミジノフエニル）キサンチン塩酸塩水和物を無水
エタノール（Mgにより蒸留、40ml）中で０℃で
HClガス（45分）による１，３−ジプロピル−８
−（４−シアノフエニル）キサンチン（4.3ｇ、
12.7ｍモル）の処理により製造した。反応容器を
シールしそして放置して徐々に加温して室温とし
た。16時間後反応混合物をエーテルにより希釈し
た。得られた沈でんを過により集めそして減圧
下乾燥した。粗製イミデートエステル（1.72ｇ、
4.10ｍモル）をエタノール（30ml）中でメチルア
ミン水溶液（40％、３ml）により処理しそして２
時間後室温で撹拌した。溶媒を減圧下除去して淡
黄色の残渣が生じた。残渣を酸性にしそして
EtOHにより再結晶しさらにエタノールにより再
結晶して純粋な生成物を得た。mp300℃以上。 IR（KBr）3104（Ｎ−Ｈ）、2965（Ｃ−Ｈ）、2877
（Ｃ−Ｈ）、1702（Ｃ＝Ｏ）、1661（Ｃ＝Ｏ）cm
^-1；¹H NMR（DMSO d₆）δ8.3（ｄ、Ｊ＝８
Hz、2H）、8.0（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）、4.2（ｍ、
4H）、3.3（ｓ、3H）、1.8（ｍ、4H）、0.9（ｔ、
6H）；分析：C₁₉H₂₅N₆O₂・HCl・H₂Oとして
計算：MW.410.89：Ｃ、53.96；Ｈ、6.44；Ｎ、
19.87；Cl、8.38.実測値：Ｃ、53.75；Ｈ、
6.49；Ｎ、20.31；Cl、8.59. 実施例６１，３−ジプロピル−８−（４−カルボエトキ
シフエニル）キサンチンは１，３−ジプロピル−
８−（４−Ｎ−メチルアミジノフエニル）キサン
チン塩酸塩水和物及び１，３−ジプロピル−８−
（４−アミジノフエニル）キサンチン塩酸塩水和
物の両方の合成において主な副生物として得られ
た。 mp.286−287℃；IR（KBr）3173（Ｎ−Ｈ）、2970
（Ｃ−Ｈ）、1704（Ｃ＝Ｏ）、1663（Ｃ＝Ｏ）cm
^-1；Ｈ NMR（DMSO d₆）δ8.2（ｍ、4H）、4.3
（ｔ、2H）、3.9（ｍ、4H）、1.5（ｍ、7H）、0.9
（ｔ、6H）；分析：C₂₀H₂₄N₄O₄として計算：
MW.384.43；Ｃ、62.49；Ｈ、6.29；Ｎ、14.57。
実測値：Ｃ、62.29；Ｈ、6.34；Ｎ、14.49. 実施例７６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−
ｎ−プロピルウラシル６−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルウ
ラシル（13.2ｇ、7.3ｍモル）を10〜15mlの酢酸
に溶解しそして溶液を熱プレート上で60〜70℃に
加温した。次に撹拌しつつ水100ml中の亜硝酸ナ
トリウム（5.3ｇ、7.7ｍモル）の溶液を10分かけ
て10mlずつ加えた。褐色がかつた紫色の沈でんが
形成した。反応混合物を10℃に冷却しそして沈で
んを真空過により集め10mlのアセトンにより洗
いそして風乾して紫色の固体として8.3ｇ（55％）
の６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−
ｎ−プロピルウラシルを得た。¹ H NMR（DMSO−d₃＋D₂O）δ0.90（ｔ、Ｊ＝７
Hz、3H）、1.62（セツクステツト、Ｊ＝７Hz、
2H）、3.26（ｓ、3H）、3.87（ｔ、Ｊ＝７Hz、
2H）．実施例８５，６−ジアミノ−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピルウラシル６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−
ｎ−プロピルウラシル（8.3ｇ、40ｍモル）を75
mlの無水エタノール及び100mgの10％Pd／Ｃによ
りスラリー化した。混合物をパー（Parr）耐圧
容器に入れ次に水素により約5.6Kg／cm²（80psi）
に加圧した。耐圧容器を必要に応じ再加圧した。
２時間後水素の吸収がさらになされないことが観
察された。反応混合物を過して約1.6ｇの原料
を得た。溶媒を回転蒸発により緑色の母液から除
いて黄緑色の固体を得た。約25mlのメタノール中
で固体を粉砕して黄白色の固体が得られそれを真
空過により集めメタノール（３×５ml）及びエ
ーテル（３×10ml）により洗いそして風乾して
4.4ｇ（回収した原料に基いて70％）の５，６−
ジアミノ−１−メチル３−ｎ−プロピルウラシル
が得られそれを次の工程に直接用いた。実施例９８−（４−シアノフエニル）−３−メチル−１−
ｎ−プロピルキサンチン５，６−ジアミノ−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピルウラシル（6.00ｇ、30.3ｍモル）、４−シア
ノベンズアルデヒド（3.97ｇ、30.3ｍモル）及び
1.0mlの酢酸、100mlのEtOHの混合物を還流させ
た。沈でんが直ちに形成され始めた。混合物を１
晩還流させ次に室温に冷却した。沈でんを真空
過により集めエーテルにより洗いそして風乾して
黄色の固体として8.77ｇ（93％）のイミンが得ら
れそれをさらに精製することなく用いた。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ0.85（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、
3H）、1.53（セクステツト、Ｊ＝7.5Hz、2H）、
3.40（ｓ、3H）、3.77（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、2H）、
7.83（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、2H）、8.11（ｄ、Ｊ＝7.8
Hz、2H）、9.76（ｓ、1H）。イミン（8.95ｇ、28.8ｍモル）を200mlのグリ
ムに懸濁しそして混合物を還流させた。ある程度
のイミンは未溶解のまま残つた。DIAD（8.7ｇ、
8.5ml、43.2ｍモル）を凝縮器を通して加えた。
10分以内にすべて溶解した。1.5時間後沈でんが
形成し始めた。還流をさらに30分間続けた。沈で
んを真空過により集めそして過ケーキをグリ
ム（３×25ml）及びエーテル（３×25ml）により
洗いそしてEtOHにより再結晶して7.97ｇ（90％）
のキサンチンを得た。 mp.314−318℃；IR（KBr）3180、229、1692、
1653cm^-1；¹H NMR（DMSO−d₆）δ0.88（ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、3H）、1.58（セツクステツト、Ｊ＝
7.5Hz、2H）、3.50（ｓ、3H）、3.86（ｔ、Ｊ＝7.5
Hz、2H）、7.99（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、2H）、8.28
（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、2H）、．分析：C₁₆H₁₅N₅O₂と
して計算；Ｃ、62.13H、4.89；Ｎ、22.64.実測
値：Ｃ、61.99；Ｈ、4.90；Ｎ、22.56。TLC−
シリカ；エーテル：ヘキサン、75：25；UV下
青色の螢光を発する；Rf＝0.5. 実施例 10 ６−アミノ−３−メチル−５−ニトロソ−１−
ｎ−プロピルウラシル６−アミノ−３−メチル−１−ｎ−プロピルウ
ラシル（10.46ｇ、57.8ｍモル）を90℃で10mlの
酢酸に溶解した。次に撹拌しつつ水100ml中の亜
硝酸ナトリウム（4.19ｇ、60.8ｍモル）の溶液を
５分かけて10mlずつ加えた。紫色が直ちに形成し
次に紫色の沈でんが生じた。混合物を20分間冷凍
庫内で冷却し次に沈でんを真空過により集め水
（２×30ml）及びアセトン（２×10ml）により洗
いそして風乾して紫色の針状物として６−アミノ
−３−メチル−５−ニトロソ−１−ｎ−プロピル
ウラシル（10.02ｇ、83％）を得た。¹ H NMR（DMSO−d₆＋D₂O）δ0.89（ｔ、Ｊ＝８
Hz、3H）、1.55（セツクステツト、Ｊ＝８Hz、
2H）、3.27（ｓ、3H）、3.80（ｔ、Ｊ＝８Hz、
2H）．実施例 11 5.6−ジアミノ−３−メチル−１−ｎ−プロピ
ルウラシル６−アミノ−３−メチル−５−ニトロソ−１−
ｎ−プロピルウラシル（11.53ｇ、54.9ｍモル）
をパー耐圧容器中で75mlの無水エタノール及び
200mgの20％Pd／Ｃともにスラリー化した。耐圧
容器を水素により約5.6Kg／cm²（80psi）に加圧し
そして反応中必要に応じ再加圧した。2.5時間後
水素の吸収がそれ以上なされないことを認めた。
反応溶液をセライトを通して過した溶媒を回転
蒸発により除いて黄色の固体が得られそれをエタ
ノール：エーテル（１：１、100ml）とともに粉
砕して黄白色の固体が得られそれを真空過によ
り集めエタノール：エーテル（１：１、２×10
ml）及びエーテル（２×25ml）により洗いそして
風乾して５，６−ジアミノ−３−メチル−２−ｎ
−プロピルウラシル（6.17ｇ、57％）が得られそ
れを次の工程に直接用いた。実施例 12 ６−アミノ−３−メチル−５−（４−シアノフ
エニル）イミノ−１−ｎ−プロピルウラシル５，６−ジアミノ−３−メチル−１−ｎ−プロ
ピルウラシル（6.17ｇ、32ｍモル）を85mlの無水
エタノール、７mlの酢酸及び3.5ml（34ｍモル）
の４−シアノベンズアルデヒドと混合した。混合
物を１晩還流した。反応混合物を次に回転蒸発に
より30mlに濃縮し次に500mlのエーテルに溶解し
た。溶液を水（３×50ml）、0.1M炭酸カリウム
（３×100ml）により洗い次に硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を除くと６−アミノ−３−メチル−
５−（４−シアノフエニル）イミド−１−ｎ−プ
ロピルウラシルを得た。実施例 13 １−メチル−８−（４−シアノフエニル）−３−
ｎ−ピロピルキサンチン６−アミノ−３−メチル−５−（４−シアノフ
エニル）イミノ−１−ｎ−プロピルウラシル
（5.00ｇ、17.4ｍモル）を75mlのグリムに溶解し
そして4.2ml（21.4ｍモル）のジイソプロピルア
ゾジカルボキシレートを加えた。溶液を次に還流
させた。溶液を30分間還流させ次に熱時過し
た。過ケーキをグリム（３×20ml）及びエーテ
ル（３×30ml）により洗いそして風乾して１−メ
チル−８−（４−シアノフエニル）−３−ｎ−プロ
ピルキサンチンを得た。実施例 14 １，３−ジメチル−８−（４−シアノフエニル）
キサンチン水和物は５時間還流下酢酸（３ml）の
存在下エタノール（700ml）中で４−シアノベン
ズアルデヒド（6.9ｇ、52.7ｍモル）により１，
３−ジメチル−５，６−ジアミノウラシル水和物
（9.0ｇ、52.9ｍモル）を処理することにより製造
された。反応混合物を０℃に冷却しそして得られ
た沈でんを集めた。粗製のイミノウラシルをエチ
レングリコールジメチルエーテル（700ml）に溶
解しそして４時間還流してDEAD（11ml）により
処理した。反応混合物を０℃に冷却しそして得ら
れた沈でんを集め４：４：２メタノール：酢酸エ
チル：水により再結晶した。 mp.＞300℃．IR（KBr）3412、3320、2965、
29362877、1680、1604、1512cm^-1；分析：
C₁₄H₁₁N₅O₂・H₂Oとして計算：Ｃ、56.18、
Ｈ、4.37；Ｎ、23.40.実測値：Ｃ、56.20；Ｈ、
4.04；Ｈ、23.17. 実施例 15 １，３−ジメチル−８−（４−Ｎ−メチルアミ
ジノフエニル）キサンチン塩酸塩水和物をエタノ
ール性HClによる１，３−ジメチル−８−（４−
シアノフエニル）キサンチン（12.2ｇ、43.3ｍモ
ル）の処理により製造しそして10日間室温で撹拌
した。反応混合物を冷却しそして得られた沈でん
を集め真空下脱ガスした。粗製イミデート（15.5
ｇ、42.7ｍモル）を５日間エタノール性メチルア
ミンにより処理した。反応混合物を冷却後沈でん
を集めそしてHClにより酸性としそしてエタノー
ルにより再結晶した。 mp.＞300℃．IR（KBr）3530、3096、2977、
1707、1669、1640、1579、1561、1422cm^-1；分
析：C₁₅H₁₇N₆O・HCl・H₂Oとして計算：Ｃ、
47.94；Ｈ、5.36；22.36；Cl、9.43.実測値：Ｃ、
47.81；Ｈ、5.37；Ｎ、22.30；Cl、9.43. 実施例 16 １，３−ジプロピル−８−（４−アミノメチル
フエニル）キサンチン塩酸塩水和物を７時間50℃
で約5.6Kg／cm²（80psi）の水素でPd／C10％（50
mg）により１，３−ジプロピル−８−（４−シア
ノフエニル）キサンチン（1.5ｇ、4.4ｍモル）を
処理することにより製造した。生成物をエタノー
ルにより再結晶した。 mp.＞300℃．IR（KBr）3337、3098、2954、
1707、1658、1532cm^-1.¹H NMR（DMSO−d₆）
δ0.9（ｔ、6H）、1.7（ｍ、4H）、3.9（ｍ、4H）、
4.1（ｓ、2H）、7.6（ｄ、７Hz、2H）、8.2（ｄ、
７Hz、2H）．分析：C₁₈H₂₃N₅O₂・HCl・H₂O
として計算：Ｃ、54.94；Ｈ、6.17；Ｎ、
17.70；Cl、9.10.実測値：Ｃ、54.61；Ｈ、
6.62；Ｎ、17.69；Cl、8.96. 実施例 17 １，３−ジメチル−８−（４−アミジノフエニ
ル）キサンチン塩酸塩水和物を４時間無水エタノ
ール（２）中でHClガスにより１，３−ジメチ
ル−８−（４−シアノフエニル）キサンチン（6.0
ｇ、21.4ｍモル）を処理することにより製造し
た。反応混合物を２日間室温で撹拌した。得られ
た沈でんを集めそして３日間減圧下乾燥させた。
イミデート（7.37ｇ）を無水エタノール（２）
に溶解しそして15分間アンモニアガスにより処理
した。反応混合物を２日間室温で撹拌した。得ら
れた沈でんを過により集めそして減圧下乾燥し
て6.4ｇ（19ｍモル、80％）の生成物を得た。 mp.＞300℃．IR（KBr）3140、3047、1702、
1653、1648、1543、1468cm^-1；¹H NMR（80M
Hz）（DMSO−d₆）3.29（ｓ、3H）、3.53（ｓ、
3H）、7.98（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）、8.34（ｄ，Ｊ
＝９Hz、2H）、9.4(d)．分析：
C₁₄H₁₄N₆O₃HCl・H₂Oとして計算：Ｃ、
47.67；Ｈ、4.86；Ｎ、23.82；Cl、10.05.実測
値：Ｃ、47.48；Ｈ、4.91；Ｎ、23.64；Cl、
9.98. 実施例 18 １，３−ジプロピル−８−（３−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル−４−ヒドロキシフエニル）キ
サンチン塩酸塩水和物を酢酸（0.5ml）の存在下
エタノール（100ml）中で３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６ｇ）によ
り１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシ
ル（6.5ｇ、28.8ｍモル）を処理することにより
製造した。反応混合物を10時間還流加熱した。エ
タノールを減圧下除去した。得られた粗生成物を
トルエン（100ml）に溶解しそして６時間80℃で
DEAD（５ml）により処理した。トルエンを減圧
下除去した。所望の生成物を単離するために粗製
の反応混合物をクロマトグラフイ（フラツシユ、
プレプHPLCなど）にかけた。生成物をHClによ
り酸性として塩酸塩を形成した。 mp208−210℃：IR（KBr）3412、3085、2965、
1705、1661、1565、1483、1448、1370、1283、
1263cm^-1；¹H NRM（300MHz）（CD₃OD）0.88
（ｍ、6H）1.53（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、1.68（ｑ、
Ｊ＝７Hz、2H）、2.77（ｓ、6H）、4.26（ｓ、
2H）、3.82（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、2H）、3.98（ｔ、Ｊ
＝7.5Hz、2H）、6.95（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、1H）、
7.88（dd、Ｊ＝６、２Hz、1H）、7.95（ｄ、Ｊ＝
２Hz、1H）、₁₃C NMR（75MHz）（DMSO−
d₆）．10.86、11.03、20.81、42.31、44.53、
48.53、55.46、115.94、117.20、129.95、
119.94、131.30、150.83、154.03、158.27ppm.
分析：C₂₀H₂₇N₅O₃・HCl・H₂Oとして計算Ｃ、
54.60；Ｈ、6.78；Ｎ、15.91；Cl、8.05.実測
値：Ｃ、55.00；Ｈ、7.12；Ｎ、15.08；Cl、
7.66. 実施例 19 １，３−ジプロピル−８−（４−グアニジノメ
チルフエニル）キサンチン塩酸塩を48時間還流す
る９：１エチレングリコールモノメチルエーテ
ル／水（100ml）中でＳ−メチルチオウロニウム
ヨーダイド（250mg、1.2ｍモル）による１，３−
ジプロピル−８−（４−アミノメチルフエニル）
キサンチン（150mg、0.44ｍモル）の処理により
製造した。反応混合物を０℃に冷却しそして粗生
成物を過により集めた。この物質をEtOHで溶
解してHClにより処理し溶媒を次に減圧下除い
た。このやり方を３回繰返した。生成物をEtOH
により再結晶した。 mp.＞250℃；Ｉ（KBr）3451、3343、3187、
2973、2876、1700、1654、1482cm^-1；¹H
NMR（300MHz、DMSO）δ8.05（ｄ、2H）、
7.37（ｄ、2H）、4.27（ｓ、2H）、4.03（ｔ、2H）、
3.88（ｔ、2H）、1.74（ｑ、2H）、1.58（ｑ、2H）、
0.91（dt、6H）；¹³C NMR（75MHz、DMSO）
158.95、154.26、150.90、150.14、148.54、
143.72、127.66、127.24、126.64、107.80、
44.64、42.37、21.10、11.43、11.30ppm. 実施例 20 １，３−ジプロピル−８−〔３−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピルオキシ）フエニル〕キサンチン
を室温で36時間0.2ｇのトリカプリルメチル−ア
ンモニウムクロリドの存在下10mlの過マンガン酸
カリウムの飽和水溶液とともに50mlの塩化メチレ
ン中で、塩基の存在下臭化アルキルによる対応す
るヒドロキシフエニル誘導体のエーテル化により
得られた１，３−ジプロピル−８−（３−プロペ
ニルオキシフエニル）キサンチン0.42ｇ（1.1ｍ
モル）の溶液を撹拌することにより製造した。過
剰の過マンガン酸カリウムを水洗により除いた。
有機相を分離し乾燥しセライトを通して過しそ
して濃縮して黄色の固体を得た。こ物質をメタノ
ール水溶液により遊離する逆相Ｃ−18カラムを用
いる標品HPLCにより精製してほとんど無色の結
晶を得た。 mp.＞250℃．¹H−NMR（DMSO−d₆、300MHz）
δ7.78（ｓ、1H）、7.75（ｓ、1H）、7.4（ｔ、1H）、
7.05（ｄ、1H）、5.0（ｄ、1H）、4.7（ｔ、1H）、
4.0（ｍ、7H）、3.5（ｔ、2H）、1.78（ｑ、2H）、
1.5（ｑ、2H）、0.9（ｍ、6H）．分析：
C₂₀H₂₆O₄N₅として計算：M.W.402.450：Ｃ、
59.68；Ｈ、6.51；Ｎ、13.92.実測値：59.56；
Ｈ、6.55；Ｎ、13.87 下記の実施例はアデノシン受容体拮抗体として
の本発明の化合物の効力を示すテストを含む。実施例 21 アデノシン受容体結合アツセイモルモツトの皮質膜のアデノシン受容体部位に
対する〔³H〕シクロヘキシルアデノシン（〔³H〕
CHA）の特異的結合を阻止する８−アリールキ
サンチン化合物の効力を標準の生体外リガンド結
合技術を用いて調べた。これらの研究に用いられ
るアツセイプロトコールはプルンスや〔「プロ
シ・ナツル・アカデ・サイ・」77：5547、1980〕
及びウイリアム（Williams）ら〔「ノイロサイ・
レタ・（Neurosci.Lett、）」35：46、1983）〕によ
り記載された方法のわずかな改変である。簡単に
モルモツトの皮質組織をブリンクマン・ポリトロ
ン（Brinkman Polytron）を用いて氷冷の50ｍ
ＭトリスHClバツフアー（PH7.4）中でホモゲナ
イズした。ホモジネートを10分間48000×ｇで遠
心分離しそして得られた組織ペレツトを新しい冷
却バツフアー中に懸濁して10mg（湿重量）／mlの
組織濃度とした。この組織懸濁物をアデノシンデ
アミナーゼ（0.21.U.／mg組織）の存在下37℃で
30分間インキユベートした。このインキユベーシ
ヨン後組織懸濁物を前の如く遠心分離しそして得
られたペレツトを７〜10mg組織（湿重量）／mlの
濃度で新しいバツフアーに懸濁した。〔³H〕
CHA〔ニユー・イングランド・ニユークレアー
（New England Nuclear）；25Ci／ｍモル〕の特
異的結合の阻止を50ｍＭトリスHCl、７〜10mgの
皮湿組織（１mlの組織懸濁物）、４ｍＭ〔³H〕
CHA及び種々の濃度のテスト化合物を含む全量
２mlで調べた。非特異的結合を10^-5M2−クロロ
アデノシンの存在下で求めた。結合反応は23℃で
120分間行なわれそしてブランデル（Brandel）
Ｍ−48Rセル・ハーベスターを用いてワツトマン
GF／Ｂフイルターによる真空過によつて停止
された。フイルターを３回３mlの冷却バツフアー
により洗いそしてベツクマンLS3801シンチレー
シヨン・カウンター中のシンチレーシヨン・バイ
アル中に入れた。投与量・阻止曲線を３回のイン
キユベーシヨンを用いて10〜20種の濃度のテスト
化合物により得た。阻止定数（Ki値）をEBDA、
対数−ロギツト・反復曲線フイテイングプログラ
ム〔マクフエアソン（Mcphearson）「コンピユ
ータ・プログ・バイオメデ・（Comput.Prog.
Biomed.）107：220、1983〕を用いて計算した。
このテストの結果は表に示される。実施例 22 アデノシン受容体結合アデニレートシクラーゼアデニレートシクラーゼのA₂受容体仲介刺激
をプレモント（Premont）ら〔「モレキユ．フア
ーマコロ．（Molec.Pharmacol.）16：790、1979〕
の方法の改変により測定した。代表的にはクロム
親和細胞腫の細胞（PC12）の膜を解凍しそして
25ｍＭトリスHCl、PH7.1、１ｍＭ MgCl₂、
50μM ATP50μM cAMP、0.1ｍＭパパベリン、
0.4IU／mlアデノシンデアミナーゼ、５ｍＭクレ
アチンホスフエート、0.2mg／mlクレアチンホス
フオキナーゼ、10μｇ膜蛋白、〔α³²P〕ATP（〜
10^-6DPM）、5μM GTPそして種々の濃度のアデ
ノシン拮抗体及び／又は作用体（最終容量100μ
）の最終濃度を含む反応混合物に加えた。反応
を組織の添加により開始し20分間30℃でインキユ
ベートした。反応を100μの40ｍMATP、1.4ｍ
Ｍ cAMP及び２％SDSにより停止した。³²P−
cAMPをサロモン（Salomon）ら〔「アドバ・サ
イクリツクヌクレオチドリサ．（Adv.Cyclic
Nucleotide Res.）10：35、1979〕の方法に従つ
て単離した。アデニレートサイクラーゼのA₁受容体仲介阻
止はロンドス（Londos）ら〔「プロシ．ナツル．
アカデ．サイ．」75：5362、1978〕の方法の改変
により測定された。膜蛋白（10〜15μｇ）を25ｍ
ＭトリスHCl（PH7.4）、２ｍＭ MgCl₂、50μM
ATP、50μM cAMP、１ｍＭジチオスレイトー
ル、0.25mg／mlBSA、1IU／mlアデノシンデアミ
ナーゼ、５ｍＭクレアチンホスフエート、0.2
mg／mlクレアチンホスフオキナーゼ、80ｍＭ
NaCl、〔α³²P〕ATP（1.5c10^-6DPM）そして
100MGTP（100μの最終容量中）の最終濃度を
含む反後混合物に加えた。インキユベーシヨンを
24℃で10分間行なつた。反応を停止しそして³²P
−cAMPを前述のそれと同じやり方で単離した。テスト化合物のKi値はタラリダ（Tallarida）
ら〔「ライフ・サイエンスズ（Life Sciences）」
25：637、1979〕により記載されたシルド
（Scild）分析から誘導されそれでは標準の作用体
に対する投与量のレスポンスの直進的シフトを
100倍のモル範囲に分析するテスト化合物の３種
の濃度を用いて評価した。すべてのインキユベー
シヨンは３回行われた。結果を表に示す。実施例 23 NECA抑制ランゲンドルフ心臓心臓をオスのモルモツトから手早く取り出しそ
して５℃でクレブス（Krebs）−重炭酸塩溶液を
含むビーカーに移した。各心臓をゆるくマツサー
ジしてそれから血液及びクロツトを除き周りの組
織を切り取つた。切り取つた大動脈の断端を冠状
循環の逆方向潅流のためにガラスカニユーラに確
保した。潅流はホルターぜん動ポンプにより５〜７ml／
分の一定の速度でなされたクレブス／重炭酸塩溶
液（NaCl、118.4；KCl、4.7；CaCl₂−2H₂O、
1.9；NaHCO₃、25；MgSO₄−7H₂O、1.2；グル
コース、11.7；NaH₂PO₄−2H₂O、１，２；
EDTA、２ｍモル／ml）にポンプ、加温コイル
（33℃）及び大動脈カニユーラを通す前に95％
O₂／５％CO₂を通気した。冠状動脈の抵抗の変化
から生ずる潅流圧力の変動は大動脈カニユーラの
側腕に付着したグールド（Gould）圧力トランス
デユーサーによりグールドレコーダーに記録され
た。心臓の等尺性収縮を心室の尖のクリツプにプ
ーリーを経た縫合により付着したグラス
（Grass）トランスデユーサーにより記録した。
収縮の速度は心泊数をカウントすることにより求
めた。薬剤を潅流溶液に直接加えた。薬剤の濃度を溶
液を変えることにより変えた。心臓の機能は加温
コイルに直ぐに隣接した注入口を通つて潅流溶液
にそれぞれの溶液を注入（011〜025μｇ／分）す
ることによりNECA又はアデノシンにより抑制
された。テストの結果を表に報告する。IC₅₀は単
離されたモルモツトの心臓の力及び速度の
NECA誘導抑制を50％阻止する化合物の濃度と
して規定される。表においてテストされた化合物
は下記の式を有する。【表】 ……測定されず。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R₁及びR₂は独立して１〜６炭素原子の
アルキルから選ばれ、 R₃は水素、ジメチルアミノメチル及び２，３
−ジヒドロキシプロピルオキシから選ばれ、 R₄は水素、ヒドロキシ、シアノ、−NHCON
（R₅）₂、−Ｃ（＝NH）Ｎ（R₅）₂及び−NH−Ｃ（＝
NH）Ｎ（R₅）₂（ここで各R₅は独立して水素又は１
〜３炭素原子のアルキルである）から選ばれ、た
だしR₃が水素の時にはR₄はヒドロキシ又は水素
ではなく、R₃がジメチルアミノメチルである時
にはR₄はヒドロキシであり、そしてR₃が２，３
−ジヒドロキシプロピルオキシである時にはR₄
は水素である〕の化合物及びそれらの化合物の製薬上許容し得る
塩。２ R₁及びR₂がプロピルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３ R₁及びR₂がｎ−プロピルであり、R₃が水素
であり、そしてR₄が−NHCON（R₅）₂である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。４ R₁及びR₂がｎ−プロピルであり、R₃が水素
であり、そしてR₄が−Ｃ（＝NH）Ｎ（R₅）₂である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。５ R₁及びR₂は同一ではなくそしてｎ−プロピ
ル及びメチルから選ばれる特許請求の範囲第１項
記載の化合物。