JPS59205377A - アデノシン受容体「きつ」抗薬 - Google Patents
アデノシン受容体「きつ」抗薬Info
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- JPS59205377A JPS59205377A JP59028010A JP2801084A JPS59205377A JP S59205377 A JPS59205377 A JP S59205377A JP 59028010 A JP59028010 A JP 59028010A JP 2801084 A JP2801084 A JP 2801084A JP S59205377 A JPS59205377 A JP S59205377A
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- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（発明の背景）
この発明は有効々アデノシン受容体（ｒｅｃｅｐ−ｔｏ
ｒ ）拮抗薬又は遮断薬に関する。
ｒ ）拮抗薬又は遮断薬に関する。
キサンチンは、気管支拡張薬、強心薬、利尿薬及び中枢
神経系刺激薬として臨床的に使用されているよく知られ
た薬物である。これらの薬物の療法的作用はアデノシン
受容体の拮抗又は遮断に関することが明らかにされてい
る。しかし左から、キサンチンの多く、例えばゼオフィ
リン（１，３−ジメチルキザンチン）は不所望の副作用
を有する。これらの副作用の幾つかはアデノシン受容体
以外の部位における作用に基く。しかしながら、幾つか
の副作用はアデノシン受容体それ自体の遮断と関連して
いるようでもある。
神経系刺激薬として臨床的に使用されているよく知られ
た薬物である。これらの薬物の療法的作用はアデノシン
受容体の拮抗又は遮断に関することが明らかにされてい
る。しかし左から、キサンチンの多く、例えばゼオフィ
リン（１，３−ジメチルキザンチン）は不所望の副作用
を有する。これらの副作用の幾つかはアデノシン受容体
以外の部位における作用に基く。しかしながら、幾つか
の副作用はアデノシン受容体それ自体の遮断と関連して
いるようでもある。
アデノシン受容体拮抗薬によって惹起される副作用の少
々くとも幾つかは、この受容体のさらに効果の高い遮断
薬の開発によって回避することができよう。々ぜなら、
これらの薬物の増加した遮断作用のために、よυ少力い
投与量において使用することができ、従ってアデノシン
受容体の遮断に関連しない副作用が低下すると考えられ
るからである。さらに、療法効果がアデノシン受容体の
１つのサブタイプの遮断に基すき、副作用がアデノシン
受容体の異るサブタイプの遮断に関連する場合、１方の
受容体に対して非常に効果的であシ、他方の受容体に対
して実質上活性を有しない薬物の副作用が低下する可能
性がある。
々くとも幾つかは、この受容体のさらに効果の高い遮断
薬の開発によって回避することができよう。々ぜなら、
これらの薬物の増加した遮断作用のために、よυ少力い
投与量において使用することができ、従ってアデノシン
受容体の遮断に関連しない副作用が低下すると考えられ
るからである。さらに、療法効果がアデノシン受容体の
１つのサブタイプの遮断に基すき、副作用がアデノシン
受容体の異るサブタイプの遮断に関連する場合、１方の
受容体に対して非常に効果的であシ、他方の受容体に対
して実質上活性を有しない薬物の副作用が低下する可能
性がある。
この発明の主たる目的は、アデノシン受容体の阻害物質
又は拮抗薬として非常に有効なキサンチンの新規力群を
提供することである。
又は拮抗薬として非常に有効なキサンチンの新規力群を
提供することである。
この発明のさらに具体的な目的は、アデノシン受容体遮
断薬として、すでに知られているキサンチンよシ一般に
さらに高い効果を有する１連の８−アリールキサンチン
、特に８−フェニルキサンチンを提供することである。
断薬として、すでに知られているキサンチンよシ一般に
さらに高い効果を有する１連の８−アリールキサンチン
、特に８−フェニルキサンチンを提供することである。
との発明の他の目的は以後の記載から明らかになろう。
（発明の構成）
この発明の新規な８−アリールキサンチンは、構造的に
次の式（１）、 ２ 〔式中、 （ａ） ＸはＮＨ、Ｏ又はＳであｆｉ；Ｒ１はアリル
、低級アルキル又はシクロアルキルであって、この低級
アルキル又はシクロアルキルは場合によってはヒドロキ
シ、低級アルコキシ又はシアンによシ置換されており
； Ｒ２は水素、アリル、低級アルキル又はシクロアル
キルであって、との低級アルキル又はシクロアルキルは
場合によってはヒドロキン、メトキシ、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカルボキ
シレート、エチルカルボキシレート、カルボキサミド、
ジメチルカルボキサミド、ウレイド、シアノ又はグリコ
シルによりｆｆ、−換されており、このグリコジル基は
エステル結合、アミド結合、エーテル結合又はグリコシ
ド結合によりアルキル鎖に結合するととができ；Ｒ３け
ＮＴ（２又はＯＲであ、り；Ｒ４はハロゲン、ハロー低
級アルキル（例えばトリフルオロメチル）、フェニル、
アミン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、シク
ロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級
アルコキシ−アミノ、低級アルキルアミノ又はシクロア
ルキルアミンであって、この低級アルコキシ、低級アル
キル又はシクロアルキルは各場合において、場合によっ
てはヒドロキシ、第一アミノ、第ニアミノ、第三アミノ
又はカルボキシにより置換されておシ、但しＲ１及びＲ
２が共にメチルである場合にはＲ３及びＲ４の両者がア
ミンでは力＜；そしてＲ５は、同一であシ又は異なシ、
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ又はアミノであシ；あるいは （ｂ） ｘ ｌ Ｒ１ｌ Ｒ２及びＲ５は（ａ）に記
載した意味を有し；Ｒ３は水素であシ；そしてＲ４は水
素であシ、又は（ａ）に記載した意味を有し、但しＲ４
が水素、ハロゲン、炭素原子数１〜３個のアルコキシ、
アミノ又はアルキルアミノであシ、そしてＲ５が水素又
はハロゲンである場合はＲ１はメチル又はエチル以外で
ある、〕 で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩
、エステル、グルコシドもしくけホルムアルデヒドコン
プレックスとして記載することができる。
次の式（１）、 ２ 〔式中、 （ａ） ＸはＮＨ、Ｏ又はＳであｆｉ；Ｒ１はアリル
、低級アルキル又はシクロアルキルであって、この低級
アルキル又はシクロアルキルは場合によってはヒドロキ
シ、低級アルコキシ又はシアンによシ置換されており
； Ｒ２は水素、アリル、低級アルキル又はシクロアル
キルであって、との低級アルキル又はシクロアルキルは
場合によってはヒドロキン、メトキシ、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカルボキ
シレート、エチルカルボキシレート、カルボキサミド、
ジメチルカルボキサミド、ウレイド、シアノ又はグリコ
シルによりｆｆ、−換されており、このグリコジル基は
エステル結合、アミド結合、エーテル結合又はグリコシ
ド結合によりアルキル鎖に結合するととができ；Ｒ３け
ＮＴ（２又はＯＲであ、り；Ｒ４はハロゲン、ハロー低
級アルキル（例えばトリフルオロメチル）、フェニル、
アミン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、シク
ロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級
アルコキシ−アミノ、低級アルキルアミノ又はシクロア
ルキルアミンであって、この低級アルコキシ、低級アル
キル又はシクロアルキルは各場合において、場合によっ
てはヒドロキシ、第一アミノ、第ニアミノ、第三アミノ
又はカルボキシにより置換されておシ、但しＲ１及びＲ
２が共にメチルである場合にはＲ３及びＲ４の両者がア
ミンでは力＜；そしてＲ５は、同一であシ又は異なシ、
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ又はアミノであシ；あるいは （ｂ） ｘ ｌ Ｒ１ｌ Ｒ２及びＲ５は（ａ）に記
載した意味を有し；Ｒ３は水素であシ；そしてＲ４は水
素であシ、又は（ａ）に記載した意味を有し、但しＲ４
が水素、ハロゲン、炭素原子数１〜３個のアルコキシ、
アミノ又はアルキルアミノであシ、そしてＲ５が水素又
はハロゲンである場合はＲ１はメチル又はエチル以外で
ある、〕 で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩
、エステル、グルコシドもしくけホルムアルデヒドコン
プレックスとして記載することができる。
（構成の具体的な説明）
上に使用した「アルキル」「低級アルキル」「アルコキ
シ」又は「低級アルコキシ」なる語に１、炭素原子１〜
６個を有する直鎖又は分枝鎖のすべてのアルキル又はア
ルコキシ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル又はヘキシルを表
わす。Ｒ４及びＲ５としてすべてのハロゲンが期待され
る。す力わち例えば、Ｒ４がクロロ、ブロモ又はヨウド
であってもよく、そしてＲ５がこれと同じでもよく又は
異っていてもよく、例えばフルオロ又はブロモであって
もよい。但し、好ましくはＲ５は水素である。
シ」又は「低級アルコキシ」なる語に１、炭素原子１〜
６個を有する直鎖又は分枝鎖のすべてのアルキル又はア
ルコキシ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル又はヘキシルを表
わす。Ｒ４及びＲ５としてすべてのハロゲンが期待され
る。す力わち例えば、Ｒ４がクロロ、ブロモ又はヨウド
であってもよく、そしてＲ５がこれと同じでもよく又は
異っていてもよく、例えばフルオロ又はブロモであって
もよい。但し、好ましくはＲ５は水素である。
代表的なシクロアルキル置換基にはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが含ま
れる。
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが含ま
れる。
Ｒ２のアルキル又はシクロアルキル上に場合によっては
存在する置換基には、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、
メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカ
ルボキシレート、エチルカルボキシレート、カルボキサ
ミド、ジメチルカルボキサミド、ウレイド、シアノ及び
グリコジルが含まれる。グリコジル基はエステル結合、
アミド結合、エーテル結合又はグリコシド結合にょジア
ルキル鎖に結合することができる。
存在する置換基には、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、
メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカ
ルボキシレート、エチルカルボキシレート、カルボキサ
ミド、ジメチルカルボキサミド、ウレイド、シアノ及び
グリコジルが含まれる。グリコジル基はエステル結合、
アミド結合、エーテル結合又はグリコシド結合にょジア
ルキル鎖に結合することができる。
すでに記載したように、前記化合物の医薬として許容さ
れる塩、エステル、アミド及びホルムアルデヒドコンプ
レックス、並びにこれらのグリコシドが期待される。典
型的な塩にはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が
含まれ、さらに他の非嵩性塩も含まれる。ＸがＭである
キサンチンはアルカリ性ｐＴ（（ｐＫ〜９）において陰
イオンを形成することができ、従ってＮａ塩、コリン塩
、エチレンジアミンコンプレックス等として有利に投与
することかできる。７−チアキサンチン及び７−オキソ
キサンチンは陰イオンを形成しないがＲＮ置換基多くが
陰イオン又は陽イオンを形成することができる。従って
、広範囲の種類の適尚な塩を形成することができる。
れる塩、エステル、アミド及びホルムアルデヒドコンプ
レックス、並びにこれらのグリコシドが期待される。典
型的な塩にはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が
含まれ、さらに他の非嵩性塩も含まれる。ＸがＭである
キサンチンはアルカリ性ｐＴ（（ｐＫ〜９）において陰
イオンを形成することができ、従ってＮａ塩、コリン塩
、エチレンジアミンコンプレックス等として有利に投与
することかできる。７−チアキサンチン及び７−オキソ
キサンチンは陰イオンを形成しないがＲＮ置換基多くが
陰イオン又は陽イオンを形成することができる。従って
、広範囲の種類の適尚な塩を形成することができる。
Ｒ２置換基のだめの前記の場合によっては存在する置換
基に関連して述べたごとく、グリコシドが、グリコシド
結合、アミド結合又は同様の結合によシキサンチンの３
位にリンクすることができる。
基に関連して述べたごとく、グリコシドが、グリコシド
結合、アミド結合又は同様の結合によシキサンチンの３
位にリンクすることができる。
他方、ホルムアルデヒド（又は他のアルデヒド）のみと
のコンプレックス、又はアミドとのコンプレックスは、
次の式（Ｈ）及び（ＩＩＩ）、Ｈ 尻５ ２ （Ｉｒｌ） で表わされるごとく、７位の窒素を介して形成される。
のコンプレックス、又はアミドとのコンプレックスは、
次の式（Ｈ）及び（ＩＩＩ）、Ｈ 尻５ ２ （Ｉｒｌ） で表わされるごとく、７位の窒素を介して形成される。
この発明の化合物〔式（Ｉ）〕の前記の一般的定義に含
捷れる例外は、すでに知られている８−７エニルキサン
チン又は若干の新規化合物を排除することを意図する。
捷れる例外は、すでに知られている８−７エニルキサン
チン又は若干の新規化合物を排除することを意図する。
この化合物はアデノシン受容体に対する拮抗薬として効
果が劣る化合物である。
果が劣る化合物である。
式（Ｉ）で示される化合物について、総体的な性質、例
えば水溶性、連断効果等は、Ｒ１〜Ｒ５置換基の適切な
選択によシ変化せしめることができる。例えば、Ｒ１が
メチルであシ、そしてＲ２がイソブチルである化合物は
、効果的なホスホジェステラーゼ阻害剤である。
えば水溶性、連断効果等は、Ｒ１〜Ｒ５置換基の適切な
選択によシ変化せしめることができる。例えば、Ｒ１が
メチルであシ、そしてＲ２がイソブチルである化合物は
、効果的なホスホジェステラーゼ阻害剤である。
Ｒ１置換基の許容される変化の範囲は比較的狭いようで
ある。しかしながらＲ２置換基の場合には、よシ大き力
変化の幅が可能のようである。従ってＲ２の位置は、得
られる化合物のアデノシン受容体拮抗薬としての活性に
実質的な影響を与えることなく水溶性を改善するために
親水性の高いｒ換基を担持するのに使用することができ
る。
ある。しかしながらＲ２置換基の場合には、よシ大き力
変化の幅が可能のようである。従ってＲ２の位置は、得
られる化合物のアデノシン受容体拮抗薬としての活性に
実質的な影響を与えることなく水溶性を改善するために
親水性の高いｒ換基を担持するのに使用することができ
る。
Ｒ３位置及びＲ４位置における置換基の種類は、溶解性
及び／又は活性のために重要である。
及び／又は活性のために重要である。
との発明のキサンチンの特定の例として次のものを挙げ
るととができる。
るととができる。
１．３−ジプロピル−８−（２−アミノ−４−クロロフ
ェニル）キサンチン １．３−ジプロピル−８−（２，４−ジアミノフェニル
）キサンチン １．３−ジエチル−８−（２−アミノ−４−クロロフェ
ニル）キサンチン ８−（２−アミノ−４−クロロフェニル）ゼオフィリン １．３−ジプロピル−８−フェニルキサンチン１．３−
ジプロピル−８−（２−アミノ−４−クロロフェニル）
−７−チアキサンチン １．３−ジプロピル−８−（２−アミノ−４−カルボキ
シフェニル）キサンチン １．３−ジプロピル−８−〔２−アミノ−４−（カルボ
キシメチル）フェニルフキサンチン１−メチル−３−イ
ソブチル−８−（２−アミノ−４−１０ロフエニル）キ
サンチン １−メチル−３−カルボキシメチル−８−（２−アミノ
−４−クロロフェニル）キサンチン１−メチル−３−（
β−カルボキシメチル）−８−（２−アミノ−４−クロ
ロフェニル）キサンチン １−メチル−３−（β−ヒドロキシエチル）−８−（２
−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチン １−メチル−３−（γ−ヒドロキシプロピル）−８−（
２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチン １−メチル−３−（β−ジメチルアミノエチル−８−（
２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチン １−メチル−３−（γ−ジメチルアミノプロピル）−８
−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチン 上に挙げた化合物の内、最初の２化合物（この明細書に
おいて便宜上Ｂ２５６及びＢ２６２と称する）は、アデ
ノシン受容体遮断薬として特に顕著な活性を示す。
ェニル）キサンチン １．３−ジプロピル−８−（２，４−ジアミノフェニル
）キサンチン １．３−ジエチル−８−（２−アミノ−４−クロロフェ
ニル）キサンチン ８−（２−アミノ−４−クロロフェニル）ゼオフィリン １．３−ジプロピル−８−フェニルキサンチン１．３−
ジプロピル−８−（２−アミノ−４−クロロフェニル）
−７−チアキサンチン １．３−ジプロピル−８−（２−アミノ−４−カルボキ
シフェニル）キサンチン １．３−ジプロピル−８−〔２−アミノ−４−（カルボ
キシメチル）フェニルフキサンチン１−メチル−３−イ
ソブチル−８−（２−アミノ−４−１０ロフエニル）キ
サンチン １−メチル−３−カルボキシメチル−８−（２−アミノ
−４−クロロフェニル）キサンチン１−メチル−３−（
β−カルボキシメチル）−８−（２−アミノ−４−クロ
ロフェニル）キサンチン １−メチル−３−（β−ヒドロキシエチル）−８−（２
−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチン １−メチル−３−（γ−ヒドロキシプロピル）−８−（
２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチン １−メチル−３−（β−ジメチルアミノエチル−８−（
２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチン １−メチル−３−（γ−ジメチルアミノプロピル）−８
−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチン 上に挙げた化合物の内、最初の２化合物（この明細書に
おいて便宜上Ｂ２５６及びＢ２６２と称する）は、アデ
ノシン受容体遮断薬として特に顕著な活性を示す。
これ以外の特に有利なとの発明の化合物は１，３−−）
アリル−８−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キサ
ンチンである。この化合物はアデノシン受容体拮抗薬と
して有用な活性を示し、そして１．３−ジプロピル−８
−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチンのト
リチウム標識誘導体の中間体又は前駆体としても有用で
ある。
アリル−８−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キサ
ンチンである。この化合物はアデノシン受容体拮抗薬と
して有用な活性を示し、そして１．３−ジプロピル−８
−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチンのト
リチウム標識誘導体の中間体又は前駆体としても有用で
ある。
８−フェニルキサンチンを含むキサンチンについての多
くの従来技術が存在する。代表例として、１９６１年１
０月３１日の東独特許第３１７７２号（１）ｅｒｗｅｎ
ｔ １４９６９ ）は種々のキサンチン、例えば８−フ
ェニルゼオンイリン（すなわち、１．３−ジメチル−８
−フェニルキサンチン、及びその製造方法を記載してい
る。１９６４年１０月１５日のベルギー特許詑６１６１
７４号（Ｄｅｒｗｅｎｔ １３７９０ ）、及び英国持
前第９８２ρ７９号は前記東独特許の開示と対応する。
くの従来技術が存在する。代表例として、１９６１年１
０月３１日の東独特許第３１７７２号（１）ｅｒｗｅｎ
ｔ １４９６９ ）は種々のキサンチン、例えば８−フ
ェニルゼオンイリン（すなわち、１．３−ジメチル−８
−フェニルキサンチン、及びその製造方法を記載してい
る。１９６４年１０月１５日のベルギー特許詑６１６１
７４号（Ｄｅｒｗｅｎｔ １３７９０ ）、及び英国持
前第９８２ρ７９号は前記東独特許の開示と対応する。
これらの特許はそこに開示された化合物のアデノシン受
容体拮抗薬としての使用について記載していない。
容体拮抗薬としての使用について記載していない。
そのほかに、次の８−７エニルキサンチン〔比較を容易
にするため式（■）（ととで、ＸはＮＨ″′Ｃあり、そ
してＲ５は水素である）を用いて表わす〕は従来技術か
ら公知であると信じられる。
にするため式（■）（ととで、ＸはＮＨ″′Ｃあり、そ
してＲ５は水素である）を用いて表わす〕は従来技術か
ら公知であると信じられる。
（１） ＣＨ３ＣＨ３：ＥＴ Ｈ
（２） ＣＨ，ＣＨ３ＨＯＣＨ，、又はイソ７５ピ
ル（３） ＣＨ，ＣＨ３ＨＮｏ２ （４） ＨＣＨ３ＨＨ （５） ＣＨ，Ｉ（ＨＨ （６）ＨＨＨＨ （７） フェニル フェニル Ｈ）Ｉ（８
）ＣＨ３ＣＨ３ＨＮ（Ｃ２Ｈ５）２（９） ＣＨ３Ｃ
Ｈ３ＨＮ（ＣＨ３）２ｏｏｃｎ３ ＣＨ３ｃｔ
ｃｔ（１１）Ｈ０Ｍ３ Ｉ−Ｉ
Ｃ１（１２Ｈ’ ＣＩ−Ｔ０ｎ ０ＣＨ
３６４ＣＭ、 ＣＨ３ＨＣＨ３ α４） ＣＨ３ＣＨ３ＨＦ （ＩＩＣＨ３ＣＨ３ＨＣｔ （１＄ＨＨＨＣｌ ０カ ＨＨＨ０ＣＨ３ （１，ｅｃＨ３ＣＨ，ＨＢｒ （１’ＪＨＨＩ（Ｎｏ２ 翰 Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５ＨＨ ａｌ） ＣＨ３ＣＨ，Ｃ０ＯＨＨ に）ＣＨ，ＣＨ３■２Ｈ （ハ） ＣＨ３ＣＨ３ＮＨＣＨ３Ｈ （ハ）ＣＨ３ＣＨ，Ｎ０２Ｈ 上記のリストは単々る代表例であり、すでに開示されて
いるすべての８−フェニルキサンチンを包含するもので
はない。いずれにしても、この発明の化合物は、置換基
Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つ、又はこわらの組合わせの
観点から従来技術の化合物から区別される。
ル（３） ＣＨ，ＣＨ３ＨＮｏ２ （４） ＨＣＨ３ＨＨ （５） ＣＨ，Ｉ（ＨＨ （６）ＨＨＨＨ （７） フェニル フェニル Ｈ）Ｉ（８
）ＣＨ３ＣＨ３ＨＮ（Ｃ２Ｈ５）２（９） ＣＨ３Ｃ
Ｈ３ＨＮ（ＣＨ３）２ｏｏｃｎ３ ＣＨ３ｃｔ
ｃｔ（１１）Ｈ０Ｍ３ Ｉ−Ｉ
Ｃ１（１２Ｈ’ ＣＩ−Ｔ０ｎ ０ＣＨ
３６４ＣＭ、 ＣＨ３ＨＣＨ３ α４） ＣＨ３ＣＨ３ＨＦ （ＩＩＣＨ３ＣＨ３ＨＣｔ （１＄ＨＨＨＣｌ ０カ ＨＨＨ０ＣＨ３ （１，ｅｃＨ３ＣＨ，ＨＢｒ （１’ＪＨＨＩ（Ｎｏ２ 翰 Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５ＨＨ ａｌ） ＣＨ３ＣＨ，Ｃ０ＯＨＨ に）ＣＨ，ＣＨ３■２Ｈ （ハ） ＣＨ３ＣＨ３ＮＨＣＨ３Ｈ （ハ）ＣＨ３ＣＨ，Ｎ０２Ｈ 上記のリストは単々る代表例であり、すでに開示されて
いるすべての８−フェニルキサンチンを包含するもので
はない。いずれにしても、この発明の化合物は、置換基
Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つ、又はこわらの組合わせの
観点から従来技術の化合物から区別される。
上に挙げた化合物（］）は］８−フェニルゼオフィリで
あシ、そして化合物（６）は８−フェニルキサンチンで
ある。この明細書においては、ゼオフィリン及びキサン
チンを表わすのにそれぞれ記号Ｔ及びＸを用いる場合が
ある。
あシ、そして化合物（６）は８−フェニルキサンチンで
ある。この明細書においては、ゼオフィリン及びキサン
チンを表わすのにそれぞれ記号Ｔ及びＸを用いる場合が
ある。
アデノシン受容体に対するキサンチン類の阻害効果は、
脳膜へのＲ６−シクロヘキシル〔３Ｈ〕アデノシン、及
び１，３−ジエチル−８−（’Ｉ（）フェニルキサンチ
ン（さらに、便宜上それぞれ［’Ｈ］ＣＨＡ及び［：
’Ｔ（）ＤＰＸと称される）の結合について記載する報
告（１３ｒｕｎｓ等、 Ｐｒｏｃ 、 Ｎａｔ’ １
。
脳膜へのＲ６−シクロヘキシル〔３Ｈ〕アデノシン、及
び１，３−ジエチル−８−（’Ｉ（）フェニルキサンチ
ン（さらに、便宜上それぞれ［’Ｈ］ＣＨＡ及び［：
’Ｔ（）ＤＰＸと称される）の結合について記載する報
告（１３ｒｕｎｓ等、 Ｐｒｏｃ 、 Ｎａｔ’ １
。
Ａｅａｄ 、 Ｓｃｌ 、ＵＳＡ、Ｖｏｌ 、 ７７
、＆９ 、５５４７〜５５５１頁、１９８０年９月）に
おいて言及されている。この報告は、特に、〔５Ｈ〕Ｃ
ＨＡ及び［： ３Ｈ］ＤＰＸ によるウシ脳膜中のアデ
ノシン受容体のＡ、ザブタイプのラベリングを開示して
いる。脳膜中のアデノシン受容体から〔３Ｈ〕ＣＨＡ
を除去する種々のキサンチン類の能力（これは、アデノ
シン受容体に対するこれらの化合物の阻害効果を示すも
のであシ、標準的方法でのＩＣｓｏ値として測定される
）も示されている。ゼオフィリン、８−７エニルゼオフ
イリン及び８−（ｐ−スルホフェニル）ゼオフィリンが
このようにして評価されたキサンチン類に含まれる。
、＆９ 、５５４７〜５５５１頁、１９８０年９月）に
おいて言及されている。この報告は、特に、〔５Ｈ〕Ｃ
ＨＡ及び［： ３Ｈ］ＤＰＸ によるウシ脳膜中のアデ
ノシン受容体のＡ、ザブタイプのラベリングを開示して
いる。脳膜中のアデノシン受容体から〔３Ｈ〕ＣＨＡ
を除去する種々のキサンチン類の能力（これは、アデノ
シン受容体に対するこれらの化合物の阻害効果を示すも
のであシ、標準的方法でのＩＣｓｏ値として測定される
）も示されている。ゼオフィリン、８−７エニルゼオフ
イリン及び８−（ｐ−スルホフェニル）ゼオフィリンが
このようにして評価されたキサンチン類に含まれる。
Ｂｒｕｎｓによるｒ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａｎｔａｇ
ｏｎｉｓｍ ｂｙｐａｒｌｎｅｓ 、 Ｐｔｅｒｉｄｉ
ｎｅｓ ａｎｄ １３ｅｎｚｏｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ■
ｎ ：［（ｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ Ｊと題
する関連報告。
ｏｎｉｓｍ ｂｙｐａｒｌｎｅｓ 、 Ｐｔｅｒｉｄｉ
ｎｅｓ ａｎｄ １３ｅｎｚｏｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ■
ｎ ：［（ｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ Ｊと題
する関連報告。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
、 Ｖｏｌ 、 ３０ 。
、 Ｖｏｌ 、 ３０ 。
３２５〜３３３頁（１９８１）は、多数の８−置換ゼオ
フィリン類、例えば８−（ｐ−クロロフェニル）−１８
−（ｐ−ブロモフェニル）−１８−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−１８−にトロフェニル）−１８−（ｐ−ジメチ
ルアミノフェニル）−１８−（ｐ−メチルフェニル）−
１８−（３，４−ジクロロフェニル）−１８−（ｏ−カ
ルボキシフェニル）−１及び８−（２，６−シメチルー
４−ヒドロキシフェニル）−誘導体を含む種々のキサン
チン（Ｘ）類及びゼオフィリン（Ｔ）類のアデノシン拮
抗薬としての活性に関する追加の情報を提供している。
フィリン類、例えば８−（ｐ−クロロフェニル）−１８
−（ｐ−ブロモフェニル）−１８−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−１８−にトロフェニル）−１８−（ｐ−ジメチ
ルアミノフェニル）−１８−（ｐ−メチルフェニル）−
１８−（３，４−ジクロロフェニル）−１８−（ｏ−カ
ルボキシフェニル）−１及び８−（２，６−シメチルー
４−ヒドロキシフェニル）−誘導体を含む種々のキサン
チン（Ｘ）類及びゼオフィリン（Ｔ）類のアデノシン拮
抗薬としての活性に関する追加の情報を提供している。
５ｎｙｄｅｒ等によるそのほかの１般的に関連する報告
、Ｐｒｏｃ ＊ Ｎａｔ’ １ 、 Ａｃｏｄ ＃ Ｓ
ｃｉ ｍ ＵＳＡ、Ｖｏｌ。
、Ｐｒｏｃ ＊ Ｎａｔ’ １ 、 Ａｃｏｄ ＃ Ｓ
ｃｉ ｍ ＵＳＡ、Ｖｏｌ。
７８、屋５，３２６０〜３２６４頁、１９８１年５月は
、ｒ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎ
ｄＢｅｈａｖｏｒｉａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｅ
ｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅｓＪと題している。
、ｒ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎ
ｄＢｅｈａｖｏｒｉａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｅ
ｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅｓＪと題している。
この発明の８−フェニルキサンチン類は、任童の便利な
方法により、例えば前記の東独特許第３１７７２号、又
はこれに対応するベルギー特許第６１６，１７４号又は
英国特許第９８２，０７９号に従って合成することがで
きる。好ましい方法においては、５−ニトロン−６−ア
ミノ−ウラシルの還元によシ製造された対応する５、６
−ジアミツウラシルをアシル化して対応する５−アシル
アミノ−６−アミノ−ウラシルを生成せしめ、次にこれ
を閉環する。常用のアシル化条件及び閉環条件を使用す
ることができる。例えば、適当に俯換された安息香酸を
用いて５−アシルアミノ−化合物を生成せしめる。閉環
け、例えば、２．５Ｎ水酸化ナトリウム中で十分な時間
、例えば５分間、沸騰加熱することによシ、又はＰＯｃ
ｌ３中で適当な時間、例えば２０分間又はこれ以上加熱
するととによシ行うことができる。
方法により、例えば前記の東独特許第３１７７２号、又
はこれに対応するベルギー特許第６１６，１７４号又は
英国特許第９８２，０７９号に従って合成することがで
きる。好ましい方法においては、５−ニトロン−６−ア
ミノ−ウラシルの還元によシ製造された対応する５、６
−ジアミツウラシルをアシル化して対応する５−アシル
アミノ−６−アミノ−ウラシルを生成せしめ、次にこれ
を閉環する。常用のアシル化条件及び閉環条件を使用す
ることができる。例えば、適当に俯換された安息香酸を
用いて５−アシルアミノ−化合物を生成せしめる。閉環
け、例えば、２．５Ｎ水酸化ナトリウム中で十分な時間
、例えば５分間、沸騰加熱することによシ、又はＰＯｃ
ｌ３中で適当な時間、例えば２０分間又はこれ以上加熱
するととによシ行うことができる。
アデノシン受容体拮抗薬としてのこの発明の化合物の活
性は、前記のＢｒｕｎｓ等１９８０年の報告に記載され
ているようにして、標準法で測定することができ、この
測定においてはアデノシン受容体へのＮ６−シクロヘキ
シル（３Ｈ：ｌアデノシンの結合の遮断を用いる。簡単
に記載すれば、この測定に使用される方法は次のように
して行った。
性は、前記のＢｒｕｎｓ等１９８０年の報告に記載され
ているようにして、標準法で測定することができ、この
測定においてはアデノシン受容体へのＮ６−シクロヘキ
シル（３Ｈ：ｌアデノシンの結合の遮断を用いる。簡単
に記載すれば、この測定に使用される方法は次のように
して行った。
最初の組織湿重量１０ｍ９のウシ脳膜を、２５℃にて２
時間、試験化合物及び０．５ ｎＭ〔３ＨＯｃ■仏と共
に２ゴの５０ ｎＭＴｒｉｓ−ＨＣｔｐＴ（７，７中で
インキエベートした。まず試験化合物と［： ３Ｈ：］
ＣＦＴＡを試験管に加え、次に組織を加えることによシ
インキュヘーションヲ開始シタ。インキュベーションを
停止し、そしてザンブルを真空下でＧＦ／Ｂフィルター
上に集め、３回洗浄し、そして液体シンチレーションカ
ウンターによシ計赦した。４〜８種類の濃度で試験化合
物を用い、３連インキユベーシヨンによシ、薬物量−阻
害曲線を得た。全結合（化合物無し）、非特異的結合（
Ｉ ＱＭ Ｌ−ＰＩＡ）及び薬物量−阻害データから、
競争阻害モデルに適応する非線形最小二乗法を用いてＩ
Ｃｓｏ値を算出した。 Ｋｔ値を、Ｃｈｅｎｇ −Ｐｒ
ｕｓｏｆｆ の式％式％ ３１０８（１９７３）から計算した。０．５ＨＭ未満の
Ｋｌ値を有する化合物は、２．５ Ｗ／の組織を用いて
結合アッセイを行い、受容体の濃度がＫｉ値を越える条
件を回避した。
時間、試験化合物及び０．５ ｎＭ〔３ＨＯｃ■仏と共
に２ゴの５０ ｎＭＴｒｉｓ−ＨＣｔｐＴ（７，７中で
インキエベートした。まず試験化合物と［： ３Ｈ：］
ＣＦＴＡを試験管に加え、次に組織を加えることによシ
インキュヘーションヲ開始シタ。インキュベーションを
停止し、そしてザンブルを真空下でＧＦ／Ｂフィルター
上に集め、３回洗浄し、そして液体シンチレーションカ
ウンターによシ計赦した。４〜８種類の濃度で試験化合
物を用い、３連インキユベーシヨンによシ、薬物量−阻
害曲線を得た。全結合（化合物無し）、非特異的結合（
Ｉ ＱＭ Ｌ−ＰＩＡ）及び薬物量−阻害データから、
競争阻害モデルに適応する非線形最小二乗法を用いてＩ
Ｃｓｏ値を算出した。 Ｋｔ値を、Ｃｈｅｎｇ −Ｐｒ
ｕｓｏｆｆ の式％式％ ３１０８（１９７３）から計算した。０．５ＨＭ未満の
Ｋｌ値を有する化合物は、２．５ Ｗ／の組織を用いて
結合アッセイを行い、受容体の濃度がＫｉ値を越える条
件を回避した。
前記の方法によるこの発明の化合物の試験によシ、この
発明の最も活性な化合物（Ｂ２５６ ）は非常に高いア
デノシン受容体活性を有し、試験のためにウシの脳を使
用する場合、アデノシンＡ。
発明の最も活性な化合物（Ｂ２５６ ）は非常に高いア
デノシン受容体活性を有し、試験のためにウシの脳を使
用する場合、アデノシンＡ。
受容体についてのＫｉは２．２ Ｘ １０−” Ｍであ
ることが示される。従ってこの化合物はキサンチンそれ
自体に比べて約４，０００，０００倍活性が強く、そし
てゼオフィリンに比べて６０，０００〜７０．０００倍
活性が強い。
ることが示される。従ってこの化合物はキサンチンそれ
自体に比べて約４，０００，０００倍活性が強く、そし
てゼオフィリンに比べて６０，０００〜７０．０００倍
活性が強い。
上記の関し、ウシの脳からのＡ１受容体は８−フェニル
キサンチン類に対して非常に高い親和性を有し、そして
、活性の低い同族体がその溶解限界よシ低いＩＣ５ｏ値
を有することを保証するために試験目的でウシの脳が選
ばれた。ラットの脳中のさらに「正常な」Ａ、受容体は
、化合物Ｂ２５６について５ ｎＭ％ ８−７エニルゼ
オフイリンについて１５０ ｎＭ、そしてゼオフィリン
について１０μＭのＫｉを有する。そして、両８−フェ
ニルキサンチン類はウシの脳よシもラットの脳において
活性が非常に低いが、ラットの脳を使用する場合、１゜
３−シクロピル−８−（２−アミノ−４−クロロフェニ
ル）キサンチン（Ｂ２５６）は８−フェニルゼオフィリ
ンよシも約３０倍活性が高く、ゼオフィリンよシも２０
００倍活性が高い。
キサンチン類に対して非常に高い親和性を有し、そして
、活性の低い同族体がその溶解限界よシ低いＩＣ５ｏ値
を有することを保証するために試験目的でウシの脳が選
ばれた。ラットの脳中のさらに「正常な」Ａ、受容体は
、化合物Ｂ２５６について５ ｎＭ％ ８−７エニルゼ
オフイリンについて１５０ ｎＭ、そしてゼオフィリン
について１０μＭのＫｉを有する。そして、両８−フェ
ニルキサンチン類はウシの脳よシもラットの脳において
活性が非常に低いが、ラットの脳を使用する場合、１゜
３−シクロピル−８−（２−アミノ−４−クロロフェニ
ル）キサンチン（Ｂ２５６）は８−フェニルゼオフィリ
ンよシも約３０倍活性が高く、ゼオフィリンよシも２０
００倍活性が高い。
ゼオフィリンはそれ自体アデノシン拮抗薬であり、ぜん
息の治療において気管支拡張薬として臨床的に使用され
る。この発明の化合物も、アデノシン受容体の示された
阻害又は遮断に基き、ゼオフィリン又は他の公知のキサ
ンチン類と同様に有用である。乙の用途は、ぜん息の治
療における気管支拡張薬としての使用のみならず、心不
全の治療における強心効果のための使用、高血圧又は腎
不全の治療における利尿効果のだめの使用、及び抑制の
治療における中枢神経刺激効果のための使用が含壕れる
。しかしながら、アデノシン受容体拮抗薬としてのこれ
らの化合物の驚くべき大きな活性のために、この発明の
化合物は実質上低い量においてアデノシン受容体を連断
するために効果的であシ、従って副作用が低下するはず
である。
息の治療において気管支拡張薬として臨床的に使用され
る。この発明の化合物も、アデノシン受容体の示された
阻害又は遮断に基き、ゼオフィリン又は他の公知のキサ
ンチン類と同様に有用である。乙の用途は、ぜん息の治
療における気管支拡張薬としての使用のみならず、心不
全の治療における強心効果のための使用、高血圧又は腎
不全の治療における利尿効果のだめの使用、及び抑制の
治療における中枢神経刺激効果のための使用が含壕れる
。しかしながら、アデノシン受容体拮抗薬としてのこれ
らの化合物の驚くべき大きな活性のために、この発明の
化合物は実質上低い量においてアデノシン受容体を連断
するために効果的であシ、従って副作用が低下するはず
である。
この発明の化合物は、公知のキサンチン類又は他のアデ
ノシン受容体拮抗薬又は遮断薬の場合と同様に、通常の
タイプの担体を用いる常用の医薬組成物の形で使用され
ることが期待される。この発明の化合物は一般によシ高
い活性を有するから投与量を減少することができようが
、前記の組成物、例えば経口投与のための錠剤又はカプ
セル剤、又は注射のための無菌溶液は、通常の霜の活性
成分、例えば組成物の重量に対して０．１〜０．５重量
係の活性成分を含有することが予想される。
ノシン受容体拮抗薬又は遮断薬の場合と同様に、通常の
タイプの担体を用いる常用の医薬組成物の形で使用され
ることが期待される。この発明の化合物は一般によシ高
い活性を有するから投与量を減少することができようが
、前記の組成物、例えば経口投与のための錠剤又はカプ
セル剤、又は注射のための無菌溶液は、通常の霜の活性
成分、例えば組成物の重量に対して０．１〜０．５重量
係の活性成分を含有することが予想される。
次に例によシ、さらに詳細にこの発明を説明する。但し
これによりこの発明の範囲を限定するものでは力い。
これによりこの発明の範囲を限定するものでは力い。
の合成
ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ及びＫｅｍｐ ｔ ｅ ｒ の
方法（Ａｎｇ −Ｉｎｇ、Ｅｄ、６：２５６−２６０
、（４９６７）の変法によυ、１，３−ジプロピル−８
−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチンを合
成した。
方法（Ａｎｇ −Ｉｎｇ、Ｅｄ、６：２５６−２６０
、（４９６７）の変法によυ、１，３−ジプロピル−８
−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キサンチンを合
成した。
２−ニトロ−４−クロロ安息香酸（０，０２モル）を３
０ｍ１のメタノールに溶解した。１，３−ジプロピル−
５−ニトロソ−６−アミノウラシル（０，０１モル）を
攪拌しながら加え、次に０．０２モルのジイソプロピル
カルボジイミド（Ｉ）ＩＣＤ）を加えた。
０ｍ１のメタノールに溶解した。１，３−ジプロピル−
５−ニトロソ−６−アミノウラシル（０，０１モル）を
攪拌しながら加え、次に０．０２モルのジイソプロピル
カルボジイミド（Ｉ）ＩＣＤ）を加えた。
１０分間後、１，３−ジプロピル−５−（（２−二トロ
ー４−クロロベンゾイル）オキシコイミノ−６−（２−
ニトロ−４−クロロベンゾイル）イミノウラシルの白色
法ｆを濾過によシ集めた。
ー４−クロロベンゾイル）オキシコイミノ−６−（２−
ニトロ−４−クロロベンゾイル）イミノウラシルの白色
法ｆを濾過によシ集めた。
この乾燥した中間体を２２％値化アンモニウム１５ｍ／
に加えた。１０分間拶、濃塩酸を加えてＰＨを８．０に
し、そして沈（ｐを濾過により集めた。この生成物は１
，３−ジプロピル−８−（２−アミ／−４−クロロフェ
ニル）キサンチン、及ヒ１，３−ジプロピル−５−（（
２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノコ−６−ア
ミノウラシルのおよそ５０：５０の混合物であった。環
化を完了するため、粗生成物を２．５Ｎ水酸化カリウム
中で２０分間沸騰せしめ、中和し、そして濾過した。
に加えた。１０分間拶、濃塩酸を加えてＰＨを８．０に
し、そして沈（ｐを濾過により集めた。この生成物は１
，３−ジプロピル−８−（２−アミ／−４−クロロフェ
ニル）キサンチン、及ヒ１，３−ジプロピル−５−（（
２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノコ−６−ア
ミノウラシルのおよそ５０：５０の混合物であった。環
化を完了するため、粗生成物を２．５Ｎ水酸化カリウム
中で２０分間沸騰せしめ、中和し、そして濾過した。
水酸化カリウム中に溶解し、塩酸によ〕沈澱せしめ、そ
してジメチルホルムアミドから再結晶化することによ漫
生成物を一度精製した。この生成物をケミカルイオニゼ
ーションマススペクトル及び元素分析によシ同定した。
してジメチルホルムアミドから再結晶化することによ漫
生成物を一度精製した。この生成物をケミカルイオニゼ
ーションマススペクトル及び元素分析によシ同定した。
収率は２．１チであった。
例２．１．３−ジプロピル−８−（２，４−シア成
１．３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラシル（０，
０１モル）を３０ｍ／のＴＩ（Ｆに懸濁した。
０１モル）を３０ｍ／のＴＩ（Ｆに懸濁した。
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−ニトロアンスラニール
酸／トリフルオロ酢酸混合無水物（０，０１モル）を加
え、そしてこの懸濁液を室温にて３０分間攪拌し、次に
３７℃にてロータリーエバポレーターで蒸発せしめ次に
６０℃にて蒸発せしめた。
酸／トリフルオロ酢酸混合無水物（０，０１モル）を加
え、そしてこの懸濁液を室温にて３０分間攪拌し、次に
３７℃にてロータリーエバポレーターで蒸発せしめ次に
６０℃にて蒸発せしめた。
固形物を４Ｑｍｌの２．５Ｎ水酸化カリウム中で５分間
沸騰せしめ、熱濾過し、濃塩酸によって声８．０に調整
し、濾過し、そして水で洗浄した。沈澱物ヲ２０ ａｔ
の２．５Ｎ水酸化カリウムに溶解し、加熱し、５ｍ／の
２２％硫化アンモニウムを加え、１分間沸騰せしめ、濃
塩酸によ！Ｊ ＰＩ−Ｔ ８． Ｏにし、濾過し、そし
て水で洗浄した。収率７．２％。ＮｒＩ３を用いるケミ
カルイオニゼーションマススペクトルは、Ｍ／ｅにおい
てＭ＋１ ３４３のピークを示した。
沸騰せしめ、熱濾過し、濃塩酸によって声８．０に調整
し、濾過し、そして水で洗浄した。沈澱物ヲ２０ ａｔ
の２．５Ｎ水酸化カリウムに溶解し、加熱し、５ｍ／の
２２％硫化アンモニウムを加え、１分間沸騰せしめ、濃
塩酸によ！Ｊ ＰＩ−Ｔ ８． Ｏにし、濾過し、そし
て水で洗浄した。収率７．２％。ＮｒＩ３を用いるケミ
カルイオニゼーションマススペクトルは、Ｍ／ｅにおい
てＭ＋１ ３４３のピークを示した。
ミクロアナリシスにおいて７５％の生成物及び２５ヂの
チオール不純物が含壕れていた。このチオールは目的生
成物を酸化から保護するので生成物をさらに精製しなか
った。
チオール不純物が含壕れていた。このチオールは目的生
成物を酸化から保護するので生成物をさらに精製しなか
った。
１．３−ジメチル−５，６−ジアミツウラシル（０，０
１モル）を５０ｍ１のメタノールに懸濁した。
１モル）を５０ｍ１のメタノールに懸濁した。
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（ｏ、ｏｉモル）を加
え、次に０．０１モルのＤＩ ＣＤを加えた。反応体を
室温にて１５分間攪拌し、次に濾過しそしてメタノール
で洗浄した。固形物を４ Ｑ ｍｌの２．５Ｎ水酸化ナ
トリウム中で５分間沸騰せしめ、熱濾過し、そしてろ液
を３時間冷却状態においた。冷却に際して沈澱した物質
を洗浄を伴わないで濾過し、４０ ｍｌの水に再溶解し
、そして濃塩酸によシ中和することによって沈澱せしめ
た。固形物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥
した。生成物を、ｌＯＱｍ／の中に懸濁し、化合物が溶
解するまで水酸化ナトリウムを加え、濾過し、塩酸によ
り固形物を沈澱せしめ、濾過し、水で洗浄し、そして乾
燥するととによって精製した。生成物を、ケミカルイオ
ニゼーションマススベクトル及び元素分析によシ同定し
た。収率１２．５％。
え、次に０．０１モルのＤＩ ＣＤを加えた。反応体を
室温にて１５分間攪拌し、次に濾過しそしてメタノール
で洗浄した。固形物を４ Ｑ ｍｌの２．５Ｎ水酸化ナ
トリウム中で５分間沸騰せしめ、熱濾過し、そしてろ液
を３時間冷却状態においた。冷却に際して沈澱した物質
を洗浄を伴わないで濾過し、４０ ｍｌの水に再溶解し
、そして濃塩酸によシ中和することによって沈澱せしめ
た。固形物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥
した。生成物を、ｌＯＱｍ／の中に懸濁し、化合物が溶
解するまで水酸化ナトリウムを加え、濾過し、塩酸によ
り固形物を沈澱せしめ、濾過し、水で洗浄し、そして乾
燥するととによって精製した。生成物を、ケミカルイオ
ニゼーションマススベクトル及び元素分析によシ同定し
た。収率１２．５％。
１．３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラシル（０，
０１モル）を３０＋＋＋／！のメタノールに溶解し、次
にｏ、ｏｉモルの安息香酸、そして次に０．０１モルの
ＤＩ ＣＤを加えた。この溶液を室温にて３０分間捧（
押し、濾過し、そして少量のメタノールで洗浄した。固
形物を２．５Ｎ水酸化カリウム中で１０分間沸騰せしめ
、熱濾過し、そして液を濃塩酸によシ中和した。固形物
を濾過によシ集め、水で洗浄し、最少量の水酸化カリウ
ムと共に１００ｍ１に再溶解し、塩酸で中和することに
よシ沈澱せしめ、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した
。生成物をケミカルイオニゼーションマススベクトル及
び元素分析によシ同定した。収率７７チ。
０１モル）を３０＋＋＋／！のメタノールに溶解し、次
にｏ、ｏｉモルの安息香酸、そして次に０．０１モルの
ＤＩ ＣＤを加えた。この溶液を室温にて３０分間捧（
押し、濾過し、そして少量のメタノールで洗浄した。固
形物を２．５Ｎ水酸化カリウム中で１０分間沸騰せしめ
、熱濾過し、そして液を濃塩酸によシ中和した。固形物
を濾過によシ集め、水で洗浄し、最少量の水酸化カリウ
ムと共に１００ｍ１に再溶解し、塩酸で中和することに
よシ沈澱せしめ、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した
。生成物をケミカルイオニゼーションマススベクトル及
び元素分析によシ同定した。収率７７チ。
例５゜
次の化合物もこの発明の代表例であシ、そして前記の例
に示した方法と同様にして製造することができる。
に示した方法と同様にして製造することができる。
ＣＨ２
ＣＨ２
ＣＨ
ＣＨ２
ＣＨ２
ＣＨ
以下余白
「
ＣＨ２
ＣＨ
］２
０ＯＨ
ＣＨ。
１１
前記のごとく、キサンチン類又は他の化合物のアデノシ
ン受容体の阻害剤としての活性は、前記したウシ脳中の
［：３ＴＴ：ＩＣ’ＨＡ を用いる方法で化合物を試験
することにより決定することができる。例１〜４の化合
物の活性を、構造的に類似する他の化合物〔これらの内
少なくとも幾つか（キサンチン、Ｂ７．Ｂ８０．Ｂ５２
．Ｂ８７．及びＢ７０）は公知化合物である〕と比較し
て第１表に示す。
ン受容体の阻害剤としての活性は、前記したウシ脳中の
［：３ＴＴ：ＩＣ’ＨＡ を用いる方法で化合物を試験
することにより決定することができる。例１〜４の化合
物の活性を、構造的に類似する他の化合物〔これらの内
少なくとも幾つか（キサンチン、Ｂ７．Ｂ８０．Ｂ５２
．Ｂ８７．及びＢ７０）は公知化合物である〕と比較し
て第１表に示す。
ウシの脳中の〔３Ｈ〕シクロヘキシルアデノシンに対し
て化合物をスクリーニングすることによシ決定したＩＣ
５ｏ（ｎＭ）値として示す。
て化合物をスクリーニングすることによシ決定したＩＣ
５ｏ（ｎＭ）値として示す。
層下余白
第１表
キサンチン ２００，０００Ｂ７
ゼオフィリン（１，３−ジメチυ省ルチン）
３，０００Ｂ８０ １．３−ジプロピルキサンチ
ン ２００Ｂ５２ ８−フェニル→
（支）フィリン ３Ｂ８７
８−（ｏ−アミノフェらセ）ゼオフィリン
５Ｂ７０ ８−（ｐ−クロロ
フェ：νし）ゼオフィリン ０．８
Ｂ２１１ ８−（ｐ−アミノフェ＝νし）ゼオフィリ
ン １．７Ｂ２３２ ８−（２，
４−ジアミノフェ；νし）ゼオフィリン
８Ｂ２５５ １．３−シフｂビルー８−フェ翠ル
Φサンチン ０．３例１〜４の化合物（そ
れぞれ、化合物Ｂ２５６゜２６２．２４６ 、及び２５
５）は、列挙された他の化合物のＩＣ５ｏ（ｎＭ）値に
比べて有意に低いＩＣＨ（ｎＭ）値（アデノシン受容体
遮断薬又は阻害剤としての活性が高いことを示す）を有
する。
ゼオフィリン（１，３−ジメチυ省ルチン）
３，０００Ｂ８０ １．３−ジプロピルキサンチ
ン ２００Ｂ５２ ８−フェニル→
（支）フィリン ３Ｂ８７
８−（ｏ−アミノフェらセ）ゼオフィリン
５Ｂ７０ ８−（ｐ−クロロ
フェ：νし）ゼオフィリン ０．８
Ｂ２１１ ８−（ｐ−アミノフェ＝νし）ゼオフィリ
ン １．７Ｂ２３２ ８−（２，
４−ジアミノフェ；νし）ゼオフィリン
８Ｂ２５５ １．３−シフｂビルー８−フェ翠ル
Φサンチン ０．３例１〜４の化合物（そ
れぞれ、化合物Ｂ２５６゜２６２．２４６ 、及び２５
５）は、列挙された他の化合物のＩＣ５ｏ（ｎＭ）値に
比べて有意に低いＩＣＨ（ｎＭ）値（アデノシン受容体
遮断薬又は阻害剤としての活性が高いことを示す）を有
する。
Ｂ２５６（例１）の化合物が特に活性が高く、従来技術
の最も活性の高い化合物（Ｂ７０ ）よシ約１６倍活性
が高い。例２の化合物（Ｂ２６２ ’）はＢ７０よシも
４倍活性が高い。
の最も活性の高い化合物（Ｂ７０ ）よシ約１６倍活性
が高い。例２の化合物（Ｂ２６２ ’）はＢ７０よシも
４倍活性が高い。
Ｂ２５６は非常に活性が高いが、疎水性でありそして非
常に水不溶性である。従っである場合には、化合物に、
例えば３位（Ｒ２）に水溶化基を導入するのが有利であ
る。化合物Ｂ２６２はＢ２５６よシ活性が実質的に低い
が、非常に大きガ水溶性を有し、溶解性が重要な場合に
はＢ２５６以上の利点を供する。
常に水不溶性である。従っである場合には、化合物に、
例えば３位（Ｒ２）に水溶化基を導入するのが有利であ
る。化合物Ｂ２６２はＢ２５６よシ活性が実質的に低い
が、非常に大きガ水溶性を有し、溶解性が重要な場合に
はＢ２５６以上の利点を供する。
第１表の結果は、式（Ｉ）中のＲ３及びＲ４（す力わち
８−フェニル置換基のオルト及びパラ位）の両者が置換
されておシ、特にＲ３がアミノでアシ、そしてＲ４がク
ロロ又は他のハロゲンであシ、いずれの場合にもＲ５が
水素であり、そしてＲ１及びＲ２が低級アルキルである
場合に最良の結果が得られることを示している。Ｒ１及
びＲ２のアルキルの長さが増加するに従って、アデノシ
ン受容体阻害剤としてのキサンチン類の活性が改碧され
るようである。この観点において、キサンチンそれ自体
、ゼオフィリン（Ｂ７）、及び１，３−ジプロピルキサ
ンチンについて得られた結果を比較のこと。８換基と８
−フェニル置換基の組合わせが相乗効果をもたらし、１
，３−ジプロピル−８−フエ＝７ｔ。
８−フェニル置換基のオルト及びパラ位）の両者が置換
されておシ、特にＲ３がアミノでアシ、そしてＲ４がク
ロロ又は他のハロゲンであシ、いずれの場合にもＲ５が
水素であり、そしてＲ１及びＲ２が低級アルキルである
場合に最良の結果が得られることを示している。Ｒ１及
びＲ２のアルキルの長さが増加するに従って、アデノシ
ン受容体阻害剤としてのキサンチン類の活性が改碧され
るようである。この観点において、キサンチンそれ自体
、ゼオフィリン（Ｂ７）、及び１，３−ジプロピルキサ
ンチンについて得られた結果を比較のこと。８換基と８
−フェニル置換基の組合わせが相乗効果をもたらし、１
，３−ジプロピル−８−フエ＝７ｔ。
キサンチンはゼオフィリンに比べて約ＩＱ、０００倍活
性が高いことはこの発明の特に驚くべき観点である。従
って、この発明の目的のためには、Ｒ１及びＲ２が同−
又は異るアルキル基であって３個以上の炭素原子を有す
るととが好ましい。
性が高いことはこの発明の特に驚くべき観点である。従
って、この発明の目的のためには、Ｒ１及びＲ２が同−
又は異るアルキル基であって３個以上の炭素原子を有す
るととが好ましい。
諷下余白
第２表
キサンチン（Ｘ） ２００．０００
３−メチルキサンチン １５０
．０００１−メチルＸ ６，
０００１．７−ジメチルＸ
３０，０００８−ニトロＴ
３，５００カフエイン
２０．０００７−（２−クロロエチル）Ｔ
５，０００７−（２−ヒドロキシメチル）
Ｔ １００，０００７−（２，３−ｋ
）’Ｍ−ｙ；’ｂ６）Ｔ ８００
，０００１．３−ジエチルＸ
３．０００８−（ｎ−プロピル）Ｔ
１００８−シクロペンチルＴ２ ８− （ｐ−メト＾−シく７エー＃）Ｔ
１．５８−（Ｏ−ニトロフ
ェニル）Ｔ ８０８−（ｐ−ニトロフェ
ニル）Ｔ ８８−（２，６−ラメラ−
ルー−４−ヒト’１Ｑ７７ エ□）Ｔ ３０８
−（１−ナフチル）Ｔ ８０第 ２ 表
（つづき） ８−（３−インドリル）Ｔ １８８
−（ｐ−）ｂモフェちル）Ｔ
Ｏ，８８−（ｐ−ジメチルアミノフェちル）Ｔ
１．８８−（ｐ−メチルフェニル）Ｔ
Ｏ，８８−ベンジル７
１，５００８−シクロヘキシルＴ３ １．３−ジアリルＸ ４，００
０１−メチル−８−フェニルＸ２．５ ８−（３，４−ジクロロフェニル）Ｔ ５
８−（ｍ−メトキシフェニル）Ｔ ２０８
−（ｍ−ニトロフェニル）Ｔ ５０８
−（ｍ−ジメチルアミノフェニル）Ｔ ８０８−
（ｍ−メチルフェニル）Ｔ １３８−
（ｐ−ヒドロフェニル）Ｔ ２８−
（ｐ−エトキシフェニル）Ｔ ２８−（
２−ピリジル）Ｔ
１００８−（３−ピリジル）Ｔ
５０第 ２ 表（つづき） ８−（４−ピリジル）Ｔ ３５８−（２−
フリル）Ｔ １８８−（０−カルボ
キシフェニル）Ｔ ２，５００アデニン
ｓ ｏ ｏ、ｏ ｏ 。
３−メチルキサンチン １５０
．０００１−メチルＸ ６，
０００１．７−ジメチルＸ
３０，０００８−ニトロＴ
３，５００カフエイン
２０．０００７−（２−クロロエチル）Ｔ
５，０００７−（２−ヒドロキシメチル）
Ｔ １００，０００７−（２，３−ｋ
）’Ｍ−ｙ；’ｂ６）Ｔ ８００
，０００１．３−ジエチルＸ
３．０００８−（ｎ−プロピル）Ｔ
１００８−シクロペンチルＴ２ ８− （ｐ−メト＾−シく７エー＃）Ｔ
１．５８−（Ｏ−ニトロフ
ェニル）Ｔ ８０８−（ｐ−ニトロフェ
ニル）Ｔ ８８−（２，６−ラメラ−
ルー−４−ヒト’１Ｑ７７ エ□）Ｔ ３０８
−（１−ナフチル）Ｔ ８０第 ２ 表
（つづき） ８−（３−インドリル）Ｔ １８８
−（ｐ−）ｂモフェちル）Ｔ
Ｏ，８８−（ｐ−ジメチルアミノフェちル）Ｔ
１．８８−（ｐ−メチルフェニル）Ｔ
Ｏ，８８−ベンジル７
１，５００８−シクロヘキシルＴ３ １．３−ジアリルＸ ４，００
０１−メチル−８−フェニルＸ２．５ ８−（３，４−ジクロロフェニル）Ｔ ５
８−（ｍ−メトキシフェニル）Ｔ ２０８
−（ｍ−ニトロフェニル）Ｔ ５０８
−（ｍ−ジメチルアミノフェニル）Ｔ ８０８−
（ｍ−メチルフェニル）Ｔ １３８−
（ｐ−ヒドロフェニル）Ｔ ２８−
（ｐ−エトキシフェニル）Ｔ ２８−（
２−ピリジル）Ｔ
１００８−（３−ピリジル）Ｔ
５０第 ２ 表（つづき） ８−（４−ピリジル）Ｔ ３５８−（２−
フリル）Ｔ １８８−（０−カルボ
キシフェニル）Ｔ ２，５００アデニン
ｓ ｏ ｏ、ｏ ｏ 。
１−エチル−３−７ｂピル−７一チプＡ１辷イ升ン
ｓ、ｏｏ。
ｓ、ｏｏ。
９−メチルアデニン ３５，０
００アロキサジン １，５００１
．３−ジメチルアロキサジン ２５，００
０８−（ｐ−フルオロフェニル）Ｔ ３．
５８−（ｐ−ヨウドフェニル） Ｔ １
．３８−（３，４−ジフト４−シつフェニνし）Ｔ
２０８−（ｐ−イソフｂピルフェ
ちル）Ｔ ２．５８−（２−チェニ
ル）Ｔ ５８−（ｍ−プロ七フェニ
ル）Ｔ １０１０８−（ヒドロキシフェ
ニル）Ｔ ６８−（ｍ−アミノフェニル）Ｔ
１０８−（ｐ−スルホフヱニル）Ｔ
５００第 ２ 表（つづき） ８−（ｐ−エチルフェニル）Ｔ Ｏ，８
８−（ｐ−フェニルフェニル）７ ３．５８
−（３，５−ジメトキη工；νし）Ｔ
５００８−（２−ナフチル）Ｔ
５８−（ｍ−フルオロフェニル）Ｔ
４１．３−外ν８−フェちルＸ２．５ １．３−ジ：”’ＩＦ”Ａ”８−（ｐ−７Ｃ’モフェ；
νし）Ｘ １．０８−（０−フッに十ロフェ；ν
し）Ｔ １２８−（０−ヒト
’ｂ−ｇシ’７ エ；貴ｎ／）Ｔ
１０８−（０−メト初工；νし）Ｔ
３５０８−（０−メチルフ
ェニル）Ｔ ６８−（ｍ−ガ
物用つクエチル）Ｔ １．０００８−
（ｐ−カグエ；νし）Ｔ ５
０Ｂ−（２，４−ジメト初工；Ｊし）Ｔ
２００８−（２−アミノ−４−ニトロフェ
ちル）Ｔ ２．５８−（３−フリル）Ｔ
４８−フェロセニルＴ
２０第 ２ 表（つづき） ８−（５−ブロモ−２−フリル）Ｔ ５０８−
（Ｎ−メ’５−ｙｔ、−２−とｂリル）Ｔ
２０８−シクロペンチルメチルＴ
３０１−アリル−３−メチル−８−フェち九Ｘ４
８−（ｐ−ブトキシフェニル）７ ４８−（
２−アミノ−４−メチルフェニル）Ｔ １
０８−（５−メチル−２−チゴニＡつＴ５８−（ｐ−メ
チルゲメクエらル）Ｔ ２鳳下
余白 明らかなように、との発明の最も活性の高い化合物は、
８−フェニル（置換又は非置換である）と組合わせてＲ
１及びＲ２のためにプロピル置換基を含有する式（１）
の化合物である。しかしながら、８−フェニル基が置換
されている場合、必須ではないが好ましくは８−フェニ
ル基中少なくとも２個の置換基により、そして最も好ま
しくは少なくとも１個の置換基によシバラ位において置
換されていれば、Ｒ１及び／又はＲ２がプロピル（又は
さらに高級なアルキル）でない場合でも活性な化合物が
得られる。
００アロキサジン １，５００１
．３−ジメチルアロキサジン ２５，００
０８−（ｐ−フルオロフェニル）Ｔ ３．
５８−（ｐ−ヨウドフェニル） Ｔ １
．３８−（３，４−ジフト４−シつフェニνし）Ｔ
２０８−（ｐ−イソフｂピルフェ
ちル）Ｔ ２．５８−（２−チェニ
ル）Ｔ ５８−（ｍ−プロ七フェニ
ル）Ｔ １０１０８−（ヒドロキシフェ
ニル）Ｔ ６８−（ｍ−アミノフェニル）Ｔ
１０８−（ｐ−スルホフヱニル）Ｔ
５００第 ２ 表（つづき） ８−（ｐ−エチルフェニル）Ｔ Ｏ，８
８−（ｐ−フェニルフェニル）７ ３．５８
−（３，５−ジメトキη工；νし）Ｔ
５００８−（２−ナフチル）Ｔ
５８−（ｍ−フルオロフェニル）Ｔ
４１．３−外ν８−フェちルＸ２．５ １．３−ジ：”’ＩＦ”Ａ”８−（ｐ−７Ｃ’モフェ；
νし）Ｘ １．０８−（０−フッに十ロフェ；ν
し）Ｔ １２８−（０−ヒト
’ｂ−ｇシ’７ エ；貴ｎ／）Ｔ
１０８−（０−メト初工；νし）Ｔ
３５０８−（０−メチルフ
ェニル）Ｔ ６８−（ｍ−ガ
物用つクエチル）Ｔ １．０００８−
（ｐ−カグエ；νし）Ｔ ５
０Ｂ−（２，４−ジメト初工；Ｊし）Ｔ
２００８−（２−アミノ−４−ニトロフェ
ちル）Ｔ ２．５８−（３−フリル）Ｔ
４８−フェロセニルＴ
２０第 ２ 表（つづき） ８−（５−ブロモ−２−フリル）Ｔ ５０８−
（Ｎ−メ’５−ｙｔ、−２−とｂリル）Ｔ
２０８−シクロペンチルメチルＴ
３０１−アリル−３−メチル−８−フェち九Ｘ４
８−（ｐ−ブトキシフェニル）７ ４８−（
２−アミノ−４−メチルフェニル）Ｔ １
０８−（５−メチル−２−チゴニＡつＴ５８−（ｐ−メ
チルゲメクエらル）Ｔ ２鳳下
余白 明らかなように、との発明の最も活性の高い化合物は、
８−フェニル（置換又は非置換である）と組合わせてＲ
１及びＲ２のためにプロピル置換基を含有する式（１）
の化合物である。しかしながら、８−フェニル基が置換
されている場合、必須ではないが好ましくは８−フェニ
ル基中少なくとも２個の置換基により、そして最も好ま
しくは少なくとも１個の置換基によシバラ位において置
換されていれば、Ｒ１及び／又はＲ２がプロピル（又は
さらに高級なアルキル）でない場合でも活性な化合物が
得られる。
８−７エニルゼオフイリンの８−フェニル環上の種々の
置換基についての検討によシさらに、これらの置換基の
種類及び位置が、得られる化合物の受容体親和性又は遮
断活性に対して顕著な影響を与えることが示される。一
般に、これらの検討によシ、８−フェニル壇上のオルト
−置換基が８−フェニルゼオフィリンの受容体親和性を
低下せしめることが示される。これはおそらく、オルト
−置換基がキサンチンのＮ−７及びＮ−８と共に立体障
害を生成するためであろう。このことはさらに大きなメ
トキシ基及びニトロ基によるオルト−置換により最も大
きな親和性の低下が生ずるという知見と一致する。この
ことは受容体は８−フェニル環がキサンチン環と同一平
面中にあることを好むことを示唆している。種々のオル
ト−置換基の内、オルト−アミノが８−７エニルゼオフ
イリンの最も少ない活性低下を生じさせる。これはおそ
らく、アミノ基がキサンチンのＮ−７と水素結合し、８
−フェニルとキサンチン環との同一平面内での固定を安
定化するためであろう。
置換基についての検討によシさらに、これらの置換基の
種類及び位置が、得られる化合物の受容体親和性又は遮
断活性に対して顕著な影響を与えることが示される。一
般に、これらの検討によシ、８−フェニル壇上のオルト
−置換基が８−フェニルゼオフィリンの受容体親和性を
低下せしめることが示される。これはおそらく、オルト
−置換基がキサンチンのＮ−７及びＮ−８と共に立体障
害を生成するためであろう。このことはさらに大きなメ
トキシ基及びニトロ基によるオルト−置換により最も大
きな親和性の低下が生ずるという知見と一致する。この
ことは受容体は８−フェニル環がキサンチン環と同一平
面中にあることを好むことを示唆している。種々のオル
ト−置換基の内、オルト−アミノが８−７エニルゼオフ
イリンの最も少ない活性低下を生じさせる。これはおそ
らく、アミノ基がキサンチンのＮ−７と水素結合し、８
−フェニルとキサンチン環との同一平面内での固定を安
定化するためであろう。
メタ置換基は一般に、８−フェニルゼオフィリンの活性
を３〜１００倍低下せしめる。８−フェニル環は２つの
可能なメタ位（Ｒ５）を有し、そして猿は自由に回転す
る。もし、メタ位の１個のみが受容体との相互作用に重
要なのであれば、不所望の複数の置換基は活性をせいぜ
いμに低下させるだけであろう。なぜなら、受容体と接
触する非置換メタ位及び「重要でない」置換メタ位を有
する回転分子はなお十分な親和性を有するはずだからで
ある。複数のメタ置換基によシ非常に大きな活性低下が
観察されることは、両メタ位が重要であることを示唆し
ている。
を３〜１００倍低下せしめる。８−フェニル環は２つの
可能なメタ位（Ｒ５）を有し、そして猿は自由に回転す
る。もし、メタ位の１個のみが受容体との相互作用に重
要なのであれば、不所望の複数の置換基は活性をせいぜ
いμに低下させるだけであろう。なぜなら、受容体と接
触する非置換メタ位及び「重要でない」置換メタ位を有
する回転分子はなお十分な親和性を有するはずだからで
ある。複数のメタ置換基によシ非常に大きな活性低下が
観察されることは、両メタ位が重要であることを示唆し
ている。
バラ−置換基は８−７エニルゼオフイリンの活性を増加
することができ又は低下せしめることができる。ｐ−カ
ルボキシ基を除き、活性の変化は大きく力り、すべての
場合において４倍（又は１／４）よシ少ない。受容体へ
の水素結合は必須では力いようである。なぜなら、水素
結合のドナー及びアクセプターのいずれともなり得るア
ミン基、及び水素結合のドナーでもアクセプターでもな
いクロロが同様の効果を有するからである。共鳴形を供
さ力いメチル基が相当に活性を増加せしめるから、置換
基と共に共鳴構造を構成することは必須ではガさそうで
ある。電子供与基及び吸引基のいずれも同様の効果を有
するから、８−フェニル環からの電子の吸引及び供与は
必須ではないようである。従って、この位置における最
適活性は立体的因子と大きく関連しているようである。
することができ又は低下せしめることができる。ｐ−カ
ルボキシ基を除き、活性の変化は大きく力り、すべての
場合において４倍（又は１／４）よシ少ない。受容体へ
の水素結合は必須では力いようである。なぜなら、水素
結合のドナー及びアクセプターのいずれともなり得るア
ミン基、及び水素結合のドナーでもアクセプターでもな
いクロロが同様の効果を有するからである。共鳴形を供
さ力いメチル基が相当に活性を増加せしめるから、置換
基と共に共鳴構造を構成することは必須ではガさそうで
ある。電子供与基及び吸引基のいずれも同様の効果を有
するから、８−フェニル環からの電子の吸引及び供与は
必須ではないようである。従って、この位置における最
適活性は立体的因子と大きく関連しているようである。
８−フェニル環上のバラ−硲゛換基は非常に高活性の薬
剤を供するが、オルト−位及びバラ−位における８−フ
ェニル環のジー置換は明らかに最高活性の化合物を供し
、Ｒ１及びＲ２がメチル又はエチルよジ長鎖のアルキル
である場合特にそうである。
剤を供するが、オルト−位及びバラ−位における８−フ
ェニル環のジー置換は明らかに最高活性の化合物を供し
、Ｒ１及びＲ２がメチル又はエチルよジ長鎖のアルキル
である場合特にそうである。
オルト−アミノ基は親水性をもたらし、そして８−７エ
ニルゼオフイリンに単独で付加されたこの基はｌ：”Ｈ
）ＣＩ（Ａ結合における親和性をわずかに低下せしめる
が、５−（ｐ−クロロフェニル）−ゼオフィリンに付加
された場合は親和性を３倍又はそれ以上増加せしめる。
ニルゼオフイリンに単独で付加されたこの基はｌ：”Ｈ
）ＣＩ（Ａ結合における親和性をわずかに低下せしめる
が、５−（ｐ−クロロフェニル）−ゼオフィリンに付加
された場合は親和性を３倍又はそれ以上増加せしめる。
この見かけ上相乗的である相互作用は、一方の基（おそ
らくオルト−アミノ）が他方の基の結合に好都合な配置
（コンホーメーション）を安定化するととを示唆してい
る。
らくオルト−アミノ）が他方の基の結合に好都合な配置
（コンホーメーション）を安定化するととを示唆してい
る。
次の追加のデータは、前に記載した方法を用いてウシ脳
膜中のＡ、アデノシン受容体への［：５Ｈ”１ＣＨＡの
結合の阻害によシ表わした、種々のキサンチン類のアデ
ノシン受容体親和性を表わす。
膜中のＡ、アデノシン受容体への［：５Ｈ”１ＣＨＡの
結合の阻害によシ表わした、種々のキサンチン類のアデ
ノシン受容体親和性を表わす。
層下金白
第３表
なしくキサンチン） ９９，０００１−
メチル ２，６００１．７−ジ
メチル ７，４００１．３−
ジメチル（ゼオフィリン） １，６００３
．７−ジメチル（ゼオフィリン） ６８，００
０１．３．７−）ジメチル（カフェイン） １１
，０００１．３−ジエチル １
，４００１．３−ジプロピル
１００１．３−ジメチノＩ／−８−フェちル
１．２１．３−ジ巧幼−８−フェ−”
＃（ＤＰＸ） ２．０１．３−シフ−ピ
ー８−フエちル ０，１２第３表中
最後の化合物のみがこの発明の例としてこの表に記載さ
れた唯一の化合物である。式（１）においてＲ１及びＲ
２がプロピルであり、Ｘが猪であυ、そしてＲ３，Ｒ４
及びＲ５がすべて水素であるこの化合物は、他の化合物
に比べて、阻害剤として明らかに非常に高活性でおる。
メチル ２，６００１．７−ジ
メチル ７，４００１．３−
ジメチル（ゼオフィリン） １，６００３
．７−ジメチル（ゼオフィリン） ６８，００
０１．３．７−）ジメチル（カフェイン） １１
，０００１．３−ジエチル １
，４００１．３−ジプロピル
１００１．３−ジメチノＩ／−８−フェちル
１．２１．３−ジ巧幼−８−フェ−”
＃（ＤＰＸ） ２．０１．３−シフ−ピ
ー８−フエちル ０，１２第３表中
最後の化合物のみがこの発明の例としてこの表に記載さ
れた唯一の化合物である。式（１）においてＲ１及びＲ
２がプロピルであり、Ｘが猪であυ、そしてＲ３，Ｒ４
及びＲ５がすべて水素であるこの化合物は、他の化合物
に比べて、阻害剤として明らかに非常に高活性でおる。
第４表中のデータは、８−フェニル環上に表示された置
換基を有する種々の８−フェニルゼオフィリン類のアデ
ノシン受容体親和性を示す。
換基を有する種々の８−フェニルゼオフィリン類のアデ
ノシン受容体親和性を示す。
第４表
［５Ｈ）ＣＨＡ結合の阻害Ｋｔ（ｎＭ）Ｈ１，２１，２
１，２ ブロモ ・・・ ４．０ ０．３
４メチル ３．６ ５．４ ０．
５１メトキシ １９０． ８．７ ０．６
３クロロ ・・・ ・・・ ０
．６４アミノ ２．３ ５．８ ０
．６９フルオロ ６．８ ２．４
１゜８ヒドロキシ ４．８ ３．１
２．０ニトロ ４９ ２２ ４．
０カルボキシ ２１．０００ ５４０ １８第
５％！ｄ：、ｓ−７エニルゼオフイリンの８−フェニル
環上のジー置換の効果を、ウシ脳膜中のＡ。
１，２ ブロモ ・・・ ４．０ ０．３
４メチル ３．６ ５．４ ０．
５１メトキシ １９０． ８．７ ０．６
３クロロ ・・・ ・・・ ０
．６４アミノ ２．３ ５．８ ０
．６９フルオロ ６．８ ２．４
１゜８ヒドロキシ ４．８ ３．１
２．０ニトロ ４９ ２２ ４．
０カルボキシ ２１．０００ ５４０ １８第
５％！ｄ：、ｓ−７エニルゼオフイリンの８−フェニル
環上のジー置換の効果を、ウシ脳膜中のＡ。
アデノシン受容体に対するＣ３Ｈ’：ＩｃＩ（Ａ の結
合の阻害によシ測定したアデノシン受容体親和性に関し
て表す。
合の阻害によシ測定したアデノシン受容体親和性に関し
て表す。
第５表
８−フェニル キサンチン ［： ’Ｈｍｌ ＣＢ
Ｗｔｍ＆！Ｆ置換基 置換基 Ｋｉ （ｎＭ） Ｈｌ、３−ジメチル １．２ ２−アミノ−４−ニトロ １ｊ３−ジメチル
１．２２．４−ジアミノ １，３−ジメ
チル ５．９２−アミノ−４−クロロ
１，３−ジメチル ０．２０Ｈ１，３−ジエカ計
２．０ ２−アミノ−４−クロロ １，３−ジ工カヤ
０．３２Ｈ１，３−ジブｂビセ ０．１２ ２．４−ジアミノ １，３−、；：たピル
０，１４２−アミノ−４−クロロ １，３
−シフｂピセ ０．０２２以下余白 前記の例又は第１〜５表に記載した種々の中間体又は最
終キサンチン生成物の製造においては次の方法を使用し
た。
Ｗｔｍ＆！Ｆ置換基 置換基 Ｋｉ （ｎＭ） Ｈｌ、３−ジメチル １．２ ２−アミノ−４−ニトロ １ｊ３−ジメチル
１．２２．４−ジアミノ １，３−ジメ
チル ５．９２−アミノ−４−クロロ
１，３−ジメチル ０．２０Ｈ１，３−ジエカ計
２．０ ２−アミノ−４−クロロ １，３−ジ工カヤ
０．３２Ｈ１，３−ジブｂビセ ０．１２ ２．４−ジアミノ １，３−、；：たピル
０，１４２−アミノ−４−クロロ １，３
−シフｂピセ ０．０２２以下余白 前記の例又は第１〜５表に記載した種々の中間体又は最
終キサンチン生成物の製造においては次の方法を使用し
た。
ノウラシル
１．３−ジ置換６−アミノウラシルを１当量の亜硝酸ナ
トリウムと共に、激しく攪拌しながら水に懸濁（０，５
Ｍ）ｔ、た。濃塩酸を少量加えてＰＨを４．０に保持し
た。ＰＨの上昇が停止したときｐＨ２，５になるまで塩
酸を加え、そして粘稠な沈澱を濾過しだ。この生成物を
乾燥し、そしてさらに特徴付けることなく使用した。
トリウムと共に、激しく攪拌しながら水に懸濁（０，５
Ｍ）ｔ、た。濃塩酸を少量加えてＰＨを４．０に保持し
た。ＰＨの上昇が停止したときｐＨ２，５になるまで塩
酸を加え、そして粘稠な沈澱を濾過しだ。この生成物を
乾燥し、そしてさらに特徴付けることなく使用した。
１．３−ジアルキル−５，６−ジアミツウウシ１．３−
ジエチル−５，６−ジアミツウラシル及び３−アリル−
１−エチル−５，６−ジアミツウラシルを、対応する５
−ニトロソ化合物をナトリウムハイドロサルファイドで
還元することによシ製造した。ニトロソ化合物を水に懸
濁（ＩＭ）し、そしてニトロソ色が消失するまでナトリ
ウムハイドロサルファイドを加えた。追加量のナトリウ
ムハイドロサルファイドを加え、そして溶液を４℃にて
一装置いた。生成物の沈澱した亜硝酸水素塩を濾過によ
シ集めた。
ジエチル−５，６−ジアミツウラシル及び３−アリル−
１−エチル−５，６−ジアミツウラシルを、対応する５
−ニトロソ化合物をナトリウムハイドロサルファイドで
還元することによシ製造した。ニトロソ化合物を水に懸
濁（ＩＭ）し、そしてニトロソ色が消失するまでナトリ
ウムハイドロサルファイドを加えた。追加量のナトリウ
ムハイドロサルファイドを加え、そして溶液を４℃にて
一装置いた。生成物の沈澱した亜硝酸水素塩を濾過によ
シ集めた。
ル；硫化アンモニウム法
０．０１モルの１，３−ジプロピル−５−ニトロン−６
−アミノウラシル、又は１，３−ジアリル−５−ニトロ
ソ−６−アミノウラシルニ、ヒユームフード中で、２２
％の硫化アンモニウム１０ｍを加えた。約２分間後、懸
濁液が発熱し、そしである場合には激しく沸騰した。３
０分間後、硫化アンモニウムをロータリーエバボレーク
ーで除去した。固形残渣は強い硫化物臭を有したが、安
息香酸と満足すべきカップリング反応を行った。
−アミノウラシル、又は１，３−ジアリル−５−ニトロ
ソ−６−アミノウラシルニ、ヒユームフード中で、２２
％の硫化アンモニウム１０ｍを加えた。約２分間後、懸
濁液が発熱し、そしである場合には激しく沸騰した。３
０分間後、硫化アンモニウムをロータリーエバボレーク
ーで除去した。固形残渣は強い硫化物臭を有したが、安
息香酸と満足すべきカップリング反応を行った。
１．３−ジアルキル−５−アシルアミノ−６−アミノウ
ラシル；方法Ａ：カルボン酸との融合１．３−ジメチル
−５，６−ジアミツウラシル及び適当なカルボン酸を、
これらの混融点（１２０℃〜１８０℃）よシ高温におい
て、固形になるまで又は３時間が経過するまでの内どち
らか早く到来するまで加熱した。
ラシル；方法Ａ：カルボン酸との融合１．３−ジメチル
−５，６−ジアミツウラシル及び適当なカルボン酸を、
これらの混融点（１２０℃〜１８０℃）よシ高温におい
て、固形になるまで又は３時間が経過するまでの内どち
らか早く到来するまで加熱した。
融合
１．３−ジメチル−５，６−ジアミツウラシルを過剰量
の適当力酸クロリドに懸濁し、そして１２０℃〜１６０
℃に３０分〜２時間加熱した。
の適当力酸クロリドに懸濁し、そして１２０℃〜１６０
℃に３０分〜２時間加熱した。
１．３−ジアルキル−５−アシルアミノ−６−アミノウ
ラシル；方法Ｃ：水中ＥＤＡＣ１，３−ジメチル−５，
６−ジアミツウラシルを沸騰水に０．３Ｍの濃度に溶解
し、そして４０℃以下に放冷した。１当量の適切なカル
ボン酸を加え、そして水酸化ナトリウムを加えてカルボ
ン酸て塩酸を加えることによりｐＨを一定に保持した。
ラシル；方法Ｃ：水中ＥＤＡＣ１，３−ジメチル−５，
６−ジアミツウラシルを沸騰水に０．３Ｍの濃度に溶解
し、そして４０℃以下に放冷した。１当量の適切なカル
ボン酸を加え、そして水酸化ナトリウムを加えてカルボ
ン酸て塩酸を加えることによりｐＨを一定に保持した。
−の上昇が停止したとき、沈澱したアミドを濾過によシ
集めた。１，３−ジメチル−５−（ｐ−スルホベンゾイ
ルアミノ）−６−アミノウラシルの場合には生成物をメ
タノールの添加によって沈澱せしめた。
集めた。１，３−ジメチル−５−（ｐ−スルホベンゾイ
ルアミノ）−６−アミノウラシルの場合には生成物をメ
タノールの添加によって沈澱せしめた。
１．３−ジアルキル−５−アシルアミノ−６−アミノウ
ラシル；方法Ｄ：メタノールＤＩＣＤＩ、３−ジアルキ
ル−５，６−ジアミツウラシル（遊離塩基又は亜硫酸水
素塩）及び適切ガカルボン酸をメタノール中に０．３Ｍ
の濃度に溶解し又は懸濁した。１当量のＤＩＣＤを加え
、そして５〜３０分間後に大量のアミド沈澱物を濾過に
よシ集めた。ある少数の場合（例えば、１，３−ジエチ
ル−５，６−ジアミツウラシルと２−アミノ−４−クロ
ロ安息香酸の場合）には、アミドがメタノールに可溶性
であシ、従って水によシ、又はメタノールの蒸発によシ
沈澱を集め女ければならない。
ラシル；方法Ｄ：メタノールＤＩＣＤＩ、３−ジアルキ
ル−５，６−ジアミツウラシル（遊離塩基又は亜硫酸水
素塩）及び適切ガカルボン酸をメタノール中に０．３Ｍ
の濃度に溶解し又は懸濁した。１当量のＤＩＣＤを加え
、そして５〜３０分間後に大量のアミド沈澱物を濾過に
よシ集めた。ある少数の場合（例えば、１，３−ジエチ
ル−５，６−ジアミツウラシルと２−アミノ−４−クロ
ロ安息香酸の場合）には、アミドがメタノールに可溶性
であシ、従って水によシ、又はメタノールの蒸発によシ
沈澱を集め女ければならない。
１．３−ジアルキル−５−アシルアミノ−６−アミノウ
ラシル；方法Ｅ：メタノール中ＥＤＡＣとの方法は方法
りと同じであった。但しＤＩＣＤの代シにＥＤＡＣを用
いた。
ラシル；方法Ｅ：メタノール中ＥＤＡＣとの方法は方法
りと同じであった。但しＤＩＣＤの代シにＥＤＡＣを用
いた。
１．３−ジアルキル−５−アシルアミノ−６−アミノウ
ラシル；方法Ｆ：混合無水物 少容１（のＴＨＦ中２−アミノ−４−ニトロ安息香酸に
、２当月・の無水トリフルオロ酢酸を加えた。
ラシル；方法Ｆ：混合無水物 少容１（のＴＨＦ中２−アミノ−４−ニトロ安息香酸に
、２当月・の無水トリフルオロ酢酸を加えた。
１０分間後、トリフルオロ酢酸及びその無水物をロータ
リーエバポレーターによシ除去した。生成物である２−
トリフルオロアセトアミド−４−二トロ安息香酸−）＋
Ｊフルオロ酢酸混合無水物（０，０１モル）を、ＴＨＦ
中で６０分間１，３−ジアルキル−５，６−ジアミツ
ウラシル（０，０１モル）と反応せしめた。１，３−ジ
メチル誘導体の場合には生成物である１、３−ジメチル
−５−（２−トリフルオロアセトアミド−４−二トロペ
ンズアミド）−６−アミノウラシルを１４０ ｍｌのＴ
Ｉ（Ｆ中で沈澱せしめ、干して濾過によυ集めた。
リーエバポレーターによシ除去した。生成物である２−
トリフルオロアセトアミド−４−二トロ安息香酸−）＋
Ｊフルオロ酢酸混合無水物（０，０１モル）を、ＴＨＦ
中で６０分間１，３−ジアルキル−５，６−ジアミツ
ウラシル（０，０１モル）と反応せしめた。１，３−ジ
メチル誘導体の場合には生成物である１、３−ジメチル
−５−（２−トリフルオロアセトアミド−４−二トロペ
ンズアミド）−６−アミノウラシルを１４０ ｍｌのＴ
Ｉ（Ｆ中で沈澱せしめ、干して濾過によυ集めた。
１．３−ジプロピル同族体は３ＱｒｎｌのＴＨＦに可溶
性であるため、ロータリーエバポレーター中に集めた。
性であるため、ロータリーエバポレーター中に集めた。
２゜５Ｎの水酸化カリウム中での閉環によシ対応するキ
サンチンが生成したとき（下記参照のこと）、トリフル
オロアセチル基が除去された。
サンチンが生成したとき（下記参照のこと）、トリフル
オロアセチル基が除去された。
１．３−ジアルキル−５−アシルアミノ−６−アミノウ
ラシル（０，３Ｍ）を２．５Ｎ水酸化ナトリウム（又は
水酸化カリウム）中で５〜２０分間沸騰せしめた。不溶
性のウラシル、又はアシル部分に電子供与基を有するウ
ラシルは最も長い時間を必要とした。
ラシル（０，３Ｍ）を２．５Ｎ水酸化ナトリウム（又は
水酸化カリウム）中で５〜２０分間沸騰せしめた。不溶
性のウラシル、又はアシル部分に電子供与基を有するウ
ラシルは最も長い時間を必要とした。
８−置換キサンチンの分離
可能な場合には、沸騰水酸化ナトリウム中のキサンチン
を濾過して沸騰水酸化ナトリウムに不溶の不純物を除去
した。方法人によシ合成されたキサンチンは通常分子量
２５２のアルカリ不溶性物質を含有していた。キサンチ
ンが沸騰水酸化ナトリウムに不溶である場合、又は濾過
中に沈澱゛が生ずる場合にはこの段階を省略した。水酸
化す） ＩＪウム中キサンチン溶液を０℃に冷却した。
を濾過して沸騰水酸化ナトリウムに不溶の不純物を除去
した。方法人によシ合成されたキサンチンは通常分子量
２５２のアルカリ不溶性物質を含有していた。キサンチ
ンが沸騰水酸化ナトリウムに不溶である場合、又は濾過
中に沈澱゛が生ずる場合にはこの段階を省略した。水酸
化す） ＩＪウム中キサンチン溶液を０℃に冷却した。
キサンチンがナトリウム塩として沈澱した場合には、洗
浄を伴わないで濾過によシ集め、蒸留水に再溶解し、濃
塩酸で中和（ｐＨ７〜９）することによＱ沈澱せしめ、
濾過し、そして水で洗浄した。キサンチンが０℃におい
て２，５Ｎ水酸化ナトリウムに溶解したままである場合
にはこれを中和し、濾過し、そして洗浄した。ナトリウ
ム塩として沈澱し九８−（ｐ−スルホフェニル）ゼオフ
ィリンについては最終洗浄を省略した。８−（カルボキ
シフェニル）ゼオフィリンについては、沈澱段階で塩酸
を加えて−１６とした。
浄を伴わないで濾過によシ集め、蒸留水に再溶解し、濃
塩酸で中和（ｐＨ７〜９）することによＱ沈澱せしめ、
濾過し、そして水で洗浄した。キサンチンが０℃におい
て２，５Ｎ水酸化ナトリウムに溶解したままである場合
にはこれを中和し、濾過し、そして洗浄した。ナトリウ
ム塩として沈澱し九８−（ｐ−スルホフェニル）ゼオフ
ィリンについては最終洗浄を省略した。８−（カルボキ
シフェニル）ゼオフィリンについては、沈澱段階で塩酸
を加えて−１６とした。
８−（０−ヒドロキシフェニル）ゼオフィリン；中間体
として１，３−ジメチル−５−（アセチルサリシロイル
）アミノ−６−アミノウラシルを使用する場合であって
も、通常の水酸化ナトリウム閉環ニより８− （０−ヒ
ドロキシフェニル）ゼオフィリンを製造することはでき
なかった。この方法ではな（，１，３−ジメチル−５−
（アセチルサリシロイル）アミノ−６−アミノウラシル
をＰＯｃＬ２中で１０分間還流した。冷却したＰＯＣＬ
２溶液を、激しく攪拌しながら、大量の氷冷水に除徐に
加えた。ｐｏｃｔ２が完全に加水分解した稜、溶液を水
酸化ナトリウムベレットによシ中和し、そして濾過した
。このＦ液はキサンチンと非環アミドとの混合物であっ
た。後者を、２．５Ｎ水酸化ナトリウム中で５分間沸騰
せしめることによシ除去し、そして中和し、そして濾過
することによシキサンチンを集めた。
として１，３−ジメチル−５−（アセチルサリシロイル
）アミノ−６−アミノウラシルを使用する場合であって
も、通常の水酸化ナトリウム閉環ニより８− （０−ヒ
ドロキシフェニル）ゼオフィリンを製造することはでき
なかった。この方法ではな（，１，３−ジメチル−５−
（アセチルサリシロイル）アミノ−６−アミノウラシル
をＰＯｃＬ２中で１０分間還流した。冷却したＰＯＣＬ
２溶液を、激しく攪拌しながら、大量の氷冷水に除徐に
加えた。ｐｏｃｔ２が完全に加水分解した稜、溶液を水
酸化ナトリウムベレットによシ中和し、そして濾過した
。このＦ液はキサンチンと非環アミドとの混合物であっ
た。後者を、２．５Ｎ水酸化ナトリウム中で５分間沸騰
せしめることによシ除去し、そして中和し、そして濾過
することによシキサンチンを集めた。
１．３−ジプロピル−８−（２−アミノ−４−ニトロフ
ェニル）キサンチン（０，００７モル）ヲ２Ｑｍｌの沸
騰２．５Ｎ水酸化カリウムに溶解した。
ェニル）キサンチン（０，００７モル）ヲ２Ｑｍｌの沸
騰２．５Ｎ水酸化カリウムに溶解した。
５ｍｌの２２チ硫化アンモニウムを加え、そして溶液を
加熱からはずし、１分間後にフード中で塩酸を加えてＰ
Ｈ８にし、そして生成物を濾過によシ集め、そして水で
洗浄した。生成物の約２０チが硫黄含有不純物であった
。この不純物はキサンチン類を酸化から保設するので、
キサンチン類をさらに精製する試みは行わがかった。同
様の方法によ！り８−（２，４−ジアミノフェニル）ゼ
オフィリンを合成した。
加熱からはずし、１分間後にフード中で塩酸を加えてＰ
Ｈ８にし、そして生成物を濾過によシ集め、そして水で
洗浄した。生成物の約２０チが硫黄含有不純物であった
。この不純物はキサンチン類を酸化から保設するので、
キサンチン類をさらに精製する試みは行わがかった。同
様の方法によ！り８−（２，４−ジアミノフェニル）ゼ
オフィリンを合成した。
１．３−ジプロピル−８−（２−アミノ−４−り四ロフ
ェニル）キサンチン及び１，３−ジアリル−８−（２−
７ミ／−４−クロロフェニル）キサンチンをｐｆｌｅｉ
ｄｅｒｅｒ及びＫｅｍｐ ｔ ｅ ｒの方法にょシ合成
した。２−ニトロ−４−クロロ安息香酸（０，０２モル
）を３ Ｑ ｍｌのメタノールに溶解した。
ェニル）キサンチン及び１，３−ジアリル−８−（２−
７ミ／−４−クロロフェニル）キサンチンをｐｆｌｅｉ
ｄｅｒｅｒ及びＫｅｍｐ ｔ ｅ ｒの方法にょシ合成
した。２−ニトロ−４−クロロ安息香酸（０，０２モル
）を３ Ｑ ｍｌのメタノールに溶解した。
１．３−ジアルキル−５−ニトロソ−６−アミノウラシ
ル（０，１モル）をＦ拌し外から加え、次に０．０２
モルノＤＩｃＤを加えた０１０分間後、１，３−ジアル
キル−５−〔２−二ｌ・ロー４−クロロベンゾイル）オ
キシコイミノ−６−（２−ニトロ−４−クロロベンゾイ
ル）イミノウラシルの白色沈澱′をν過によシ集めた。
ル（０，１モル）をＦ拌し外から加え、次に０．０２
モルノＤＩｃＤを加えた０１０分間後、１，３−ジアル
キル−５−〔２−二ｌ・ロー４−クロロベンゾイル）オ
キシコイミノ−６−（２−ニトロ−４−クロロベンゾイ
ル）イミノウラシルの白色沈澱′をν過によシ集めた。
乾燥した中間体に、１５ｍ／の２２チ硫化アンモニウム
を加えた。１０分間後、フード中で濃塩酸を加えてＰＨ
８にし、そして沈澱を濾過によシ集めた。生成物は、１
，３−ジアルキル−８−（２−アミノ−２−クロロフェ
ニル）キサンチン及び１，３−ジアルキル−５−〔（２
−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミンヨー６−アミ
ノウラシルのおよそ５０：５０の混合物であった。環化
を完結するために、粗生成物を２．５Ｎ水酸化カリウム
中で２０分間沸騰せしめ、中和し、そして濾過した。
を加えた。１０分間後、フード中で濃塩酸を加えてＰＨ
８にし、そして沈澱を濾過によシ集めた。生成物は、１
，３−ジアルキル−８−（２−アミノ−２−クロロフェ
ニル）キサンチン及び１，３−ジアルキル−５−〔（２
−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミンヨー６−アミ
ノウラシルのおよそ５０：５０の混合物であった。環化
を完結するために、粗生成物を２．５Ｎ水酸化カリウム
中で２０分間沸騰せしめ、中和し、そして濾過した。
生成物の精製
キサンチンのミクロ分析の結果が理論値と一致し々い場
合、キサンチンを０．１Ｍにおいて水に懸濁し、そして
少量の水酸化カリウムによシ溶解した。濾過した後、キ
サンチンを中和し、濾過により集め、そして水で洗浄し
た。ミクロ分析の結果が力お正しくない場合には化合物
をジメチルホルムアミドから再結晶化した。
合、キサンチンを０．１Ｍにおいて水に懸濁し、そして
少量の水酸化カリウムによシ溶解した。濾過した後、キ
サンチンを中和し、濾過により集め、そして水で洗浄し
た。ミクロ分析の結果が力お正しくない場合には化合物
をジメチルホルムアミドから再結晶化した。
スヘての生成物はＮＨ３ケミカルイオニゼーションスベ
クトルにおいて正しい親イオン（Ｍ＋１）を供した。カ
ルボキシフェニルゼオフィリンの場合を除き、Ｍ＋１８
のピークは認められ力かった。
クトルにおいて正しい親イオン（Ｍ＋１）を供した。カ
ルボキシフェニルゼオフィリンの場合を除き、Ｍ＋１８
のピークは認められ力かった。
これによりＭ＋１９非環アミドの容易な検出が可能であ
る。８−ｐ−スルホフェニルゼオフィリンのセ３造を、
二重水床化したＤＭＳＯ中陽子磁気共鳴によυ確認した
。これらの化合物を乾燥した後に元棄分析を行った。は
とんどの化合物は、満足すべきミクロ分析が達成される
まで精製したが、少数の物質は少量しか得られ力かった
ので精製することなく使用した。
る。８−ｐ−スルホフェニルゼオフィリンのセ３造を、
二重水床化したＤＭＳＯ中陽子磁気共鳴によυ確認した
。これらの化合物を乾燥した後に元棄分析を行った。は
とんどの化合物は、満足すべきミクロ分析が達成される
まで精製したが、少数の物質は少量しか得られ力かった
ので精製することなく使用した。
８−７エニルキサンチン類の溶解性
すべての非電荷８−７エニルキサンチンは非常に水に不
溶性であった。８−７エニルゼオフイリンは１０μＭで
水に溶解し、そして１，３−ジエチル−８−フェニルキ
サンチンは３μＭで溶解した。
溶性であった。８−７エニルゼオフイリンは１０μＭで
水に溶解し、そして１，３−ジエチル−８−フェニルキ
サンチンは３μＭで溶解した。
さらに疎水性の同族体は相当に水不溶性であった。
８−フェニルゼオフィリンは１ｍＭでＤＭＦＫ溶解し、
そして０．０ＩＮ水酸化ナトリウムに溶解したが、エタ
ノールにはほとんど不溶であった。さらに疎水性の同族
体は水酸化す） ＩＪウムには不溶であるがＤＭＦにさ
らに可溶性であった。はとんどの８−フェニルキサンチ
ン類と異なｌ）、ｘ、３−ジプロピル−８−（２−アミ
ノ−４−クロロフェニル）キサンチンは１ｍＭでエタノ
ールに可溶性であった。この化合物は３０ ｍＭでＤＭ
Ｆに可溶性であり、そして熱０． Ｉ Ｎ水酸化カリウ
ムに１ ｒｎＭで溶解した。
そして０．０ＩＮ水酸化ナトリウムに溶解したが、エタ
ノールにはほとんど不溶であった。さらに疎水性の同族
体は水酸化す） ＩＪウムには不溶であるがＤＭＦにさ
らに可溶性であった。はとんどの８−フェニルキサンチ
ン類と異なｌ）、ｘ、３−ジプロピル−８−（２−アミ
ノ−４−クロロフェニル）キサンチンは１ｍＭでエタノ
ールに可溶性であった。この化合物は３０ ｍＭでＤＭ
Ｆに可溶性であり、そして熱０． Ｉ Ｎ水酸化カリウ
ムに１ ｒｎＭで溶解した。
８−７エニルキサンチン類のストック溶解を０．０１Ｍ
水酸化カリウム又はＤＭＦ中に調製し、そしてこれらの
試験中４℃において貯蔵した。水酸化カリウム溶液は約
３週間安定であシ、そしてＤＭＦ溶液はさらに長期間安
定であった。水酸化カリウム溶液は、凍結した場合時々
不可逆的に沈澱した。ストック溶液から新たに溶解した
。溶液は直接１μＭ又は１０μＭの濃度に蒸留水に溶解
し、そして（可能であれば）直接さらに稀釈した。
水酸化カリウム又はＤＭＦ中に調製し、そしてこれらの
試験中４℃において貯蔵した。水酸化カリウム溶液は約
３週間安定であシ、そしてＤＭＦ溶液はさらに長期間安
定であった。水酸化カリウム溶液は、凍結した場合時々
不可逆的に沈澱した。ストック溶液から新たに溶解した
。溶液は直接１μＭ又は１０μＭの濃度に蒸留水に溶解
し、そして（可能であれば）直接さらに稀釈した。
要約すると、式（１）の化合物、特にＸが■であシ、Ｒ
１及びＲ２が炭素原子数３以上の低級アルキルであシ、
Ｒ３がＮＨ２であシ、Ｒ４がハロゲン、特に塩素であシ
、そしてＲ５が水素である化合物が非常に活性の高いア
デノシン容易体拮抗薬であシ、そしてこれらは、例えば
気管支拡張薬、強心薬、利尿薬、及び中枢神経系刺激薬
として有用であろう。
１及びＲ２が炭素原子数３以上の低級アルキルであシ、
Ｒ３がＮＨ２であシ、Ｒ４がハロゲン、特に塩素であシ
、そしてＲ５が水素である化合物が非常に活性の高いア
デノシン容易体拮抗薬であシ、そしてこれらは、例えば
気管支拡張薬、強心薬、利尿薬、及び中枢神経系刺激薬
として有用であろう。
さらに、トリチウム、ヨウ素−１２５、又は他の放射性
椋識により杼識した場合、この発明の化合物は、アデノ
シン受容体への結合のためのラジオリガンドとして使用
することができる。このようなラジオリガンドはアデノ
シン受容体レベルの測定のため、又はアデノシンもしく
はアデノシン同族体のレベルの測定のために使用するこ
とができる。これらの測定は仙究の手段として、そして
診断試験のために有用である。
椋識により杼識した場合、この発明の化合物は、アデノ
シン受容体への結合のためのラジオリガンドとして使用
することができる。このようなラジオリガンドはアデノ
シン受容体レベルの測定のため、又はアデノシンもしく
はアデノシン同族体のレベルの測定のために使用するこ
とができる。これらの測定は仙究の手段として、そして
診断試験のために有用である。
さらに、この発明の化合物の内の少なくとも幾つかはサ
イクリックＧＭ、Ｐホスホジェステラーゼの効果的な■
害剤であると期待される。
イクリックＧＭ、Ｐホスホジェステラーゼの効果的な■
害剤であると期待される。
なお、この発明の化合物Ｂ２４６．Ｂ２５５及びＢ２５
６の元素分析値は次の通シである。
６の元素分析値は次の通シである。
［Ｂ２４６］ ＣＨＮ ｃｔ計算値
５１．０８ ３．９６ ２２．９２ １１．６０測定値
５１．２６ ３．７４ ２２．９８ １１．９１［Ｂ
２５５］ ＣＨＮ 計算値 ６５．３７ ６．４５ １７．９４測定値 ６
５．４．７ ６．４９ １７．８４［Ｂ２５６］
ＣＨＮ ｃｔ計算値 ５６．４５ ５．
５８ １９．３７ ９．８０測定値 ５６．７３ ５
．６７ １９．１１ ９．８２（５９） 第１頁の続き ０発 明 者 ロパート・フレデリック・ブラング アメリカ合衆国ミシガン４．８１０５ アン・アーバー・プライマウス ・ロード２８００ （６０）
５１．０８ ３．９６ ２２．９２ １１．６０測定値
５１．２６ ３．７４ ２２．９８ １１．９１［Ｂ
２５５］ ＣＨＮ 計算値 ６５．３７ ６．４５ １７．９４測定値 ６
５．４．７ ６．４９ １７．８４［Ｂ２５６］
ＣＨＮ ｃｔ計算値 ５６．４５ ５．
５８ １９．３７ ９．８０測定値 ５６．７３ ５
．６７ １９．１１ ９．８２（５９） 第１頁の続き ０発 明 者 ロパート・フレデリック・ブラング アメリカ合衆国ミシガン４．８１０５ アン・アーバー・プライマウス ・ロード２８００ （６０）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の式（１）、 〔式中、 （ａ） Ｘは旧、０又はＳであり；Ｒ１けアリル、低
級アルキル又はシクロアルキルであって、との低級アル
キル又はシクロアルキルは場合によりてはヒドロキシ、
低級アルコキシ又はシアンによ多置換されており ；
Ｒ２は水素、アリル、低級アルキル又はシクロアルキル
であって、この低級アルキル又はシクロアルキルは場合
によってはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカルボキシレ
ート、エチルカルボキシレート、カルボキサミド、ジメ
チルカルボキサミド、ウレイド、シアノ又はグリコジル
によ多置換されておシ、とのグリコジル基はエステル結
合、アミド結合、エーテル結合又はグリコシド結合によ
ジアルキル鎖に結合するととができ；Ｒ３はＮＨ２又は
ＯＨであｊｌ） ； Ｒ４はハロゲン、ハルー低級アル
キル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低
級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、シクロ
アルコキシ、低級アルコキシ−アミノ、低級アルキルア
ミノ又はシクロアルキルアミノであって、この低級アル
コキシ、低級アルキル又はシクロアルキルは各場合にお
いて、場合によってはヒドロキシ、第一アミノ、第ニア
ミノ、第三アミノ又はカルボキシによ多置換されておシ
、但しＲ１及びＲ２が共にメチルである場合にはＲ３及
びＲ４の両者がアミンではなく；そしてＲ５は、同一で
あシ又は異なシ、水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノであシ；す
るいは （’） ｘ ｔ Ｒｌｔ Ｒ２及びＲ５は（ａ）に記
載した意味を有し：Ｒ３は水素であシ；そしてＲ４は水
素であシ、又は（ａ）に記載した意味を有し、但しＲ４
が水素、ハロゲン、炭素原子数１〜３個のアルコキシ、
アミノ又はアルキルアミノであり、そしてＲ５が水素又
はハロゲンである場合はＲ１はメチル又はエチル以外で
ある、〕 で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩
、エステル、グルコシドもしくはホルムアルデヒドコン
プレックス。 ２、 Ｘが旧であ）、Ｒ１及びＲ２が炭素原子数が３
個以上のアルキルであυ、Ｒ３がアミノであｊＤ、Ｒ４
がハロゲンであり、そしてＲ５が水素である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ４及びＲ２が炭素原子数３個以上のアルキルであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ１及びＲ２がいずれもプロピルである特許請求の
範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒ３及びＲ５が水素であシ、そしてＸがＭである特
許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６．１．３−ジプロピル−８−（２−アミノ−４−クロ
ロフェニル）キサンチンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/467,894 US4593095A (en) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Xanthine derivatives |
| US467894 | 1983-02-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59205377A true JPS59205377A (ja) | 1984-11-20 |
Family
ID=23857582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59028010A Pending JPS59205377A (ja) | 1983-02-18 | 1984-02-18 | アデノシン受容体「きつ」抗薬 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS59205377A (ja) |
| BE (1) | BE898946A (ja) |
| CA (1) | CA1234804A (ja) |
| DE (1) | DE3406275A1 (ja) |
| FR (1) | FR2541281B1 (ja) |
| GB (2) | GB8403574D0 (ja) |
| IT (1) | IT1196031B (ja) |
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| SE (1) | SE456680B (ja) |
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| US5017577A (en) * | 1986-04-25 | 1991-05-21 | Burroughs Wellcome Co. | Methods for treating viral infection |
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- 1984-02-18 JP JP59028010A patent/JPS59205377A/ja active Pending
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