NL8400514A - Nieuwe adenosine-receptor-antagonisten. - Google Patents
Nieuwe adenosine-receptor-antagonisten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400514A NL8400514A NL8400514A NL8400514A NL8400514A NL 8400514 A NL8400514 A NL 8400514A NL 8400514 A NL8400514 A NL 8400514A NL 8400514 A NL8400514 A NL 8400514A NL 8400514 A NL8400514 A NL 8400514A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- xanthine
- hydrogen
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* * « * VO 6085
Titel: nieuwe adenosine-receptor-antagonisten.
De uitvinding betreft nieuwe 8-arylxanthinen, die sterke adeno-sine-receptor-antagonisten of blokkerende stoffen zijn.
Xanthinen zijn bekende geneesmiddelen, die klinisch worden gebruikt als bronchiënverwijders, cardiotonica, diuretica en stimulantia 5 van het centrale zenuwstelsel- Beschikbaar bewijs duidt aan, dat de therapeutische activiteit van deze geneesmiddelen berust op een blokkade of antagonisme van de adenosine-receptoren- Vele xanthinen, zoals theory lline (1,3-dimethylxanthine) bezitten evenwel ongewenste neveneffecten. Enkele van deze neveneffecten kunnen worden veroorzaakt door effecten 10 bij andere plaatsen van de adenosine-receptoren. Het is evenwel ook waarschijnlijk, dat sommige neveneffecten berusten op een blokkade van de adenosine-receptoren zelf.
Gebleken is, dat tenminste enkele van de neveneffecten,veroorzaakt door adenosine-receptor-antagonisten,kunnen worden vermeden door de ont-15 wikkeling van sterkere blokkerende stoffen van deze receptoren,die vanwege hun versterkte blokkerende werking kunnen worden toegepast in lagere doses en dus waarschijnlijk minder neveneffect zullen opleveren dat berust op een ander effect dan de blokkade van de adenosine-receptoren. Bovendien zal wanneer het therapeutische effect berust op een blokkade 20 van één subtype adenosine-receptor en het neveneffect berust op een blokkade van een ander type adenosine-receptor, een geneesmiddel dat bijzonder effectief is bij één receptor en aanmerkelijk minder actief bij een andere adenosine-receptor eveneens minder met neveneffecten behept zijn.
25 De uitvinding betreft in eerste instantie een nieuwe groep xanthinen, die bijzonder actief zijn als remstoffen of antagonisten voor adenosine-receptoren, In het bijzonder betreft de uitvinding een reeks 8-fenylxanthinen, die over het algemeen aanmerkelijk actiever zijn als adenosine-receptorblokkerende stoffen dan tevoren bekende xanthinen.
. 30 De onderhavige nieuwe 8-arylxanthinen komen overeen met de formule 1 van het formuleblad of zijn de farmaceutisch geschikte zouten, esters, amiden, glycosiden of formaldehyde- complexen daarvan. In deze formule stellen voor: (a) X is NH, 0 of S; R^ is ally!, alkyl of cycloalkyl, de laatste even-35 tueel gesubstitueerd met hydroxyl, alkoxy of cyaan* ^ *-s waterstof, 8400514 -2-- i * allyl, alkyl of cycloalkyl, de laatsten eventueel gesubstitueerd als bovenbeschreven, R^ is NH2 of OH; R4 is halogeen, halogeenalkyl, (bijv. trifluormethyl), fenyl, amino, hydroxyl, carboxy, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, alkoxyamino, alkylamino of cyclo-5 alkylamino, waarbij de alkoxy-, alkyl- of cycloalkylgroepen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd met hydroxyl, primair, secundair of tertiair amino of carboxyl met dien verstande dat R^ en R^ niet beide amino voorstellen indien en R2 beide methyl zijn? en R^ gelijke^of verschillende groepen in de vorm van waterstof, alkyl, 10 alkoxy, halogeen, hydroxyl, nitro of amino voorstellen; dan wel (b) X, R^ R^ en R5 de bovenweergegeven betekenis bezitten; R^ waterstof is en R4 waterstof of een onder Ca) weergeggven betekenis bezitten, met dien verstande dat R^ een andere betekenis heeft dan methyl of ethyl indien R4 waterstof, halogeen, C^-C^ alkoxy, amino of alkyl-15 amino en Rg waterstof of halogeen voorstellen.
De uitdrukkingen alkyl en alkoxy stellen alkyl- of alkoxygroepen voor met 1-6 koolstbfatomen die recht of vertakt zijn, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl of hexyl.
De groepen R4 en R^ kunnen in het geval zij halogenen voorstellen 20 chloor, broom of jodium zijn, terwijl R,. ook fluor of broom kan zijn, hoewel R^ bij voorkeur waterstof is.
Representatieve cycloalkylsubstituenten omvatten met name cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl en cyclohexyl.
De eventuele substitutie aan de R^:alkyl- of cycloalkylgroepen 25 omvattenjiydroxy1, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, carboxy, methylcarboxylaat, ethylcarboxylaat, carboxamino, dimethylcarboxamide, ureido, cyaan en glycosyl. De glycosylgroep kan zijn gehecht aan de alkylketen via een ester-, amide-, ether- of een glycosidebinding.
Als gezegd omvat de uitvinding tevens de farmaceutisch geschikte 30 zouten, esters, amiden ' en formaldehydecomplexen.van de aangegeven verbindingen, alsmede hun glycosiden.Karakteristieke zouten omvatten de alkalimetaal-of aardalkalimetaalzouten, hoewel ook andere niet giftige zouten zijn inbegrepen. De xanthinen, waarin X = NH kunnen anionen vormen bij een basische pH (pK 9) en dus bij voorkeur worden 35 toegediend als natriumzouten, cholinezouten, ethyleendiaminecomplexen, 8400514 • φ * - 3 - enz. De 7-thiaxanthinen en 7-oxoxanthinen vormen geen anionen hoewel vele van de R-substituentgroepen anionen of kationen kunnen vormen. Vandaar dat een grote reeks geschikte zouten kan worden gevormd.
Als gezegd in verhand met de eventuele substitutie in de groep R^ 5 kunnen de glycosiden op de 3-plaats van het xanthine zijn gebonden via een glycoside-., amide-of equivalente binding. Anderzijds kunnen complexen met formaldehyde (of een ander aldehyde), op zichzelf of met een amine worden gevormd via het stikstofatoom op de 7-plaats als weergegeven in de formules 2 en 3- 10 Er wordt op gewezen,dat de voorwaarden bij de bovenweergegeven algemene omschrijving van de onderhavige verbindingen met de formule 1 de tot dusverre bekende 8-fenylxanthinen of zelfs enkele nieuwe verbindingen, die hoewel nieuw,een geringe activiteit als antagonisten voor adenosine-receptoren bezitten, uitsluiten.
15 Bij de onderhavige verbindingen met de formule 1 kunnen de alge mene eigenschappen, zoals oplosbaarheid in water, blokkerende activiteit, enz. variëren,naargelang van een passende selectie van de R^-R^ substi- · tuenten. Bijvoorbeeld zijn verbindingen met R^ is methyl en R£ is isobutyl zeer actieve fosfodiësterase-remstoffen gebleken.
20 De mogelijke variaties zijn betrekkelijk klein gebleken voor de R^-substituent. Ben ruimere mogelijkheid tot variatie lijkt evenwel mogelijk bij de R^-substituent. De R^-plaats kan dus worden gebruikt voor het aanhechten van substituenten die sterk hydrofiel zijn om de oplosbaarheid in water te verbeteren,zonder dat de activiteit van de re-25 sulterende verbinding als adenosine-receptor-antagonist ongunstig wordt beïnvloed.
De aard vein de substitutie op de R^- en R^-plaatsen lijkt eveneens van belang in verband met oplosbaarheid en/of activiteit.
Specifieke voorbeelden van xanthinen volgens de uitvinding omvat- 30 ten de volgende: 1.3- dipropyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine 1.3- dipropyl-8-(2,4-diaminofenyl)xanthine 1.3- diethy1-8-(2-amino-4-chloorfenyl(xanthine 8-(2-amino-4-chloorfenyl)theofylline 35 l,3-dipropyl-8-fenylxanthine 8400514 ΐ s - 4 - 1.3- dipropyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)-7-thiaxanthine 1.3- propyl-8-(2-amino-4-carboxyfenyl)xanthine 1.3- dipropyl-8-[2-amino-4-(carboxymethyl)fenyl]xanthine 1-methy1-3-isobuty1-8-(2-amino-4-chloorfenyl) xanthine 5 1-methy1-3-carboxymethy1-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine l-methyl-3-(S-carboxyethyl)-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine l-methyl-3-(8-hydroxyethyl)-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine l-methyl-3-(γ-hydroxypropyl)-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine l-methyl-3-(8-dimethylaminoethyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine 10 l-methyl-3- (γ-dimethylaminopropyl) -8- (2-amino-4-chloorfenyl) xanthine.
Van de bovengenoemde verbindingen vertonen de eerste twee (hier aangeduid als B256 en B262) een bijzonder goede activiteit als blokkerende middelen voor adenosine-receptoren.
Een verdere bijzonder gunstige verbinding is 1,3-diallyl-8-15 (2-amino-4-chloorfenyl)xanthine. Deze verbinding vertoont een bruikbare activiteit als adenosine-receptor-antagonist en is tevens bruikbaar als tussenverbinding of voorloper voor bijvoorbeeld een met tritium gemerkte versie van 1,3.-dipropyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine.
Er bestaat veel literatuur omtrent xanthinen, met inbegrip van de 20 8-fenylxanthinen. Als voorbeelden kunnen worden genoemd DDR-octrooischrift 31772 dat diverse xanthinen bijvoorbeeld 8-fenyltheofylline en een werkwijze voor het bereiden daarvan beschrijft alsmede Belgisch octrooi-schrift 616.174 en Brits octrooischrift 982.079. Deze octroorschriften geven echter niet het gebruik weer van de verbindingen als adenosine-25 receptor-antagonisten.
De volgende 8-fenylxanthinen lijken bekend uit de stand van de techniek waarbij wordt verwezen naar formule 1, waarin X is NH en is waterstof: R1 R2 R3 R4 30 (1) ch3 ch3 h h (2) CH CH3 H 0CH3 of isopropoxy (3) CH3 CH3 H N02
(4) H CH3 H H
(5) CH3 Η Η H
8 4 0 0 5 t 4 * > - 5 - R1 R2 R3 R4
(6) Η Η Η H
(7) fenyl fenyl Η H
(8) ch3 ch3 h x(c2r5)2 (9) CH3 CH3 H N(CH3)2 5 (10) ch3 ch3 Cl Cl (11) H CH3 H Cl (12) H CH3 H OCH3 (13) CH3 CH3 H CH3
(14) CH3 CH3 H F
io (is) cr3 ch3 H Cl
(16) Η Η H CX
(17) Η Η H OCH3 (18) CH3 CH3 H Br (19) Η Η H N02
15 (20) C2H5 C2Hs Η H
(21) ch3 ch3 COOH H
(22) CH3 CH3 NH2 H
(23) CH3 CH3 NHCH3 ' H
(24) CH3 CH3 N02 H
20 Deze lijst geeft slechts voorbeelden weer en is mogelijk niet vol ledig wat betreft de. 8-fenylxanthinen. In ieder geval verschillen de onderhavige verbindingen van de bekende wat betreft tenminste één van de substituenten R^-IU of combinaties daarvan.
Er wordt op gewezen dat de bovengenoemde verbinding (1) 8-fenyl-25 theofylline en de verbinding (6) 8-fenylxanthine is. Hieronder worden nu en dan de symbolen T en x gebruikt om respectievelijk theofylline en xanthine aan te duiden.
Het remmende effect /van xanthinen op adenosine-receptoren is weer- 6 3 gegeven in een artikel omtrent de binding van N -cyclohexyl [ H] adenosine en 3 3 3 30 1,3-diethyl-8- C H] fenylxanthine ook aangeduid als [ H]CHA en ( H]DPX, aan adenosine-receptoren in hersenmembranen (Bruns et al, Proc. Nat'l.
Acad. Sci. USA, 77, no. 9, blz. 5547-5551, september 1980). Dit artikel beschrijft onder meer de merking van het A.-subtype van de adenosine- 31 3 receptoren in runderhersenmembranen met [ H]CHA° en [ H]DPX. De 8400514 i * - 6 - activiteiten van diverse xanthinen bij het verwijderen van [^H]CHA van A^-adenosine-receptoren in hersenmembranen, overeenkomende met het remmende effect van de onderhavige verbindingen op adenosine-receptoren, gemeten als IC^nM waarden in een standaardproef zijn eveneens weergege-5 ven. Theofylline, 8-fenyltheofylline en 8-(p-sulfofenyl)-theofylline bevinden zich onder de aldus onderzochte xanthinen.
Een verwant artikel van Bruns: "Adenosine Antagonism by Purines, Pteridines and Benzopteridines In Human Fibroblasts", Biochemical Pharmacology, 3£, biz. 325-333 (1981) levert verdere gegevens omtrent de 10 activiteiten als adenosine-antagonisten van diverse xanthinen (X) en theöfyllinen (T), met inbegrip van een reeks 8-gesubstitueerde theo-fyllinen, zoals 8-(p-chloorfenyl), 8-(p-broomfenyl)-, 3-(p-methoxyfenyl)-, * 8-(nitrofenyl)-, 8-(p-dimethylaminofenyl)-, 8-(p-aethylfenyl)-, 8-(3,4-dichloorfenyl)-, 8-(o-carboxyfenyl)- en 8-(2,6-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-15 derivaten.
Een verder artikel van Snyder et al is getiteld "Adenosine Receptors and Behavorial Actions of Methylxanthines", Prod. Nat'l, Acad. Sci. USA, 78, No. 5, biz. 3260-3264, van mei 1981.
De 8-fenylxanthinen volgens de uitvinding kunnen op iedere gebrui-20 kelijke wijze worden gesynthetiseerd, bijvoorbeeld volgens bovengenoemd DDR-octrooischrift 31772 en Belgisch octrooischrift 616.174 of Brits octrooischrift 982.079. Volgens een voorkeursmethode wordt een passend 5,6-diaminouracil, zelf bereid door reductie van 5-nitroso-6-amino-uracil, geacyleerd tot een overeenkomstig 5-acylamino-6-aminouracil dat 25 vervolgens tot een ring wordt gesloten. Gebruikelijke acylerings- en ringsluitingsvoorwaarden kunnen worden toegepast. Bijvoorbeeld kan een passend gesubstitueerd benzoëzuur worden toegepast ter vorming van de 5-acylaminoverbinding. De ringsluiting kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door voldoende lang, bijvoorbeeld 5 minuten te koken in 2,5 N 30 natronloog of door een passende tijd, bijvoorbeeld 20 minuten te verhitten in P0C1-.
J
De activiteit van de onderhavige verbindingen als adenosine- receptor-antagonisten kan worden bepaald volgens een standaardmethode 6 3 welke een blokkade omvat van N -cyclohexyl [ H]adenosine bij hun bin-35 ding aan adenosine-receptoren als beschreven in het artikel van Bruns van 1980. Kort gezegd omvat deze proef de volgende uitvoering: 8400514 * 9 - 7 - 10 mg oorspronkelijk vochtig weefsel van rundérhersenmembranen wordt 2 uren bij 25°C met de proefverbinding en 0,5 nM [^H]CHA gelncu-beerd in 2 cm3 50 nM tris.HCl buffer met pS 7,7. De proefverbinding en [3H]CH& worden het eerst aan de buis toegevoegd en de incubatie aange-5 vangen bij toevoeging van het weefsel. De incubatie wordt hierna beëindigd en monsters onder vacuum op GF/B filters opgevangen, driemaal gewassen en geteld in een vloeistofscintillatieteller. De dosis-remmings-krommen zijn opgesteld met vier tot acht concentraties van de proefverbinding bij drievoudige incubaties. De IC^ waarden werden berekend uit 10 totale binding (geen verbinding), niet specifieke binding (10 jM L-PIA), en de dosis-remmingsgegevens onder toepassing van een niet-lineair, kleinste vierkanten, geschikt voor een competitief remmingsmodel. De K^-waarden werden berekend uit de Cheng-Prusoff vergelijking (Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973). Verbindingen met ^-waarden beneden 15 0,5 nM werden onderzocht bij bindingsproeven met slechts 2,5 mg gewicht aan weefsel om voorwaarden te vermijden, waarin de receptorconcentratie de K. zou overtreffen.
x
Proeven met de onderhavige verbindingen in het bovenweergegeven model geven aan, dat de actiefste verbinding volgens de uitvinding 20 (B256) een bijzonder sterke adenosine-receptor-activitsit bezit met een voor adenosine A^-receptoren van 2,2 x 10 ^ M bij toepassing van runderhersens voor proef doeleinden. Deze verbinding blijkt dus ca.
4.000.000 maal actiever dan xanthine zelf en 60.000 tot 70.000 maal actiever dan theofylline.
25 In verband met het voorgaande kan worden.gezegd, dat A^-receptoren uit runderhersens een ongewoon hoge affiniteit hebben voor 8-fenylxan-thinen, zodat runderhersens zijn gekozen voor proefdoeleinden om te garanderen dat zelfs minder actieve analoga IC^q-waarden zouden hebben beneden hun oplosbaarheidsgrenzen. De meer normale A1-receptor van 30 rattenhersens heeft een van 5 nM voor verbinding B256, 150 nM voor 8-fenyltheofylline en 10 jM voor theofylline. Hoewel dus beide 8-fenyl-xanthinen minder actief zijn bij ratten dan bij runderhersens, is l,3-dipropyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine (B256) nog altijd ca.
30 maal actiever dan 8-fenyltheofylline en 2000 maal zq actief als 35 theofylline bij toepassing van rattenhersens.
8400514 - 8 - i ·
Theofylline is zelf een adenosine-antagonist, die klinisch wordt gebruikt als bronchiënverwijder bij de behandeling van asthma. De onderhavige verbindingen zijn dus bruikbaar op dezelfde wijze als theofylline of andere bekende xanthinen, gebaseerd op de gegeven remming of blokke-5 ring van adenosine-receptoren. Dit omvat niet slechts een toepassing als bronchiënverwijders bij de behandeling van asthma maar tevens voor car-diotonische effecten bij een behandeling van hartafwijkingen, voor diuretische effecten bij een behandeling van te hoge bloeddruk of nier-afwijkingen en voor een effect op het centrale zenuwstelsel bij het be-10 handelen van depressies. Vanwege evenwel een verrassend hogere activiteit als adenosie-receptor-antagonisten, kunnen de onderhavige verbindingen ook effectief zijn voor het blokkeren van adenosine-receptoren in aanmerkelijk lagere hoeveelheden met dus als gevolg een vermindering van mogelijke neveneffecten.
15 Verwacht mag worden dat de onderhavige verbindingen kunnen worden gebruikt in de vorm van gebruikelijke farmaceutische preparaten met de gebruikelijke typen dragers, als in het geval van de bekende xanthinen of andere adenosine-receptor-antagonisten of blokkerende verbindingen. Tevens mag worden verwacht dat deze preparaten, zoals tabletten of cap-20 sules voor orale toediening dan wel steriele oplossingen voor injectie met de gebruikelijke hoeveelheid actieve stof,bijvoorbeeld 0,1 - 0,5 gew.%, berekend op het gewicht van het preparaat,effectief zijn, hoewel als gezegd de dosering kan worden verminderd vanwege de over het algemeen hogere activiteit vanede onderhavige verbindingen. De uitvinding wordt 25 nader toegelichtt door de volgende voorbeelden:
VOORBEELD I
1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine(B256) 1,3-dipropy1-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine werd gesynthetiseerd door een modificatie van de methode, van Pfleiderer en Kempter 30 (Ang. Int. Ed. 5:259-250, 1967). 0,02 mol 2-nitro-4-chloorbenzoëzuur werd opgelost in 30 cm3 methanol. Onder roeren werd 0,01 mol 1,3-dipropyl-5-nitroso-6-aminouracil toegevoegd, gevolgd door 0,02 mol dilsopropylcarbo-diïmide(DICD).
Na 10 minuten werd een wit-neerslag van 1,3-dipropy1-5-[(2-nitro-35 4-chloorbenzoyl) oxy] imino-6- (2-nitro-4-chloorbenzoyl) iminouracil af ge- 8400514 m è - 9 - filtreerd. a^ri het gedroogde tussenprodukt werd 15 cm3 22%'s ammonium-sulfide toegevoegd. Na tien minuten werd geconcentreerd HC1 toegevoegd tot pH 8,0 (onder een kap) en het neerslag wederom af gefiltreerd. Dit produkt was een nagenoeg 50:50 mengsel van 1, 3-dipropyl-8-(2-amino-4-5 chloorfenyl)xanthine en 1,3-dipropyl-5-[ (2-amino-4-chloorbenzoyl) aminol- 6-aminouracil. Om de ringsluiting volledig te maken werd het ruwe produkt 20 minuten in 2,5 N KOH gekookt, daarna geneutraliseerd en gefiltreerd.
Het*produkt werd éénmaal gezuiverd door op te lossen in KOH en neer te slaan met zoutzuur, en daarna herkristalliseerd uit dimethylformamide.
10 Dit produkt werd geïdentificeerd door een chemisch ionisatiemassaspec-trum en elementair analyses. Opbrengst 2,1%.
VOORBEELD II
1,3-dipropvl-8-(2,4-diaminofenyl)xanthine(B252) 0,01 mol 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil werd gesuspendeerd in 15 30 cm3 THF. 0,01 mol gemengd N-trifluoracety1-4-nitroantranilzuur-tri- fluorazijnzuuranhydride werd toegevoegd en de suspensie 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna op een roterende verdamper bij 37eC en 60eC werd drooggedampt. Het verkregen vaste materiaal werd gekookt in 40 cm3 2,5 N KOH gedurende 5 minuten, heet gefiltreerd en met geconcen-20 treerd zoutzuur op pH 8,0 gebracht. Vervolgens werd gefiltreerd en gewassen met HjO. Het neerslag werd opgelost in 20 cm3 2,5 N KOH, verhit, 5 cm3 22%'s ammoniumsulfide toegevoegd, 1 minuut gekookt, met zoutzuur op pH 8,0 gebracht, gefiltreerd en met water gewassen. Opbrengst 7,2%.Het Chemische ionisatiemassaspectrum met NH^ leverde een M+l-piek bij 25 M/e 343. De microanalyse kwam overeen met 75% produkt en 25% thiol-on-suiverheden. Het produkt werd niet verder gezuiverd omdat de thiolen het gewenste produkt tegen oxydatie bleken te beschermen.
VOORBEELD III
8-(2-amino-4-chloorfenyl)-theofylline (B246) 30 0,01 mol l,3-dimethyl-5,6-diamonouracil werd gesuspendeerd in 50 cm3 methanol. 0,01 mol 2-amino-4-chloorbenzoëzuur werd toegevoegd, gevolgd door 0,01 mol DICD. De reactanten werden 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens gefiltreerd en met methanol gewassen.
Het vaste materiaal werd gekookt in 40 cm3 2,5 N NaOH en wel gedurende 35 5 minuten, vervolgens heet gefiltreerd en het eluaat in 3 uren afgekoeld.
8400514 t * - 10 -
Het neergeslagen materiaal werd zonder te wassen gefiltreerd, opnieuw opgelost in 40 cm3 water en neergeslagen door neutralisatie met geconcentreerd HC1. Het vaste materiaal werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Dit produkt werd gezuiverd door suspenderen in 100 cm3 water, 5 toevoegen van natronloog tot de verbinding oploste, filtreren, neerslaan me.t_ zoutzuur, filtreren, wassen met water en drogen. Dit produkt werd door een chemische ionisatiemassaspectrometrie en een elementair-ana·*-* " lyse geïdentificeerd. Opbrengst 12,5%.
VOORBEELD IV
10 1,3-dipropyl-8-fenylxanthine (B255) 0^01 mol l,3-dipropyl-5,6-diaminouracil werd opgelast in 30 cm3 methanol, gevolgd door toevoeging van 0,01 mol benzoëzuur en 0,01 mol DICD. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, gefiltreerd en gewassen met een geringe hoeveelheid methanol. Het vaste mate-15 riaal werd 10 minuten in 2,5 N KOH gekookt, heet gefiltreerd en de vloeistof met geconcentreerd zoutzuur geneutraliseerd. Het vaste materiaal werd afgefiltreerd, met water gewassen, opnieuw opgelost in 100 cm3 met een minimale hoeveelheid KOH, neergeslagen door neutraliseren met HC1, opnieuw gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Dit produkt werd 20 door een chemische ionisatiemassaspectrometrie en elementair-analyse geïdentificeerd. Opbrengst 77%.
VOORBEELD V
De verbindingen met de formules 4 t/m 9 zijn eveneens verbindingen volgens de uitvinding en kunnen worden bereid als weergegeven in de 25 voorgaande voorbeelden.
Als-eerder gezegd kan de activiteit van xanthinen of andere verbindingen als remstoffen voor adenosine-receptoren worden bepaald door de verbindingen te onderzoeken volgens het eerder weergegeven model onder toepassing van [3H]CHA in runderhersenmembraan. De activiteiten van de 30 verbindingen volgens de voorbeelden I-IV zijn hieronder in tabel A vergeleken met andere structuur-verwante verbindingen, waarvan er tenminste enkele (xanthine, B7, B80, B52, B 87 en B70) bekende verbindingen zijn, en wel in termen van de IC_ (nM) waarden, bepaald door de verbindingen 3 50 tegen [ H]-cyclohexyladenosine in runderhersens te testen.
8400514 - 11 - • *
TABEL A
IC5Q(nM
xanthine 200.000 B7 theofyiline (1,3-dimethylxanthine) 3.000 B80' 1,3-dipropylxanthina 200 5 B52 8-fenyltheofylline 3 B87 8-(o-aminofenyl) theofyiline 5 B70 8-(p-chloorfenyl)theofyiline 0,8 B211 8-(p-aminofenyl)theofyiline 1,7 B232 8-(2,4-diaminofenyl)theofyiline 8 10 B246 8- (2-amino-4-chloorfenyl) theofyiline 0,15 B255 1,3-dipropyl-8-fenylxanthine 0,3 B256 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)- xanthine 0,05 B262 1,3-dipropy1-8-(2,4-diamonifenyl)xanthine 0,2 15 Er wordt op gewezen, dat de verbindingen volgens voorbeelden I tot IV (de verbindingen B256, B262, B246 en B255) een duidelijk lagere IC^g (nM) waarde bezitten met als gevolg een hogere activiteit als adenosine-receptorremstof, dan de andere genoemde verbindingen. Bijzonder actief is B256 (voorbeeld I) waarvan de activiteit ca. 16 20 maal hoger is dan die van de meest actieve bekende verbinding (B70).
Tevens is van belang dat de remmende activiteit van de verbinding volgens voorbeeld II (B262) ca. 4 maal zo hoog is als die van B70.
Terwijl-B 256 bijzonder actief is, is het hydrofoob en slecht in water oplosbaar. In bepaalde gevallen kam het daarom gunstig zijn 25 een in water oplosbaar makende groep in de verbinding op te nemen, bijvoorbeeld bij de 3-plaats .(1^} · De verbinding B262 is weliswaar aanmerkelijk minder actief dan B256 maar is aanmerkelijk beter in water oplosbaar en dit is een belangrijk voordeel boven B256 in gevallen, waarin een dergelijke oplosbaarheid van belang is.
30 De resultaten van tabel A geven aan, dat de beste resultaten worden verkregen wanneer R^ en R^ in formule 1 (d.w.z. de ortho en para plaatsen van de 8-fenyl substituent) beide gesubstitueerd zijn, in het bijzonder met amino (als R^) en chloor of ander halogeen (als R^), waarbij 84005)4 - 12 - 5 *
Rg in beide gevallen waterstof en R^ en R2 steeds alkyl voorstellen. Vergroot men de lengte van de alkylgroep bij R^ en R2 dan verhoogt dit de activiteit van de xanthinen als remstoffen voor adenosine-receptoren. Vergelijk in dit verband de resultaten verkregen met xanthine zelf, 5 theofylline (B7) en 1,3-dipropylxanthine. Het was bijzonder verrassend dat terwijl 8-fenyltheofylline ca. 1000 maal actiever is dan theofylline, en 1,3-d'ipropylsubstitutie de activiteit van theofylline bijna 20-voüdig verhoogt, de combinatie van •f’, 3>propyl-substituenten -en een 8-fenyl-substituent een synergistisch effect heeft in dier voege dat 1,3-dipropyl-10 8-fenyl-xanthine -ca. '10.000 zo actief is als theofylline. Het verdient dus voor de onderhavige doeleinden de. voorkeur, dat -en R^ gelijke of verschillende, alkylgroepen zijn met tenminste 3 koolstof atomen.
TABEL'B
IC50(nM) xanthine (X) 200.000 15 3-methylxanthine 150.000 1-methylX 6.000 1,7-dimethylX 30.000 8-nitroT 3.500 coffeïne 20.000 20 7-(2-chloorethyl)T 5.000-.- 7-(2-hydroxyethyl)T 100.000 7- (2,3-dihydroxypropyl)T 800.000 1,3-diethylX 3.000 8- (n-propyl)T 100 25 8-cyclopentyl)T 2 8-(p-methoxyfenyl)T 1,5 8-(o-nitrofenyl)T 80 8-(p-nitrofenyl)T 8 8-(2,6-dimethyl-4-hydroxyfenyl)T 30 30 8-(l-naftyl)T 80 8-(3-indolyl)T 18 8-(p-broomfenyl)T 0,8 8-(p-dimethylaminofenyl)T 1,8 8-(p-methylfenyl)T 0,8 8400514 • * - 13 - IC50(nM) 8-benzylT 1.500 8-cyclohexylT 3 1 / 3-diallylX 4.000 l-methyl-8-fenylX 2,5 5 8-(3,4-dichloorfenyl)T 5 8- (m-mefchoxyfenyl) T 20 8- (m-nitrofeny 1) T 50 8- (m-dimethylaminof enyl) T 80 8- (m-methylfenyl) T 13 10 8-(p-hydroxyfenyl)T 2 8-(p-ethoxyfenyl)T 2 8-(2-pyridyl) T 100 . 8-(3-pyridyl)T 50 8- (4-pyridyl)T 35 15 8-(2-furyl)T 18 8- (o-carboxyfenyl)T 2.500 adenine 800.000 l-ethyl-3-prapyl-7-thiaxanthine 8.000 9- methyladedine 35.000 20 alloxazine 1.500 1,3-dimethylalloxazine 25.000 8-(p-fluorfenyl)T 3,5 8-(p-joodfenyl> T 1,3 8-(3,4-dimethoxyfenyl)T 20 25 8-(p-isopropylfenyl}T 2,5 8-(2-thienyl)T 5 8-(m-broomfenyl)T 10 8-{m-hydroxyfenyl)T 6 8- (m-aminof enyl) T 10 30 8-(p-sulfofenyl)T 500 8-(p-ethylfenyl)T 0,8 8-(p-fenylfenyl)T 3,5 8-(3,5-dimethoxyfenyl)T 500 8-(2-naftyl)T 5 35 8-(m-fluorfenyl)T 4 8400514 ,p mi · "I" Ί·"·ι ^1 iij./ lil mmfwumwwjumi u. ................ --..........
- 14 -
Icso(nM) 1.3- diethyl-8-fenyIX 2,5 1.3- diethyl~8-(p-broomfenyl)X 1/0 8-(o-fluorfenyl)ï 12 5 8-(o-hydroxyfenyl)T 10 8-(o-methoxyfeny1)T 350 8-(o-methylfënyl)T 6 8- (m-carboxyfenyl) T 1.000 8-(p-carboxyfenyl)T 50 10 8- (2,4-dimethoxyfeny1)T 200 8-(2-amino-4-nitrofenyl)T 2,5 8-(3-furyl)T 4 8-ferrocenylT 20 8-(5-broom-2-furyl)T 50 15 8-(N-methyl-2-pyrrolyl) T 20 8-cyclooentylmethylT 30 l-allyl-3-methyl-8-fenylX 4 l-allyl-3-methyl-8-(2-amino-*4-chloorfenyl)X 2 8-(p-butoxyfeny1}T 4 20 l,3-diethyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)X 0,8 1.3- diallyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)X 0,8 1-ally1-3-methyl-8-(2-amino-4-methyIfenyl)X 7 8-(2-amino-4-methylfenyl)T 10 8-(5-methyl-2-thienyl)T 5 25 8-(p-methylthiofenyl)T 2
Als gezegd bleken de actiefste verbindingen volgens de uitvinding die met de formule 1, met propyl-substituenten voor R^ en R2 in combinatie met 8-fenyl, waarbij de laatste al of niet gesubstitueerd is. Actieve verbindingen worden evenwel ook verkregen wanneer Rj en/of R2 verschillen 30 van propyl (of hoger alkyl), indien de 8-fenylgroep is gesubstitueerd, bij voorkeur maar niet noodzakelijk met tenminste twee substituenten in de 8-fenylgroep en het liefst met tenminste één zo'n substituent op de para-plaats.
Onderzoekingen met diverse substituenten aan de 8-fenylring van 35 8-fenyltheofylline hebben verder geleerd dat de aard en de positie van 8 4 0 0 5 1 4 -.15 - *»· •φ * dit soort substituenten een. duidelijk effect kunnen hebben op de receptor-affiniteit of de blokkerende activiteit van de resulterende verbinding. Over het algemeen geven deze onderzoekingen aan dat ortho-substituenten aan de 8-fenylring gewoonlijk de receptoraffiniteit van 8-fenyltheofylline 5 verlagen, waarschijnlijk omdat de ortho-substituent een sterische hindering vormt met de N-7 en N-9 van de xanthinen. In overeenstemming hiermee is de vondst dat ortho-substitutie met de vrij grote methoxy- en nitro-groepen de sterkste verlaging wat betreft de affiniteit oplevert. Dit suggereert dat de receptor er de voorkeur aan geeft dat de 8-fenylring 10 in hetzelfde vlak ligt als de xanthinering. Van de diverse ortho-substituenten veroorzaakt de ortho-aminogroep de minste verlaging in dë activiteit van 8-fenyltheofylline, waarschijnlijk omdat de waterstof daarvan bindt met de N-7 van het xanthine, waardoor een conformatie met de 8-fenyl-en xanthine-ringen in hetzelfde vlak wordt gestabiliseerd.
15 Metasubstituenten verlagen gewoonlijk de activiteit van 8-fenyl theofylline 3-100-voudig. De 8-fenylring heeft twee mogelijke meta-plaatsen (R^) en de ring roteert vrijelijk. Indien één van de meta-plaat-sen van belang was voor receptor-wisselwerking, dan zouden zelfs ongunstige gesübstituenten de activiteit slechts ca. tweevoudig verlagen, omdat het 20 rotameer met ongesubstitueerde meta-plaatsing in contact met de receptor en de gesubstitueerde meta-plaats op de onbelangrijke poisitie nog altijd een volle affiniteit zouden ontplooien. De veel sterkere verlaging in activiteit, waargenomen met meta-substituenten suggereert dat beide meta-plaatsen van belang zijn.
25 Para-substituenten kunnen zowel de activiteit van 8-fenyltheofyl line verhogen als verlagen. Behalve voor de p-carboxylgroep zijn de wijzigingen in activiteit niet groot, en wel minder dan een vier-voud in alle gevallen. Waterstofbinding aan de receptor is niet van doorslaggevend,, belang gebleken aangezien een aminogroep, die zowel als donor als acceptor 30 voor waterstofbindingen kan optreden, en chloor, noch een donor noch een acceptor voor dit soort verbindingen, ongeveer gelijke effecten bezitten. Ontwikkeling van een resonantiestructuur met een substituent is eveneens niet van doorslaggevend.belang gebleken aangezien een methylgroep, die geen resonantievorm oplevert, de activiteit aanmerkelijk verhoogt.
35 Toegifte of ontrekking van electronen aan de 8-fenylring is evenmin van groot belang gebleken, aangezien zowel electronenschenkende als aanzui- 8400514
4 V
-legende groepen overeenkomstige effecten bezitten. Het is dus zeer waarschijnlijk dat de optimale activiteit van deze plaats in verband staat met sterische factoren.
Hoewel een para-substitutie aan de 8-fenylring zeer actieve ver-5 bindingen oplevert, heeft een disubstitutie' aan de 8-fenylring op de ortho- en para-plaatsen (R^ en de verbinding opgeleverd met maximale activiteit, speciaal wanneer R^ en R^ langere alkylketens zijn dan methyl of ethyl. Een ortho-aminogroep levert sterkere hydrofiele eigenschappen en hoewel deze groep alleen,bij 8-fenyltheofylline de affiniteit 10 jegens de (½] CHA binding licht verlaagt, verhoogt hij de affiniteit ca. drievoudig bij toevoeging aan S-(p-chloorfenyl)-theofylline. Deze kennelijksynergistische wisselwerking suggereert dat een groep (waarschijnlijk de o-amino) een conformatie stabiliseert, die gunstig is voor de binding van de andere groep.
15 De volgende verdere gegevens tonen de adenosine-receptor-affini-v _ - teiten voor diverse xanthinen aan in termen van een remming van de 3 ( H] CHA binding aan A^ adenosine-receptoren in runderhersenmembranen bij toepassing van de bovenbeschreven methode.
TABEL C
Substituenten Remming van de [^H] CHA
binding
nM
20 geen (xanthine) 99.000 1-methyl 2.600 1.7- dimethyl 7.400 1.3- dimethyl(theofylline) 1.600 3.7- dimethyl(theobromine) 68.000 25 l,3,7-trimethyl(coffeine) 11.000 1.3- diethyl 1.400 1.3- dopropy1 100 1.3- dimethy1-8-feny1 1,2 1.3- diethyl-8-fenyl(DPX) 2,0 30 l,3-dipropyl-8-fenyl 0,12 3400514 ' - 17 -
De laatste verbinding in tabel C is de enige die representatief is voor de uitvinding. Deze verbinding die correspondeert met formule 1 indien R^ en R£ propyl, X is NS en R^, en Rg weaterstof voorstellen, is duidelijk actiever als remstof dan de andere verbindingen.
5 De gegevens van tabel D tonen de adenosine-receptor-activiteit van diverse 8-fenyltheofyllinen aan bij' de weergegeven substituenten aan de 8-fenylring;
TABEL D
remming van de [^H]CHA binding K^, nM
10 ........ Substituent aan de 8-fenylring op
Substituent ortho meta para H 1,2 1,2 1,2
Broom -— 4,0 0,34
Methyl 3,6 5,4 0,51 15 Methoxy 190 8,7 0,63
Chloor --- -- 0,64
Amino 2,3 5,8 0,69
Fluor 6,8 2,4 1,8
Hydroxy 4,8 3,1 2,0 20 Nitro 49 22 .4,0
Carboxyl 21.000 540 18
Tabel E toont de effecten van een disubstitutie aan de 8-fenyl-ring van 8-fenyltheofylline wat betreft de adenosine-receptor-affiniteit, . 3 bepaald door remming van [ HlCHA binding aan A^ adenosine-receptoren 25 in runderhersenmembranen.
8400514 - 18 -
tf V
TABEL E
8-fenyl Xanthine Remming van de [^H]CHA binding
Substituenten Substituenten K., nM
Η 1,3-dimethyl 1,2 2-amino-4-nitro 1,3-dimethyl 1,2 5 2,4-diamino 1,3-dimethyl 5,9 2-amino-4-chloor 1,3-dimethyl 0,20 H 1,3-diethyl 2,0 2-amino-4-chloor 1,3-diethyl 0,32 Η 1,3-dipropy1 0,12 10 2,4-diamino 1,3-dipropyl 0,14 2-amino-4-chloor 1,3-dipropyl 0,022
De volgende methoden werden toegepast bij de bereiding van diverse tussenprodukten of uiteindelijke xanthineprodukten weergegeven in de voorgaande voorbeelden of de tabellen A-E: 15 1,3-dialkyl-5-nitroso-6-aminouracil-verbindingen. De 1,3-digesubstitu- eerde-6-aminouracil-verbinding werd in een hoeveelheid van 0,5 M onder roeren in water gesuspendeerd met één equivalent natriumnitriet. Geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd in kleine hoeveelheden om de pH op 4,0 te houden. Wanneer de pH niet meer toenam, werd HC1 toegevoegd tot 20 pH 2,5 en een dikneerslag afgefiltreerd. Dit produkt werd gedroogd en toegepast zonder verdere zuivering.
1.3- dialkyl-5,6-diaminouracil-verbindingen: Natriumhydrosulfietmethode.
1.3- diethyl-5,6-diaminouracil en 3-allyl-l-ethyl-5,6-diaminouracil werden bereid door reductie van de overeenkomstige 5-nitroso-verbindingen met 25 natriumhydrosulf iet. De nitroso-verbinding werd daartoe in een hoeveelheid van 1 M gesuspendeerd in water en het natriumhydrosulfiet toegevoegd tot de nitroso-kleur verdween. Een verdere hoeveelheid natriumhydrosulfiet werd toegevoegd en de oplossing één nacht bij 4eC bewaard. Het hierbij neergeslagen bisulfietzout werd door filtreren gewonnen.
30 1,3-dialky 1-5,6-diaminouracil-verbindingen; Ammoniumsulfidemethode ♦
Aan 0,01 mol l,3-dipropyl-5-nitroso-6-aminouracil of 1,3-diallyl-5-nitroso-6-aminouracil werd 10 cm3 22%'s licht ammoniumsulfide onder een 8400514 ? · - 19 - afzuigkap toegevoegd. Na ca. 2 minuten, werd de suspensie heet en begonia sommige gevallen heftig te koken. Na 30 minuten werd het ammoniumsul-fide in een roterende verdamper verwijderd. Het overgebleven vaste materiaal had een'sterke sulfidereuk maar gaf een bevredigende koppelings-5 reactie met benzoëzuur.
1.3- dialkyl-5-acYlamino-6-aminouracil-verbindingen: Methode A: fusie nat het carbonzuur. 1,3-dimethyl-5,6-diaminouracil en een passend carbonzuur werden verwarmd boven hun mengsmeltpunt (120-180°C) tot een vast materiaal was verkregen of 3 uren waren verlopen.
10 1,3-dialky 1-5-acylamino-6-aminouracil-verbindingen: Methode B; fusie nat acylchloride. 1,3-dimethyl-5,6-diaminouracil werd gesuspendeerd in een overmaat van het passende zuurchloride en 30 minuten tot 2 uren op 120-160®C verhit.
1.3- dialkyl-5-acvlamino-6-aminouracil-verbindinqen: Methode C: EDAC in 15 water. 1,3-dimethyl-5,6-diaminouracil werd in een hoeveelheid van 0,3 M
opgelost in kokend water waarna men het liet afkoelen beneden 40°C.
Eén equivalent van een passend carbonzuur werd toegevoegd en de pH langzaam met natronloog verhoogd tot het carbonzuur in oplossing ging.
(pH 4 -7). Eén equivalent EDAC werd onder roeren toegevoegd en de pH 20 constant gehouden door een toevoeging van HC1. Wanneer de pH niet meer opliep werd het neerslagamide afgefiltreerd. Bij 1,3-dimethyl-5-(p-sulfobenzoylamino)-6-aminouracil werd het produkt neergeslagen door een toevoeging van methanol. EDAC is l-ethyl-3-(3-methylaminopropyl)carbodi-imide.
25 l,3-dialkyl-5-acylamino-6-amlnouracil-verbindingea; Methode D: DICD in methanol. Het 1,3-dialkyl-5,6-diaminouracil (vrije base of bisulfiet-zout) en een passend carbonzuur werden elk in een hoeveelheid van 0,3 M in methanol opgelost of gesuspendeerd. 1 equivalent DICD werd toegevoegd en het volumineuze amide-neerslag na 5 tot 30 minuten afgefiltreerd. In 30 enkele gevallen (b.v. l,3-diethyl-5,6-diaminouracil met 2-amino-4-chloor-benzoëzuur) was het amide oplosbaar in methanol. Dit werd daarom gewonnen na neerslaan met water of afdestilleren van de methanol.
8400514 * » - 20 - 1.3- dialkyl-5-acylamino-6-aminQuracil-verbindingen: Methode E: EDAC in methanol. Deze methode is gelijk aan methode D met dit verschil dat EDAC werd toegepast in plaats van DICD..
1.3- dialkyl-5-acylamino-6-aminouracil-verbindingen; Methode F: 5 gemengde anhydride-methode. Aan 2-amino-4-nitrobenzoëzuur in een klein volume THF werden twee equivalenten trifluorazijnzuuranhydride toegevoegd. Na 10 minuten werden trifluorazijnzuur en zijn anhydride in een roterende verdamper verwijderd. Het produkt, 2-trifluoracetamido-4-nitrobenzoëzuur-trifluorazijnzuur gemengd anhydrode (0,01 mol) werd 10 omgezet met l,3-dialkyl-5,6-diaminouracil (0,01 mol) en wel in THF gedurende 60 minuten. Bij het 1,3-dimethylderivaat werd het produkt 1.3- dimethy 1-5- (2-trif luoracetamido-4-nitrobenzamido (-6-aminouracil, neergeslagen in 140 cm3 THF en afgefiltreerd. De 1,3-dipropylhomoloog was oplosbaar in 30 cm3 THF en werd gewonnen in een roterende verdamper.
15 Wanneer de overeenkomstige xanthinen werden geproduceerd door een ringsluiting in 2,5 N kaliloog (zie onder), ging de trifluoracetylgroep teloor.
8-gesubstitueerde xanthinen; ringsluiting in natronloog. Een 1,3-dialkyl-5-acylamino-6-aminouracil (0,03 mol) werd 5 tot 20 minuten gekookt in 20 2,5 N natronloog of kaliloog). Uracilverbindingen die onoplosbaar waren of electronen donerende groepen aan de acylgroep bevatten, vereisten daarvoor de langste tijdsduur.
Isolatie van 8-gesubstitueerde xanthinen. Indien mogelijk werd het xanthine .in kokende natronloog gefiltreerd om onzuiverheden te verwijderen 25 die onoplosbaar waren in kokende natronloog. Xanthinen die waren gesynthetiseerd volgens methode A bevatten gewoonlijk een in alkali onoplosbaar materiaal met een molecuulgewicht van 252. Deze trap werd weggelaten wanneer het xanthine onoplosbaar was in kokende natronloog of wanneer tijdens filtreren precipitatie optrad. De oplossing van xanthine 30 in natronloog werd afgekoeld op 0°C. Indien het xanthine neersloeg als natriumzout werd het zonder wassen afgefiltreerd, opnieuw opgelost in gedestilleerd water, neergeslagen door neutralisatie (pH 7 tot 9) met geconcentreerd zoutzuur, afgefiltreerd en met water gewassen. Indien het xanthine bij 0°C opgelost bleef in 2,5 N natronloog, werd het ge-35 neutraliseerd, gefiltreerd en gewassen. De uiteindelijke wasbehandeling 8400514' -^β * - 21 - werd weggelaten bij 8-(p-sulfafeny1)theofylline, dat neersloeg als het natriumzout. Bij de 3-(carboxyfenyl)theofyllinen werd HG1 toegevoegd tot pH 6 bij de neerslagtrap.
8-(o-hydroxyfenyl)theofylline: ringsluiting in POCl^. 8-(o-hy dr oxy feny1) 5 theofylline kon niet worden bereid volgens de gebruikelijke natronloog-ringsluiting, zelfs niet wanneer 1,3-dimethyl-5-(acetylsalicyloyl)amino-6-aminouracil als tussenprodukt werd gebruikt. In plaats daarvan werd 1.3- dime.th.yl-5- (acetylsalicyloyl) amino-6-aminouracil 10 minuten gekookt in POCl^. De afgekoelde POCl^ oplossing werd langzaam toegevoegd aan 10 een groot volume ijskoud water onder goed roeren. Nadat het POCl^ volledig was gehydroliseerd werd de oplossing geneutraliseerd met KOE korrels en gefiltreerd. Het filtraat was een mengsel van het xanthine en hét ongecycliseerde amide. Dit laatste werd verwijderd door 5 minuten koken in 2,5 N kaliloog waarna het xanthine werd gewonnen door neutrali-15 seren en affiltreren.
1.3- dipropyl-8-(2,4-diaminofenyl)xanthine: reductie van het nitroderivaat: methode G. 0/007 mol 1,3-dipropy1-8-(2-amino-4-riitrofenyl)xanthine werd opgelost in 20 cm3 kokende 2,5 N kaliloog. 5 cm3 22%'s ammoniumsulfide werd toegevoegd en de oplossing van de vlam verwijderd; na 1 minuut werd 2Q zoutzuur toegevoegd tot pH 3 onder een kap,waarna het produkt werd afgefiltreerd en met water gewassen. Ca. 25% van dit produkt was een zwavelhoudende onzuiverheid. Aangezien deze onzuiverheid het xanthine tegen oxydatie bleek te beschermen werd- geen poging gedaan het xanthine verder te zuiveren. 8-(2,4-diaminofenyl)theofylline werd op dezelfde wijze ge-25 synthetiseerd.
1.3- dialkyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine: CJit geacyleerd nitroso-uracil: Methode H. 1,3-dipropy1-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine en 1.3- diallyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)xanthine werden gesynthetiseerd volgens de methode van Pfleiderer en Kempter. 0,02 mol 2-nitro-4- 30 chloorbenzoëzuur werd daartoe opgelost in 30 cm3 methanol. 1,3-dialkyl- 5-nitroso-e-aminouracil (0,1 mol) werd onder roeren toegevoegd, gevolgd door 0,02 mol DICD. Na 10 minuten werd het gevormde witte neerslag van 1.3- dialkyl-5-t2-nitro-4-chloorbenzoyl)oxy]imino-6-(2-nitro-4-chloor-benzoyl)iminouracil afgefiltreerd. Aan het gedroogde tussenprodukt werd 8400514 —·ι··· —i i ijwi ——»—·ι ι ·η · .m —» i i - «- » i. ί· ' wpi· - " “ --uw— < ι·ΐ'···· ·,·.ι n,· * i mt. —i ..»»·ί>··111^^ , w * - 22 - 15 cm3 22%'s ammoniumsulfide toegevoegd. Na 10 minuten werd geconcentreerd zoutzuur toegevoegd tot pH 8 onder een kap,waarna het neerslag werd afgefiltreerd. Het produkt was ruwweg een 50:50 mengsel van 1,3-dialky1-8-(2-amino-2-chloorfenyl)xanthine en 1,3-dialkyl-5-[(2-amino-5 4-chloorbenzoyl) amino]-6-aminouracil. Voor een volledige ringsluiting werd het ruwe produkt gekookt in 2,5 N kaliloog en wel gedurende 20 minuten, vervolgens geneutraliseerd en afgefiltreerd.
Zuivering van het produkt.Wanneer een microanalyse voor een xanthine niet overeenkwam met de theoretische waarden, werd het xanthine gesuspendeerd 10 in een hoeveelheid van 0,1 M in water en opgelost met een minimale hoeveelheid KOH. Na affiltreren werd het xanthine geneutraliseerd, afgefiltreerd en met water gewassen. Indien de microanalyse nog niet correct was, werd de verbinding nogmaals herkristalliseerd, nu uit dimethylforma-mide.
15 Karakterisering van de produkten. Alle produkten gaven de juiste uit-gangsionen (M+l) bij een NH^-chemische ionisatiespectrometrie. Behalve bij de carboxyfenyltheofyllinen werden geen M+18-pieken waargenomen.
Dit maakte een gemakkelijke detectie mogelijk van het M+19 niet-gecycli-seerde amide.. De structuur -van 8-p-sulfofenyltheofylline werd bevestigd 20 door een protonenmagnetische resonantie in gedeutereerd DMSO. De verbindingen werden gedroogd alvorens de elementaire analyse uit te voeren. De meeste verbindingen werden gezuiverd tot een bevredigende microanalyse werd verkregen, maar enkele moesten worden gebruikt zonder zuivering gezien de geringe hoeveelheid beschikbaar materiaal.
25 Oplosbaarheid van 8-fenylxanthinen. Alle ongeladen 8-fenylxanthinen waren uitgesproken slecht oplosbaar in water. 8-fenyltheofylline was oplosbaar in een hoeveelheid van 10 yam in water en 1,3-diethyl-8-fenylxanthine in een hoeveelheid van 3 ^im. De meer hydrofobe analoga bleken nog aanmerkelijk slechter oplosbaar in water. 8-fenyltheofylline was oplosbaar in 30 een hoeveelheid van 1 mM in DMF en in 0,01 N natronloog, maar was nagenoeg onoplosbaar in ethanol. De meer hydrofobe analoga waren slecht oplosbaar in natronloog, maar beter oplosbaar in DMF. Anders dan de meeste 8-fenylxanthinen bleek 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-chloorfenyl)-xanthine oplosbaar in een hoeveelheid van 1 mM in ethanol. Het was voor 35 30 mM oplosbaar in DMF en voor 1 mM in hete 0,1 N kaliloog.
84 0 05 14 * s t - 23 -
De voorraadoplossingen van 8-fenylxanthinen werden bereid in 0,01 N kaliloog of DMF en opgeslagen bij 4°C tijdens het onderzoek daarvan. Kaliloogoplossingen waren ca. 3 weken stabiel en de DMF-oplossingen waren nog langer stabiel. Kaliloogoplossingen bleken soms irreversibel 5 te precipiteren indien ae werden bevroren. Verdunningen werden gemaakt van de verse voorraadoplossingen. Deze oplossingen werden daartoe direkt tot 1 jM of 10 jM in gedistilleerd water verdund en (indien mogelijk) onmiddelïijk verder verdund.
Samenvattend zijn de verbindingen met de formule 1, speciaal die met 10 X is NH en R^ en R2 zijn lager alkyl met tenminste 3 koolstof atomen, R3 is NH^ en R4 is halogeen, liefst chloor en Rg is waterstof, bijzonder actieve adenosine-receptor-antagonisten en bijvoorbeeld bruikbaar als bronchiënverwijders, cardiotonica, diuretica en stimulantia voor het centrale zenuwstelsel. Bovendien kunnen de onderhavige verbindingen bij 15 merken met tritium, jodium 125 of een ander radioactief merk, worden gebruikt als radioligande voor het binden aan adenosine-receptoren. Dergelijke radioliganden kunnen worden gebruikt voor het meten van de adenosine-receptor-spiegel of voor het meten van de spiegel aan adenosine of adenosine-analoga. Dergelijke metingen zijn bruikbaar als research-20 mogelijkheden en voor diagnostische proeven.
Tevens is het magelijk, dat tenminste enkele onderhavige verbindingen actieve remstoffen zijn van cyclische GMP-fosfodiesterase.
8400514
Claims (2)
1. O «3-°-CH2\H^k/N\ 7)-> X X /-\οχ (rNr \—/ ch2 ch9 i t N-CHn I J ch3 0 . 9 cr^-c^ch^ AJ
2\ ΛΑΑυΑ* H 9 ^AvA v. H 8400514 The Johns Hopkins University
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/467,894 US4593095A (en) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Xanthine derivatives |
| US46789483 | 1983-02-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400514A true NL8400514A (nl) | 1984-09-17 |
Family
ID=23857582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400514A NL8400514A (nl) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | Nieuwe adenosine-receptor-antagonisten. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4593095A (nl) |
| JP (1) | JPS59205377A (nl) |
| BE (1) | BE898946A (nl) |
| CA (1) | CA1234804A (nl) |
| DE (1) | DE3406275A1 (nl) |
| FR (1) | FR2541281B1 (nl) |
| GB (2) | GB8403574D0 (nl) |
| IT (1) | IT1196031B (nl) |
| NL (1) | NL8400514A (nl) |
| SE (1) | SE456680B (nl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4769377A (en) * | 1983-02-18 | 1988-09-06 | The Johns Hopkins University | Adenosine receptor antagonists |
| US4696932A (en) * | 1984-10-26 | 1987-09-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically-active xanthine derivatives |
| GB8510758D0 (en) * | 1985-04-27 | 1985-06-05 | Wellcome Found | Compounds |
| US5017577A (en) * | 1986-04-25 | 1991-05-21 | Burroughs Wellcome Co. | Methods for treating viral infection |
| US4772607A (en) * | 1986-05-20 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Dialkenyl derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| JPS63154687A (ja) * | 1986-11-13 | 1988-06-27 | マリオン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | ８ーアリールキサンチン |
| US4783530A (en) * | 1986-11-13 | 1988-11-08 | Marion Laboratories, Inc. | 8-arylxanthines |
| US5015647A (en) * | 1987-04-24 | 1991-05-14 | Burroughs Wellcome Co. | Method for treating viral infections |
| US5032593A (en) * | 1988-07-01 | 1991-07-16 | Marion Merrell Dow Inc. | Method of treating bronchoconstriction with 1,3-unsymmetrical straight chain alkyl-substituted 8-phenylxanthines |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| DE8817122U1 (nl) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De | |
| GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
| US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| NZ240644A (en) * | 1990-11-21 | 1994-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf) |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| TW252044B (nl) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
| WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| US5504090A (en) * | 1994-03-30 | 1996-04-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for the prevention and treatment of ischemia-reperfusion organ injury |
| GB9415529D0 (en) | 1994-08-01 | 1994-09-21 | Wellcome Found | Phenyl xanthine derivatives |
| US6323201B1 (en) | 1994-12-29 | 2001-11-27 | The Regents Of The University Of California | Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction |
| US6930101B1 (en) * | 1999-05-17 | 2005-08-16 | The Regents Of The University Of California | Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors |
| USRE47351E1 (en) | 1999-06-22 | 2019-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists |
| US6403567B1 (en) * | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
| ES2166270B1 (es) * | 1999-07-27 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona. |
| US6815446B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-11-09 | Vanderbilt University | Selective antagonists of A2B adenosine receptors |
| ATE319452T1 (de) * | 1999-10-29 | 2006-03-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Arzneimittel gegen essstörungen |
| AU2001238665A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-09-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of identifying partial agonists of the a2a receptor |
| US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
| AU2002359365B2 (en) | 2001-11-09 | 2008-07-10 | Gilead Sciences, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7205403B2 (en) * | 2002-02-01 | 2007-04-17 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | 8-Heteroaryl xanthine adenosine A2B receptor antagonists |
| US20050020915A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| EP1524984A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-04-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging using a2a receptor agonists |
| US8470801B2 (en) | 2002-07-29 | 2013-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| RU2385322C2 (ru) * | 2004-09-01 | 2010-03-27 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Способ заживления ран с применением антагонистов аденозинового рецептора a2b |
| KR20070083714A (ko) | 2004-10-20 | 2007-08-24 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | Ａ2ａ 아데노신 수용체 작용제의 용도 |
| PL1989214T3 (pl) | 2006-02-03 | 2017-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Proces otrzymywania agonisty receptora adenozynowego a2a i jego polimorfów |
| WO2008028140A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for increasing patient tolerability during myocardial imaging methods |
| US20090081120A1 (en) * | 2006-09-01 | 2009-03-26 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods |
| JP2011502101A (ja) * | 2006-09-29 | 2011-01-20 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 肺疾患の病歴を有する患者における心筋画像化法 |
| JP2010515081A (ja) * | 2007-01-03 | 2010-05-06 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心筋灌流画像化 |
| JP2012504147A (ja) * | 2008-09-29 | 2012-02-16 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 多検出器型コンピュータ断層撮影法において使用するための心拍数コントロール薬およびＡ−２−α受容体作動薬の組み合わせ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2840559A (en) * | 1954-06-22 | 1958-06-24 | Krantz Jr | Nuclearly substituted 8-theophyllines and method of making the same |
| DE1091570B (de) * | 1958-10-23 | 1960-10-27 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten 1, 3-Dialkylxanthinen |
| GB982079A (en) * | 1962-05-01 | 1965-02-03 | Dresden Arzneimittel | Process for the production of xanthine derivatives |
| BE636699A (nl) * | 1962-08-31 | |||
| EP0011399A1 (en) * | 1978-11-11 | 1980-05-28 | FISONS plc | N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4452788A (en) * | 1982-04-21 | 1984-06-05 | Warner-Lambert Company | Substituted 8-phenylxanthines |
-
1983
- 1983-02-18 US US06/467,894 patent/US4593095A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-10 GB GB848403574A patent/GB8403574D0/en active Pending
- 1984-02-14 SE SE8400788A patent/SE456680B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 GB GB08404243A patent/GB2135311B/en not_active Expired
- 1984-02-17 NL NL8400514A patent/NL8400514A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-17 FR FR8402472A patent/FR2541281B1/fr not_active Expired
- 1984-02-17 IT IT19675/84A patent/IT1196031B/it active
- 1984-02-17 BE BE0/212418A patent/BE898946A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 CA CA000447705A patent/CA1234804A/en not_active Expired
- 1984-02-17 DE DE19843406275 patent/DE3406275A1/de not_active Ceased
- 1984-02-18 JP JP59028010A patent/JPS59205377A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1234804A (en) | 1988-04-05 |
| GB8404243D0 (en) | 1984-03-21 |
| US4593095A (en) | 1986-06-03 |
| SE8400788D0 (sv) | 1984-02-14 |
| IT1196031B (it) | 1988-11-10 |
| FR2541281B1 (fr) | 1988-01-29 |
| BE898946A (fr) | 1984-06-18 |
| GB2135311A (en) | 1984-08-30 |
| SE456680B (sv) | 1988-10-24 |
| JPS59205377A (ja) | 1984-11-20 |
| DE3406275A1 (de) | 1984-09-27 |
| GB2135311B (en) | 1986-11-05 |
| SE8400788L (sv) | 1984-08-19 |
| FR2541281A1 (fr) | 1984-08-24 |
| IT8419675A0 (it) | 1984-02-17 |
| GB8403574D0 (en) | 1984-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8400514A (nl) | Nieuwe adenosine-receptor-antagonisten. | |
| US4769377A (en) | Adenosine receptor antagonists | |
| US4612315A (en) | Biologically-active 1,3-dipropyl-8-phenylxanthine derivatives | |
| Mueller et al. | Synthesis of paraxanthine analogs (1, 7-disubstituted xanthines) and other xanthines unsubstituted at the 3-position: structure-activity relationships at adenosine receptors | |
| Kim et al. | Structure-activity relationships of 1, 3-dialkylxanthine derivatives at rat A3 adenosine receptors | |
| EP0559893B1 (en) | Xanthine derivative | |
| US20040176399A1 (en) | A2B adenosine receptor antagonists | |
| IE49184B1 (en) | 3-alkylxanthines,processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| HU180219B (en) | Process for producing substituted xantine derivatives and salts | |
| EP1601649A2 (en) | A1 adenosine receptor antagonists | |
| KR20040065223A (ko) | 크산틴 옥시다제 저해제 | |
| DK167806B1 (da) | Oxadiazolylalkylpurinderivater og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse | |
| Montgomery | Synthesis of Potential Anticancer Agents. I. Chloropurines1 | |
| US4748177A (en) | Guanine derivatives | |
| Linden et al. | Iodine-125-labeled 8-phenylxanthine derivatives: antagonist radioligands for adenosine A1 receptors | |
| US5314890A (en) | 1-7 disubstituted xanthine derivatives having antiasthmatic activity, their physiologically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| CA2661044A1 (en) | Kw-3902 conjugates that do not cross the blood-brain barrier | |
| US7550468B2 (en) | Theophylline and 3-isobutyl-1 methylxanthine based N-7 substituted derivatives displaying inhibitory activities on PDE-5 phospodiesterase | |
| AU2006281359B2 (en) | Condensed pyrimidine derivatives as inhibitors of folic acid-dependent enzymes | |
| O'Brien et al. | Pyrimidines. XVIII. 2, 4-Diamino-5-nitro-6-arylaminopyrimidines. Nitration Study of 2, 4-Diamino-6-chloropyrimidine and a Literature Correction1 | |
| Müller et al. | Aza‐analogs of 8‐styrylxanthines as A2A‐adenosine receptor antagonists | |
| CA2091553A1 (en) | Xanthine derivatives | |
| King et al. | 136. New potential chemotherapeutic agents. Part VI. Derivatives of 1: 3-diaza-acridine | |
| EP0193454A1 (en) | 8-Substituted-9-hydroxyalkyl and hydroxyalkoxymethyl-guanines and pharmaceutical compositions containing them | |
| Yadav et al. | Xanthine: Synthetic Strategy And Biological Activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |