SE456680B - Derivat av 8-fenylxantin - Google Patents

Description

456 680 blockerare än tidigare kända xantiner.

Andra syften kommer att framgå av det efterföljande.

De nya 8-arylxantinerna enligt uppfinningen kan strukturellt beskrivas som föreningar med formeln I a 0 R R R1\\N,nÉ]:::x 3\ 5 | R I 0 /kn N/ 4 1 Rs Rz i vilken antingen: (a) (bl X är NH, R1 är allyl, C3-C6-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, varvid des- sa alkyl- eller cykloalkylgrupper eventuellt är substitue- rade med hydroxi, C3-CG-alkoxi eller cyano, R2 betecknar allyl, C3- 6-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, varvid dessa alkyl- eller cykloalkylgrupper eventuellt är substituerade med hydroxi, C1-C6-alkoxi eller cyano, R3 betecknar NH2 eller OH, R4 betecknar halogen, halo-C1-C6-alkyl, fenyl, amino, hydr- oxi, karboxi, C1-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, C1-C6-alkoxi, C3-C6-cykloalkoxi, C1-C6-alkoxi-amino, C1-C6-alkylamino eller C3-C6-cykloalkylamino, varvid alkoxi, alkyl eller cykloalkyl i samtliga fall eventuellt är substituerade med hydroxi, amino, metylamino, dimetylamino eller karboxi, och R5, som kan vara samma eller olika, betecknar väte, C -C - 1 6 alkyl, C1-C6-alkoxi, halogen, hydroxi, nitro eller ami- ,nÛ: eller X, R1, R2 och R5 har samma innebörd som i (a), R3 är väte och R4 är väte eller har samma innebörd som i (a) och R5 är väte eller halogen. 'r - 456 680 Vilka som helst halogener omfattas av R4 och R5.

Sålunda kan som exempel R4 vara klor, brom eller jod och R5 vara samma eller olika, t.ex. fluor eller brom, även om Rs företrädesvis är väte.

Representativa cykloalkylsubstituenter inkluderar cyklopro- pyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklohexyl.

Likaså omfattas farmaceutiskt godtagbara salter, estrar, ami- der och formaldehydkomplex liksom glykosiderna.

Representativa salter inkluderar alkalimetall- eller jordalka- limetallsalterna, även om avsikten är att andra ogiftiga sal- ter också är omfattade.

De xantiner, i vilka X är NH, kan bilda anjoner vid alkaliskt pH (pK'v9) och kan på så sätt med fördel administreras som Na- salter, kolinsalter, etylendiaminkomplex etc. 7-tiaxantiner och 7-oxoxantiner bildar ej anjoner, även om många av här omfattade R-substituentgrupper kan bilda anjoner eller katjoner. En mängd olika lämpliga salter kan sålunda be- redas.

Glykosiderna kan vara bundna i 3-ställning hos xantinen ge- nom glykosid-, amid- eller ekvivalent bindning. Å andra sidan kan komplex med formaldehyd (eller annan alde- hyd) enbart eller med en amin bildas genom kvävet i 7-stä1l- ning såsom framgår av formlerna II och III: 456 680 - _, - 4 OH Ä 3 å O ÅR R § 121 I 2 3 R5 R O, (E32 RB RS \N I >-1O 1\N I /N /L\ / R4 / R 1 N /' 4 O I N 0/ IT N R Rz Rz 5 II III Det skall framhållas att de undantag som omfattas av före- gående allmänna definition av föreningarna enligt uppfinnin- gen (formel I) är avsedda att utesluta förut kända 8-fenyl- xantiner eller en del nya föreningar, som ehuru nya uppvisar underlägsen effekt som antagonister för adenosinrecepto- rer.

Beträffande föreningarna representerade av formel I kan all- männa egenskaper såsom vattenlöslighet, blockerande styrka etc. varieras genom lämpligt val av substituenterna R - R . 1 5 Exempelvis förefaller föreningar, i vilka R1 är metyl och R2 är isobutyl, vara starkt verksamma fosfodiesterasinhibitorer.

Området för tillåten variation tycks vara relativt snävt för substituenten R1. Större bredd på variationen tycks emeller- tid vara möjlig i fallet med substituenten R2. Följaktligen kan R2-ställningen användas för att uppbära substituenter, som är starkt hydrofila i syfte att förbättra vattenlöslighe- ten utan att avsevärt påverka potensen hos den resulterande föreningen som adenosinreceptorantagonist.

Substitutionens natur i R3- och R4-ställningarna tycks vara ~ viktig vad gäller löslighet och/eller potens. m Specifika exempel på xantiner enligt uppfinningen inkluderar följande: 456 680 .f ' 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin, 1,3-dipropyl-8-(2,4-diaminofenyl)xantin, 1,3-dietyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin, 8-(2-amino-4-klorofenyl)teofyllin, 1,3-dipropyl-8-fenylxantin, 1,3-dipropy1-8-(2-amino-4-klorofenyl)-7-tiaxantin, 1,3-dipropyl-8-(2-amino~4-karboxifenyl)xantin, 1,3-dipropyl-8-1f2-amino-4-(karboximetyl)fenyl_7kantin, 1-metyl-3-isobutyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin,_ 1-metyl-3-karboximetyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin, 1-metyl-3-(8-karboxietyl)-8-(2-amino-4-klorofenyl)- xantin, 1-metyl-3-(B-hydroxietyl)-8-(2-amino-4-klorofenyl)- xantin, 1-metyl-3-(Y-hydroxipropyl)-8-(2-amino-4-klorofenyl)- xantin, 1-metyl-3-(ß-dimetylaminoetyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)- xantin och 1-metyl-3-(Y-dimetylaminopropyl)-8-(2-amino~4-kloro- fenyl)xantin.

Av ovan angivna föreningar demonstrerar de två första (här betecknade B256 och B 262) särskilt framstående aktivitet som blockerare av adenosinreceptorer.

En annan särskilt fördelaktig förening enligt uppfinningen är 1,3-dial1yl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin. Denna före- ning demonstrerar nyttig aktivitet som adenosinreceptor- antagonist och är också användbar som mellanprodukt eller som prekursor för framställning av t.ex. en tritiummärkt version av 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin.

Det finns en avsevärd mängd känd teknik beträffande xantiner inkluderande 8-fenylxantiner. Som exempel kan nämnas att DD patentet nr 31772 (Derwent 14969) från 31 oktober 1961 beskriver olika xantiner inkluderande t.ex. 8-fenylteofyllin (dvs. 1,3-dimetyl-8-fenylxantin) och förfaranden för fram- ställning därav. BE-A1f616174 (Derwent 13790) från 15 oktober -1964 och GB-A-982 079 förefaller vara ekvivalenta med den 456 680 östtyska publikationen. Dessa patent beskriver ej användning- en av de här upptagna föreningarna som adenosinreceptor- antagonister.

Nedan angivna 8-fenylxantiner tros bl.a. vara kända från känd teknik med användning av formel I (där X är NH och R5 är väte) för underlättad överskâdlighet: (1) (2) (3) (4) (s) (6) (7) (a) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (11) (1e) (19) (zo) (21) (22) (23) (24) El.

CH3 CH3 CH H CH3 H fenyl CH3 CH3 CH H H CH3 CH3 CH H H CH3 H CZHS CH3 CH3 CH3 CH3 3 3 3 fenyl CH3 CH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H _ CH3 H C235 CH3 CH3 CH3 CH3 3 m :n m n:'m n: m az m m la? CIIIEZJISIBIBIHIIIIEII l O COOH NH2 NHCH3 N02 R4 H OCH3 eller isopropoxi 2 N(C2H N(CH Cl Cl OCH3 s)2 3)2 Ovanstående förteckning är endast representativ och är ej avsedd att inkludera alla tidigare uppgivna 8-fenylxantiner.

I vilket fall som helst skiljer sig föreningarna enligt före- liggande uppfinning från de kända föreningarna vad beträffar 7, x .f ' minst en av substituenterna R1-R5 eller kombinationer därav.

Det skall framhållas att ovan angivna förening (1) är 8-fenylteofyllin och förening (6) är 8-fenylxantin. Var helst i denna beskrivning betecknar symbolerna T och X teofyllin respektive xantin.

Den inhiberande effekten av xantiner på adenosinreceptorer omnämns i en publikation som beskriver bindningen av N6- -cyklohexyl¿_3H;7adenosin och 1,3-dietyl-8-¿f3H_7fenylxantin, även benämnda L_3fl;7CHA respektive 1f3H;7DPX, till adenosin- receptorer i hjärnhinna (Bruns et al, Proc. Nat'l Acad. Sci.

USA, vol. 77, nr 9, sid. 5547-5551, september 1980). Denna publikation uppger bl.a. verkningen av A1-subtyp av adenosin- receptorer i bovinhjärnhinnor med Äf3H_7CHA och Äf3H_7DPX.

Potenserna hos olika xantiner att ta bort 1_3H_7CHA från A1- -adenosinreceptorer i hjärnhinnor, representerande den in- hiberande effekten av dessa föreningar på adenosinreceptorer uppmätt som IC nM-värden på en standardtest, är också visade. Teofylâgn, 8-fenylteofyllin och 8-(p~sulfofenyl)-teo- fyllin ingår bland de sålunda utvärderade xantinerna.

En närliggande publikation av Bruns med titeln "Adenosine Antagonism by Pureines, Pteridines and Benzopteridines In Human Fibroblasts“, Biochemical Pharmacology, vol. 30, sid. 325-333 (1981) ger ytterligare information beträffande potenserna som adenosinantagonister hos olika xantiner (X) och teofylliner (T) inkluderande en rad 8-substituerade teofylliner såsom 8-(p-klorofenyl)-, 8-(p-bromofenyl)-, 8-(p-metoxifenyl)-, 8-(nitrofenyl)-, 8-(p-dimetylaminofenyl)-, 8-(p-metylfenyl)-, 8-(3,4-diklorofenyl)-, 8-(o-karboxifenyl)- och 8-(2,6-dimetyl-4-hydroxifenyl)-derivat.

En annan aktuell publikation av Snyder et al har titeln "Adenosine Receptors and Behavorial Actions of Metyl- xanthines", Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, vol. 78, nr 5, sid. 3260-3264, maj 1981. 8-fenylxantinerna enligt uppfinningen kan syntetiseras på 456 680 Q vilket som helst lämpligt sätt, t.ex. enligt ovannämnda DD patent nr 31772 eller dess ekvivalenta BE-A1-616 174 eller GB-A-982 079. Enligt en föredragen metod underkastas den lämpliga 5,6-diamínouracilen, som själv framställts genom reduktion av 5-nitroso-6-amino-uracíl, acylering under bildning av motsvarande 5-acylamino-6-amino-uracil, som där- efter ringslutes. Gängse acylerings- och ringslutnings- betingelser kan användas. Exempelvis kan en lämpligt substituerad bensoesyra användas för att bilda 5-acy1amino- föreningen¿ Ringslutning kan utföras genom t.ex. upphettning vid kokpunkten i 2,5 N NaOH under tillräcklig tid, t.ex. minuter, eller genom upphettning i POCI3 under lämplig tid, t.ex. omkring 20 minuter.

Potensen hos föreliggande föreningar som adenosinreceptor- antagonister kan bestämmas genom standardtester som inbe- 6-cyklohexyl Äf3H_7adenosin, bindning griper blockering av N till adenosinreceptorer såsom beskrives i publikationen från 1980 av Bruns et al omnämnd ovan. I korthet inbegriper det använda testet följande: mg våt vikt av originalvävnad av bovinhjärnhinnor inku- berades under 2 timmar vid 25°C med testföreningen och 0,5 nu [3n_7cuA i 2 m1 so nu trisnacl pH 7,7. Test- substansen och 1f3H;7CHA sattes först till provröret och inkubationen initierades genom tillsats av vävnaden. Inkuba- tionen avslutades och prover uppsamlades pâ GF/B-filter under vakuum, tvättades tre gånger och räknades i en vätske- scintillationsräknare. Dosinhiberingskurvor togs fram med fyra till åtta koncentrationer för varje testförening i tre- dubbla inkubationer. IC50-värden räknades fram med ledning av den totala bindningen (utan förening), icke specifik bindning (10'pM L-PIA) och dosinhiberande data med använd- ning av en olinjär anpassning enligt minsta-kvadratmetoden till en kompetitiv inhiberingsmodell. Ki-värden räknades fram med Cheng-Prusoffs ekvation (Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973)). Föreningar med Ki-värden under 0,5 nM testades vid bindningsanalyser med endast 2,5 mg vävnad i syfte att undvika tillstånd då receptorkoncentrationen över- í» 2,.. 456 680 f ' steg Ki-värdet.

Analyser av ifrågavarande föreningar vid nämnda test visade att den mest aktiva föreningen enligt uppfinningen (B256) har en extraordinär adenosinreceptoraktivitet med ett Ki- _11 M vid an- -värde för adenosin A1-receptorer av 2,2 x 10 vändning av bovinhjärna för teständamålet. Föreningen tycks sålunda vara ca 4 000 000 gånger mera potent än xantin själv och 60 000 till 70 000 gånger mera potent än teofyllin.

I anslutning till vad som ovan nämnts kan framhållas att A1-receptorer från bovinhjärna har en ovanligt hög affinitet för 8-fenylxantiner och bovinhjärna valdes för testända- målet av denna anledning i avsikt att säkerställa att även mindre potenta analoger skulle ha ICSO-värden under sina löslighetsgränser. Den mera "normala" A1-receptorn i rått- hjärna har ett Ki av 5 nM för förening B 256, 150 nM för 8-fenylteofyllin och 10 båda 8-fenylxantinerna är mycket mindre potenta i råtthjärna PM för teofyllin. Även om sålunda än i bovinhjärna är 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)- xantin (B256) ändå ca 30 gånger mera potent än 8-fenylteo- fyllin och 2000 gånger mera potent än teofyllin med använd- ning av råtthjärna.

Teofyllin är själv en adenosinantagonist som används kliniskt som bronkodilator vid behandling av astma. Föreliggande före- ningar borde också vara användbara på samma sätt som tee- fyllin eller andra kända xantiner mot bakgrund av den indikerade inhiberingen eller blockeringen av adenosin- receptorer. Detta skulle inkludera inte bara användning som bronkodilatorer vid behandling av astma utan även användning för kardiotonikumeffekter vid behandling av hjärtsvikt, för diuretiska effekter vid behandling av höga blodtryck eller njursvikt och för centralstimulerande effekter vid behand- ling av depressioner. På grund av den överraskande större potensen som adeosinreceptorantagonister bör emellertid ifrågavarande föreningar vara effektiva medel att blockera adenosinreceptorer i avsevärt mindre mängder med åtföljande minskad risk för eventuella bieffekter. '35 456 aan ,0 J! _ Det är självfallet att föreningarna enligt uppfinningen kan användas i form av konventionella farmaceutiska komposi- tioner med gängse typer av bärare som i fallet med kända xantiner eller andra adenosinreceptorantagonister eller -blockerare. Det är också självklart att dessa kompositioner, t.ex. tabletter eller kapslar för oral administrering eller sterila lösningar för injicering, kan innehålla den konven- tionella mängden aktiv komponent, t.ex. från 0,1 till 0,5 vikt%, räknat på vikten av kompositionen även om, som ovan nämnts, doserna bör kunna nedbringas med beaktande av den allmänt större aktiviteten hos ifrågavarande föreningar.

Uppfinningen är illustrerad men ej begränsad av efterföljan- de exempel: Exempel 1. §yntes av 1,3-dipropy1-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin (B256) 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin syntetiserades enligt en modifiering av metoden beskriven av Pfleiderer och Kempter (Ang. Int. Ed. 6:259-260, 1967). 2-nitro-4-klor- bensoesyra (0,02 mol) löstes i 30 ml metanol. 1,3-dipropyl- (0,01 mol) tillsattes under om- röring följt av 0,02 mol diisopropylkarbodiimid (DICD). -5-nitroso-6-aminouracil Efter 10 minuter uppsamlades den vita fällningen av 1,3-di- propyl-5-[_(2-nitro-4-klorobensoyl)oxi_7imino-6-(2-nitro-4- -klorobensoyl)iminouracil, som uppsamlades genom filtrering.

Till den torkade mellanprodukten sattes 15 ml 22%-ig ammoniumsulfid. Efter 10 minuter tillsattes koncentrerad HCl till pH 8,0 i ett dragskâp och fällningen uppsamlades genom filtrering. Produkten var en blandning ungefär 50 : 50 av 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-klcrofenyl)xantin och 1,3-dipropyl- -5-[_(2-amino-4-klorobensoyl)amino;7-6-aminouracil. För att fullborda cykliseringen kokades den orena produkten i 2,5 N KOH under 20 minuter, neutraliserades och filtrerades. Pro- dukten renades en gång genom upplösning i KOH och utfällning med HCl och på nytt genom omkristallisation ur dimetylform- amid. Produkten identifierades genom kemisk joniserande ' 35 H 456 68Û _., - masspektrometri och elementaranalys. Utbyte 2,1%.

Exempel 2 Syntes av 1,3-dipropyl-8-(2,4-diaminofenyl)xantin (B262) 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil (0,01 mol) suspenderades i ml THF. N-trifluoroacetyl-4-nitroantranilsyra-trifluor- ättiksyra-blandad anhydrid (0,01 mol) tillsattes och sus- pensionen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter och indunstades sedan i en rotationsindunstare vid 37° och där- efter vid 60°. Den fasta substansen kokades i 40 ml 2,5 N KOH under 5 minuter, filtrerades varm, inställdes på pH 8,0 med koncentrerad HCI, filtrerades och tvättades med H20.

Fällningen löstes i 20 ml 2,5 N KOH, upphettades, försattes med 5 ml 22%-ig ammoniumsulfid, kokades under 1 minut, bringades till pH 8,0 med koncentrerad HCl, filtrerades och tvättades med H20. Utbyte 7,2%. Kemisk joniserande mass- spektroskopi med NH3 gav M+1-topp vid M/e 343. Mikroanalys överensstämde med 75% produkt och 25% tiolföroreningar. Pro- dukten renades ej ytterligare eftersom tiolerna föreföll att _skydda den önskade produkten från oxidation.

Exempel 3 Syntes av 8-(2-amino-4-klorofenyl)teoiyllin (B246) 1,3-dimetyl-5,6-diaminouracil (0,01 mol) suspenderades i 50 ml metanol. 2-amino-4-klorbensoesyra (0,01 mol) tillsat- tes följt av 0,01 mol DICD. Reaktanterna omrördes vid rums- temperatur under 15 minuter och filtrerades sedan och tvättades med metanol. Den fasta substansen kokades i 40 ml 2,5 N Na0H under 5 minuter, filtrerades varm och eluatet lämnades att svalna under 3 timmar. Det utfällda materialet filtrerades genom kylning utan tvättning, löstes på nytt i 40 ml vatten och utfälldes genom neutralisering med koncentre- rad HCI. Den fasta återstoden uppsamlades genom filtrering, tvättades med H20 och torkades. Produkten renades genom sus- pendering i 100 ml vatten, tillsats av NaOH tills föreningen löst sig, filtrering, utfällning av den fasta substansen med HCl, filtrering, tvättning med H20 och torkning. Produkten 456 680 ,¿ identifierades genom kemisk joniserande masspektroskopi och elementaranalys. Utbyte 12,5%.

Exempel 4 b Syntes av 1,3-dipropyl-8-fenylxantin (B255) 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil (0,01 mol) löstes i 30 ml metanol följt av 0,01 mol bensoesyra och därefter 0,01 mol DICD. Lösningen omrördes under 30 minuter vid rumstemperatur, filtrerades och tvättades med en liten mängd metanol. Den fasta substansen kokades under 10 minuter i 2,5 N KOH, filtrerades varm och vätskan neutraliserades med koncentrerad HCl. Den fasta substansen uppsamlades genom filtrering, tvät- tades med vatten, löstes på nytt i 100 ml med en minimimängd KOH, utfälldes genom neutralisering med HCl, filtrerades, tvättades med vatten och torkades. Produkten identifierades genom kemisk joniserande masspektrometri och elementaranalys.

Utbyte 77%.

Exempel 5 Följande föreningar är också representativa för uppfinningen och kan framställas på i princip samma sätt som visats i föregående exempel: o cH3-cH2-cr12\ I os? n n N o-cnz-cnz-N-cas N cn åuz i 2 on o ca -ca -cH H 3 2 2\ [N Q- _ k I cnz coon o m? N ca èflz | 2 on o .LL- -"-,. ."...ï.\.<= ~ . ,3 r 456 eso _, _ O H HZN CH3-caz-cH2\_ //N ll ' / <:) Nt Ö ¥ N CH s °fH2 COOH H H2N CH3-0~CHí\N //N_ »\ O O I N I CH2 o HH2N CH3-0-CH2-CH2\N N COOH ilf °N_N H O H H N CH3-cuz-ca2\N l/ år N H 'O-CH2-COOH Som tidigare uppgivits kan potensen hos xantiner eller andra föreningar som inhibitorer för adenosinceptorer bestämmas genom att testa föreningarna vid ovannämnda kända tester och innefattande användningen av 1f3H_7CHA i bovinhjärnhinna.

Aktiviteterna hos föreningarna i exemplen 1-4 är i nedan- stående tabell I jämförda med andra strukturellt närbesläkta- de föreningar, av vilka åtminstone några (xantin, B7, B80, B52, B87 och B70) är kända föreningar, i termer av IC50 (nM)- -värden bestämda genom_àtt testa föreningarna mot ¿_3H;7- -cyklohexyladenosin i bovinhjärna. . ß . fr*z~<:~ 456 680 lä Tabell I IC50 (nM) Kantin zoo ooo B7 teofyllin (1,3-dimetylxantin) 3 000 B80 1,3-dipropylxantin 200 B52 8-fenylteofyllin 3 B87 8-(o-aminofenyl)teofyllin 5 B70 8-(p-klorofenyl)teofyllin 0,8 B211 8~(p-aminofenyl)teofyllin 1,7 B232 8-(2,4-diaminofenyl)teofyllin 8 B246 8-(2-amino-4-klorofenyl)tecfyllin 0,15 B255* 1,3-dipropyl-8-fenylxantin 0,3 B256* 1,3~dipropyl-8-(2-amino-4-kloro- fenyl)xantin 0,05 B262* 1,3-dipropyl-8-(2,4-diaminofenyl)- xantin 0,2 * förening enl. uppfinningen Det bör framhållas att föreningarna i exempel 1-4 (före- ningarna B256, 262, 246 och 255) uppvisar IC50 (nM)-värden som är signifikant lägre (tyder på större potens som adeno- sinceptorblockerare eller -inhibitorer) än de som uppnåddes med övriga angivna föreningar. Särskilt aktiv är B256 (exempel 1), vars aktivitet är ungefär 16 gånger större än för den mest aktiva kända föreningen (B70). Det framgår att den inhiberande effekten hos föreningen i exempel 2 (B262) är 4 gånger större än för B70. Även dm B256 är extremt potent är den hydrofob och mycket vattenolöslig. I vissa fall kan det därför vara en fördel att införa vattensolubiliserande grupper i föreningen, t.ex. i 3-ställning (R2). Föreningen B262 har även om den är avse- värt mindre aktiv än B256 mycket större vattenlöslighet och erbjuder detta som en fördel i förhållande till B256 i fall då sådan löslighet är av vikt. .

Resultaten i tabell I visar att de bästa resultaten uppnås när R3 och R4 i formeln I (dvs. orto- och para-ställningarna :s 456 680 _* ' för 8-fenylsubstituenten) båda är substituerade, isynnerhet med amino som R3 och klor eller annan halogen som R4, R5 är väte i båda fallen och R1 och R2 är lägre alkyl. En ökning av längden på alkylgruppen för R1 och R2 förefaller förbättra potensen hos xantinerna som inhibitorer för adenosinreceptorer.

Jämförelse kan i detta avseende göras med resultaten uppnådda med xantin själv, teofyllin (B7) och 1,3-dipropylxantin. Det är en speciellt överraskande effekt hos uppfinningen att även om 8-fenylteofyllin är ca 1000 gånger mera potent än teofyllin och 1,3-dipropylsubstituenter förstärker potensen av teo- fyllin med nästan 20 gånger, kombinationen av 1,3-propyl- substituenter och 8-fenylsubstituenterna ger en synergistisk effekt sådan att 1,3-dipropyl-8-fenylxantin är ca 10 000 gånger mera potent än teofyllin. Följaktligen föredras för ifrågavarande syften att R1 och R2 är samma eller olika alkyl- grupper med minst 3 kolatomer.

Tabell II IC50 (nM) xantin (X) 200 000 3-metylxantin 150 000 1-mety1X 6 000 1,7-dimetylx 30 000 8-nitroT _ 3 500 kaffein 20 000 7-(2-kloroetyl)T 5 000 7-(2-hydroxietyl)T 100 000 7-(2,3-dihydroxipropyl)T 800 000 1,2-dietylX 3 000 8-(n-propyl)T 100 8-cyklopentylT 2 8-(p-metoxifenyl)T 1,5 8-(o-nitrofenyl)T 80 8-(p-nitrofenyl)T 8 8-(2,6-dimetyl-4~hydroxifenyl)T 30 8~(1-naftyl)T _' 80 8-(34indolyl)T 18 456 680 ,, y Tabell II (forts.) 8-(p-bromofenyl)T 8-(p-dimetylaminofenyl)T 8-(p-metylfenyl)T 8-bensy1T 8-cyklohexylT 1 , s-aiallylx 1-metyl-8-fenylx 8-(3,4-diklorofenyl)T 8-(m~metoxifenyl)T 8-(m-nitrofenyl)T 8-(m-dimetylaminofenyl)T 8-(m-metylfenyl)T 8-(p-hydrofeny1)T 8-(p-etoxifenyl)T 8-(2-pyridyl)T 8-(3-pyridyl)T 8-(4-pyridyl)T 8-(2-furyl)T 8-(o-karboxifenyl)T adenin 1-etyl-3-propyl-7-tiaxantin 9-metyladenin alloxazin 1,3-dimetylalloxazin 8-(p-fluorofeny1)T 8-(p-jodofenyl)T 8-(3,4-dimetøxifenyl)T 8-(p-isopropylfenyl)T 8-(2-tienyl)T 8:{m-bromofenyl)T 8-(m-hydroxifenyl)T 8-(m-aminofenyl)T 8-(p-su1fofenyl)T 8-(p-ety1fenyl)T f 8-(p-fenylfenyl)T ICSO (HM) 0,8 1,8 0,8 1 500 3 4 000 2,5 50 80 13 2 2 100 50 18 2 500 800 000 8 000 000 1 500 000 3,5 1,3 2,5 6 500 0,8 3,5 H 456 san Tabell II (forts.) IC50.(nM) 8-(3,5-dimetoxifenyl)T 500 8-(2-naftyl)T 5 8-(m-f1uorofenyl)T 4 1,3-dietyl-8-fenylX 2,5 1,3-dietyl~8-Kp-bromofenyl)X 1,0 8-(o-fluorofenyl)T 12 8-(o-hydroxifeny1)T 10 8-(o-metoxifenyl)T 350 8-(0-metylfenyl)T ' 6 8-(m-karboxifenyl)T 1 000 8-(p-karboxifenyl)T 050 8-(2,4-dimetoxifenyl)T 200 8-(2-amino-4-nitrofenyl)T 2,5 8-(3-fury1)T 4 8-ferrocenylT 20 8-(5-bromo-2-furyl)T 50 8-(N-metyl-2-pyrrolyl)T 20 8-cyk1opentylmetylT 30 1-allyl-3-metyl-8-fenylx 4 1-allyl-3-metyl-8-(2-amino-4-kloro- feny1)X 2 8-(p-butoxifenyl)T 4 1 , s-aietyl-s- (z-aminofla-klorofenyl) x o , a 1,3-dial1yl-8-(2-amino-4-klorofenyl)X 0,8 1-ally1-3-metyl-8-(2-amino-4-metylfenyl)X 7 8-(2-amino-4-metylfenyl)T 10 8-15-metyl-2-tienyl)T 5 8-(p-mety1tiofenyl)T 2 Som framgår förefaller de mest potenta föreningarna enligt uppfinningen vara de med formeln I, som innehåller propyl- substituenter för R1 och R2 i kombination med 8~fenyl oav- sett om den senare är substituerad eller ej. Potenta före- ningar erhâlles emellertid även när R1 och/eller R2 är andra än propyl (eller högre alkyl) förutsatt att 8-fenylgruppen 456 een w .I ' är substituerad, företrädesvis men inte nödvändigtvis med minst två substituenter i 8-fenylgruppen och allra helst med minst en sådan substituent i para-ställning.

.Studier med olika substituenter på 8-fenylringen i 8-fenyl-' teofyllin visar vidare att naturen hos och ställningen för sådana substituenter kan ha en påtaglig effekt på receptor- affiniteten eller den blockerande aktiviteten hos den resulterande föreningen. I allmänhet visar dessa studier att orto-substituenter på 8-fenylringen generellt reducerar receptoraffiniteten hos 8-fenylteofyllin sannolikt pâ grund av att'orto-substituenten frambringar steriskt hinder med N-7 och N-9 hos xantinerna. Detta är i överensstämmelse med det faktum att orto-substitution med de mera skrymmande imetoxi- och nitrogrupperna förorsakar de största sänkningarna i affiniteten. Detta tyder på att receptorn föredrar att 8-fenylringen är i samma plan som xantinringen. Av de olika orto-substituenterna åstadkommer orto-amino den minsta sänk- ningen i potensen hos 8-fenylteofyllin kanske på grund av att väte binds till N-7 hos xantin, stabilisera: en kombina- tion med 8-fenyl- och xantinringarna i samma plan.

Meta-substituenter sänker generellt potensen hos 8-fenyl- teofyllin 3-100 gånger. 8-fenylringen har två möjliga meta- -ställningar (RS) och ringen roterar fritt. Om endast en av meta-ställningarna var viktig för receptorinteraktionen så skulle till och med ogynnsamma substituenter minska potensen endast ca två gånger eftersom rotameren med den osubstituerade meta-ställningen i kontakt med receptorn och den osubstituerade meta i “oviktig" ställning fortfarande skulle ha full affinitet. De vida större reduktionerna i potens som iakttas med meta-substituenter tyder på att båda meta-ställningarna är viktiga.

Para-substituenter kan antingen öka eller minska potensen hos 8-fenylteofyllin. Med undantag av p-karboxylgruppen är förändringarna i potens ej stora och är mindre än fyra gånger i samtliga fall. Vätebindning till receptorn tycks ej vara kritisk eftersom en aminogrupp, som kan vara såväl en \q 456 680 r ' donator som acceptor för vätebindningar, och en klor, som är antingen en donator eller en acceptor för sådana bind- ningar, har liknande effekter. Framkallad resonansstruktur med en substituent tycks ej vara kritisk eftersom en metyl- grupp, som ej ger en resonansform, avsevärt förstärker potensen. Donering eller borttagande av elektroner från 8-fenylringen tycks ej vara betydelsefull eftersom såväl elektrondonerande som -borttagande grupper har likartade effekter. Följaktligen är det mest sannolikt att optimal aktivitet i denna ställning i hög grad hänger samman med steriska faktorer. Även om para-substituenter på 8-fenylringen frambringar mycket starka medel ger disubstitution av 8-fenylringen i orto- och para-ställningar (R3 och R4) klart och tydligt föreningar med maximal potens, isynnerhet när R1 och R2 har längre alkylkedja än metyl eller etyl. En orto-aminogrupp tillför hydrofilicitet och även om denna grupp ensamt adderad till s-fenylteofyllin sänker affiniteten något i [3n_7cnA- -bindning, ökar den affiniteten trefaldigt vid addering till 8-(p-klorofenyl)-teofyllin. Denna uppenbart synergistiska interaktion tyder på att en grupp (sannolikt o-aminogruppen) stabiliserar en konformation som är fördelaktig för bind- ningen av den andra gruppen.

Nedan angivna data visar adenosinreceptoraffiniteter för olika xantiner i termer av inhibering av ¿f3H_7CHA-bindning till A1-adenosinreceptorer i bovinhjärnhinnor med använd- ning av tidigare beskriven metod.

ZJD 456 680 Tabell III Substituenter Inhibering av ¿f3H;7CHA-bindning Ki, nM Ingen (xantin) 99 000 1-metyl 2 500 1,7-dimetyl 7 400 1,3-dimetyl (teofyllin) 1 600 3,7-dimetyl (teobromin) 63 000 1,3,7-trimetyl (kaffein) 11 000 1,3-dietyl 1 400 1,3-dipropyl 100 1,3-dimetyl-8-fenyl 1,2 1,3-dietyl-8-fenyl (DPX) 2,0 1,3-dipropyl-8-fenyl * I 0,12 * förening enligt uppfinningen Den sist angivna föreningen i tabell III är den enda i tabellen som är representativ för uppfinningen. Denna före- ning, som motsvarar formel I när R1 och R2 är propyl, X är NH och R3, R4 och Rs samtliga är väte, är uppenbart mera potent som inhibitor än övriga föreningar.

De i nedanstående tabell IV angivna värdena visar adenosin- receptoraffiniteten för olika 8-fenylteofylliner med angivna substituenter på 8-fenylringen. 21 Tabell IV 456 680 Inhibering av /_3H TCHA-bindning K., nM _ _ 1 Substituent Substituent på 8-fenylring i ställning orto meta para H 1,2 1,2 1,2 bromo - 4,0 0,34 metyl 3,6 5,4 0,51 metoxi 190 3,7 0,63 kloro - _ 0,64 amino 2,3 5,3 0,69 fluoro 6,8 2,4 1,3 hydroxi 4,8 3,1 2,0 nitro 49 22 4,0 karboxyl 21 000 540 13 Tabell V visar effekterna av disubstitution på 8-fenylringen hos 8-fenylteofyllin med avseende på adenosinreceptoraffinitet bestämd genom inhibering av ¿f3H_7CHA-bindande A1-adenosin- receptorer i bovinhjärnhinnor. 8-fenylsubstituenter H 2-amino-4-nitro 2,4-diamíno 2-amino-4-kloro H 2-amino-4-kloro *H *2,4-diamino * 2-amino-4-kloro Tabell V Xantin- 1,3-dimetyl 1,3-dimetyl 1,3-dimetyl 1,3-dimetyl 1,3-dietyl 1,3-dietyl 1,3-dipropyl 1,3-dipropyl 1,3-dipropyl * förening enligt uppfinningen Inhibering av ¿f3H 7CHA- substituenter bindning _ Ki nM 456 eso g LL . _* ° Följande metoder tillämpades vid framställningen av olika mellanprodukter eller xantinslutprodukter Omnämnda i före- gående exempel eller i tabellerna I-V: 1,3-dialkyl-5-nitroso-6-aminouraciler. Den 1,3~disubstitue- rade 6-aminouracilen suspenderades (0,5 M) under kraftig om- röring i vatten med en ekvivalent natriumnitrit. Koncentrerad HCl tillsattes i små mängder för upprätthållande av pH-värdet vid 4,0. När pH-värdet slutade stiga tillsattes HCl till pH 2,5 och den tjocka fällningen filtrerades. Produkten torka- des och användes utan ytterligare karakterisering. 1,3-dialkyl-5,6-diaminouraciler: Natriumhydrosulfitmetod. 1,3-dietyl-5,6-diaminouracil och 3-allyl-1-etyl-5,6-diamino- uracil framställdes genom reduktion av motsvarande 5-nitroso- föreningar med natriumhydrosulfit. Nitrosoföreningen suspen- derades i vatten (1M) och natriumhydrosulfit tillsattes tills nitrosofärgen försvann. En ytterligare mängd natriumhydro- sulfit tillsattes och lösningen fick stå vid 4°C över natten. Det utfällda bisulfitsaltet av produkten uppsamlades genom filtrering. 1,3-dialkyl-5,6-diaminohydraciler: Ammoniumsulfidmetod. Till _ karboxxlsvran. 0,01 mol 1,3-dipropyl-5-nitroso-6-aminouracil eller 1,3-di- allyl-5-nitroso-6-aminohydracil sattes 10 ml 22%-ig lätt ammoniumsulfid i ett rökskåp. Efter ca 2 minuter blev sus- pensionen varm och kokade i vissa fall häftigt. Efter 30 'minuter avlägsnades ammoniumsulfiden i en rotationsindunstare.

Den fasta återstoden hade en stark sulfidlukt men gav en nöjaktig kopplingsreaktion med bensoesyra. 1,3-dialkyl-5-acylamino-6-aminouraciler: Metod A: Fusion med 1,3-dimetyl-5,6-diaminouracil och passande karboxylsyra upphettades över deras blandade smältpunkt (120°C-180°C) tills en fast substans förelåg eller tills 3 timmar hade gått, vilket som nu än inträffade först. 1,3-dialkyl-5-acylamino-6-aminouraciler: Metod B: Fusion med acylkloriden. 1,3-dimetyl-5,6-diaminouracil suspenderades i p, 456 680 _' ' ett överskott av passande syraklorid och upphettades till 120-160°C under 30 minuter till 2 timmar. 1,3-dialkyl-5-acylamino-6-aminouraciler: Metod C: EDAC (1-etyl-3(3~dimetylaminopropyl)-karbodiimid) i vatten. 1,3-dimetyl-5,6-diaminouracil löstes i 0,3M kokande vatten och fick svalna under 40°C. En ekvivalent passande karboxyl- syra tillsattes och pH-värdet höjdes långsamt med Na0H tills karboxylsyran löst sig (pH 4-7). En ekvivalent EDAC tillsat- tes under omröring och pH-värdet hölls konstant genom till- sats av HCl. När pH-värdet slutade stiga uppsamlades den utfällda amiden genom filtrering. I fallet med 1,3-dimetyl- -5-(p-sulfobensoylamino)-6-aminouracil utfälldes produkten genom tillsats av MeOH. 1,3-dialkyl-5-acylamino-6-aminouraciler: Metod D: DICD i metanol. 1,3-dialkyl-5,6-diaminouracilen (fri bas eller hisulfitsalt) och passande karboxylsyra löstes eller suspen- deradee vid 0,3 M vardera 1 meon. En ekvivalent nïcn till- sattes och den omfattande amidfällningen uppsamlades genom filtrering efter 5-30 minuter. I nâgra fall (t.ex. 1,3-di- etyl-5,6-diaminouracil med 2-amino-4-klorbensoesyra) var amiden löslig i Me0H och måste uppsamlas genom utfällning med vatten eller indunstning av Me0H. 1,3-dialkyl-5-acylamino-6-aminouraciler: Metod E: EDAC i metanol. Denna metod är densamma som metod D med undantag ev ett EDAC användes istället för nicn. ' 1,3-dialkyl-5-acylamino~6-aminouraciler: Metod F: Blandad anhxdrid.

THF sattes två ekvivalenter trifluorättiksyraanhydrid. Efter Till 2-amino-4-nitrobensoesyra i en liten volym minuter avlägsnades trifluorättiksyra och dess anhydrid i en rotationsindunstare. Produkten 2-trifluoracetamido-4- -nitrobensoesyra-trifluorättiksyra-blandhydrid (0,01 mol) fick reagera med 1,3-dialkyl-5,6-diaminouracil (0,01 mol) i THF under 60 minuter. I fallet med 1,3-dimetylderivatet ut- fälldes produkten 1,3-dimetyl-5-(2-trif1uoroacetamido-4- -nitrobensamido)-6-aminouracil i 140 ml THF och uppsamlades 9-11 2s_ 4456 680 u, genom filtrering. 1,3-dipropylhomologen var löslig i 30 ml THF och uppsamlades i en rotationsindunstare. När motsvaran- de xantiner framställdes genom ringslutning i 2,5 N KOH (se nedan) gick trifluoracetylgruppen förlorad. 8-substituerade xantiner: Ringslutning i NaOH. 1,3-dia1kyl- -5-acylamino-6-aminouracilen (0,3 M) fick koka under 5:20 minuter i 2,5 N NaOH (eller KOH). Uraciler som var olösliga eller hade elektrondonerande grupper på acyldelen tog de längsta tiderna i anspråk.

Isolering av 8-substituerade xantiner. När så var möjligt filtrerades xantinen i kokande vatten för avlägsnande av föroreningar som var olösliga i kokande Na0H. Xantiner som syntetiserades enligt metod A innehöll vanligen ett alkali- olösligt material med molekylvikten 2S2..Detta steg hoppades över när xantinen var olöslig i kokande Na0H eller när det förelåg fällning under filtreringen. Lösningen av xantin i Naou kylaes till o°. om xantinen utfäilaes sam nafriumsalt uppsamlades den genom filtrering utan tvättning, löstes på nytt i destillerat vatten, utfälldes genom neutralisering (pH 7-9) med koncentrerad HCl, filtrerades och tvättades med vatten. Om xantinen förblev löst vid Oo i 2,5 N NaOH neutraliserades den, filtrerades och tvättades. Det sista tvättsteget hoppades över för 8-(p-sulfofenyl)teofyllin, som utfälldes som natriumsalt. För 8-(karboxifenyl)teofyllinerna sattes HCl till pH 6 i utfällningssteget. 8-(o-hydroxifenyl)teofyllin: Ringslutning i P0Cl2. 8-(o- -hydroxifenyl)teofyllin kunde ej framställas med den vanliga NaOH-ringslutningsmetoden ens när 1,3-dimetyl-5-(acetyl- salicyloyl)amino-6-aminouracil användes som mellanprodukt.

Istället fick 1,3-dimetyl-5-(acetylsalicyloyl)amino-6- -aminouracil koka under återflöde i 10 minuter i P0Cl2. Den kylda POCl2-lösningen sattes långsamt till en stor volym iskallt vatten under häftig omröring. När all P0Cl2 hydro- lyserats neutraliserades lösningen med KOH-pellets och filtrerades. Filtratet var en blandning av xantinen och den ocykliserade amiden. Den senare avlägsnades genom kokning ß 456 680 _' ' under 5 minuter i 2,5% KOH och xantinen uppsamlades genom neutralisering och filtrering. 1,3-dipropyl-8-(2,4-diaminofenyl)xantin: Reduktion av nitro- derivat: Metod G. 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-nitrofenyl)- xantin (0,007 mol) löstes i 20 ml kokande 2,5 N KOH. 5 ml 22%-ig ammoniumsulfid tillsattes och lösningen togs bort från värmen efter 1 minut, Hcl tillsattes till pH 8 i ett dragskåp och produkten uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten. Ca 25% av produkten var en svavelhal- tig förorening. Eftersom denna förorening föreföll att skydda xantinen från oxidation gjordes inga försök att ytterligare rena xantinen. 8-(2,4-diaminofenyl)teofyllin syntetiserades på samma sätt. 1,3-dialkyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin: Ur acylerad nitrosouracil: Metod H. 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-kloro- fenyl)xantin och 1,3-dially1-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin syntetiserades enligt metoden av Pfleiderer och Kempter. 2-nitro-4-klorobensoesyra (0,02 mol) löstes i 30 ml Me0H. 1,3-dialkyl-5-nitroso-6-aminouracil (0,1 mol) tillsattes under omröring följt av 0,02 mol DICD. Efter 10 minuter upp- samlades den vita fällningen av 1,3-dialkyl-5-1f(2-nitro-4- -klorobensoyl)oxi_7imino-6-(2-nitro-4-klorobensoyl)imino- uracil genom filtrering. Till den torkade mellanprodukten sattes 15 ml 22%-ig ammoniumsulfid. Efter 10 minuter till- sattes koncentrerad HCl till pH 8 i ett dragskâp och fäll- ningen uppsamlades genom filtrering. Produkten var en bland- ning ca 50 : 50 av 1,3-dialkyl-8-(2-amino-2-klorofenyl)xantin och 1,3-dialkyl-5-L-(2-amino-4-klorobensoyl)amino_7-6-amino- uracil. För att fullborda cykliseringen fick den orena produkten koka i 2,5 N KOH under 20 minuter, neutraliserades och filtrerades.

Produktrening. När mikroanalys för en xantin ej överens- stämde med de teoretiska värdena suspenderades xantinen vid 0,1 N i vatten och löstes med minsta mängd KOH. Efter filtrering neutraliserades xantinen, uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten. Om mikroanalysen fort- ' 456 680 u» ø farande var inkorrekt omkristalliserades föreningen ur di- metylformamid.

Karakterisering av produkten. Samtliga produkter gav korrekta stamjoner (M+1) vid kemisk joniserande spektrometri med NH3.

Med undantag av karboxifenylteofyllinerna kunde M+18-toppar ej iakttas. Detta möjliggjorde lätt detektering av den M+19- -ocykliserade amiden. Strukturen hos 8-p-sulfofenylteofyllin bekräftades genom protonmagnetisk resonans i deuteriserad DMSO. Föreningar torkades före elementaranalysen. De flesta föreningar renades tills nöjaktiga mikroanalyser uppnåddes men nâgra måste användas utan föregående rening på grund av den lilla mängden tillgängligt material.

Löslighet hos 8-fenylxantiner. Samtliga oladdade 8-fenyl- xantiner var ganska olösliga i vatten. 8-fenylteofyllin var löslig vid 10 fM i vatten och 1,3-dietyl-8-fenylxantin var löslig vid 3 )n¶. De mera hydrofoba analogerna visade sig vara avsevärt sämre lösliga i vatten. 8-fenylteofyllin var löslig vid 1 mM i DMF och i 0,01 N NaOH men var nästan olös- lig i etanol. Mera hydrofoba analoger var mindre lösliga i Na0H men mera lösliga i DMF. Till skillnad från de flesta 8-fenylxantiner var 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)- xantin löslig vid 1 mM i etanol. Den var löslig vid 30 mM i DMF och_vid 1 mM i varm 0,1 N KOH.

Förrâdslösningar av 8-fenylxantiner iordningställdes i 0,01 N KOH eller DNF och förvarades KOH-lösningar var stabila under ca 3 veckor och DMF-lös- vid 4°C i väntan på utprovning. ningar var stabila längre. KOH-lösningar bildade ibland fällningar irreversibelt om de frystes. Spädningar gjordes av förrâdslösningen. Lösningar späddes direkt till 1 PM eller 10 omedelbart ytterligare. fu i destillerat vatten och (om möjligt) späddes Föreningarna med formel I, isynnerhet sådana i vilka X är NH och R1 och R2 är lägre alkylgrupper med minst 3 kolatomer, R3 är NH2, R4 är halogen, isynnerhet klor, och R5 är väte, är sammanfattningsvis extremt potenta adenosinreceptor- r,- '456 680 .v " antagonister och bör kunna vara användbara som t.ex. bronko- dilatorer, kardiotonika, diuretika och centralstimulerande medel. Vid märkning med tritium, jod 125 eller någon annan radioaktiv substans kan vidare föreningarna enligt uppfin- nindën användas som radioaktiva ligander för att binda adenosinreceptorer. En sådan radioaktiv ligand kan användas för att mäta adenosinreceptornivâer eller för att mäta nivåer av adenosin eller adenosinanaloger. Sådana mätningar är användbara som forskningsinstrument och som diagnostiska tester. Åtminstone en del av föreningarna kan också användas som potenta inhibitorer för cyklisk GMP-fosfodiesteras.

Claims (6)

1. 0 15 20 25 30 35 456 680 1. __ za' Patentkrav Förening med formeln R1\N / i vilken antingen 2 (a) (b) .

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d : X är NH R1 är allyl, C3-C6-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, varvid dessa alkyl- eller cykloalkylgrupper eventuellt är substituerade med hydroxi, C1-C6-alkoxi eller cyano, R2 är allyl, C3-C6-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, var- vid dessa alkyl- eller cykloalkylgrupper eventuellt är substituerade med hydroxi, C1-C6-alkoxi eller cyano, R3 är NH2 eller OH, R4 är halogen, halo-C1-C6-alkyl, fenyl, amino, hydroxi, karboxi, C1-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, C1-C6-alkoxi, C3-C6-cykloalkoxi, C1-C6-alkoxi-amino, C1-C6-alkylamino eller C3-C6-cykloalkylamino, varvid alkoxi, alkyl eller cykloalkyl i samtliga fall eventuellt är substituerade med hydroxi, amino, metylamino, dimetylamino eller karboxi, och Rs, som kan vara samma eller olika, är väte, C1-C6- alkyl, C1-C6-alkoxi, halogen, hydroxi, nitro eller amino, eller _ : X, R1, R2 och Rs har under (a) angiven innebörd, R3 är väte och R4 är väte eller har samma innebörd som under (a) och R5 är väte eller halogen.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att och R2 är C3-C6-alkyl, R3 är amino, R4 är halogen och R5 väte. av att och R2 är C3-C6-alkyl.

4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att och R2 båda är propyl. 456 680 29 .f °

5. S. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att R3 och R5 är väte.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1,3-dipropyl-8-(2-amino-4-klorofenyl)xantin.