JPH02502732A - １，３‐非対称直鎖アルキル置換８‐フェニルキサンチン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １．３−非対称直鎖アルキル置換 ８−フェニルキサンチン化合物 発明の背念 ａ）発明の分野 本発明は、効力のある気管支拡張作用を示す非対称直鎖アルキル置換フェニルキ サンチン化合物に関する。これらの化合物は１位と３位にメチル基またはプロビ ル基を有する（ただし、１位および３位置換基は同一ではない）８−７エニルキ サンチン類、およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。

ｂ）従来の技術 多種多様のキサンチン類がいろいろな徴候の薬剤として使用されたり、提案され たりしている０例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンは気管支気道や肺血 管の平滑筋を弛緩させ、これにより肺血管拡張薬、気管支拡張薬、平滑筋弛緩薬 として作用する。他のキサンチン類と同様に、これらの化合物はさらに次の作用 を有する：冠状動脈拡張作用、利尿作用、心臓および大脳興奮作用、並びに骨格 筋刺激作用。ダイフィリンはテオフィリンやアミノフィリンと類似した活性を有 する別のキサンチン化合物である。これらのキサンチン化合物の大部分は、１位 と３位に同一のアルキル置換基を有する。それでも、これらの位置に異なる置換 基を有するキサンチン化合物が数多く知られており　［例えば、Ｒ，Ｆ、Ｂｒｕ ｎｓ、　Ｇ、Ｈル亀鳳。

ａｎｄ　Ｔ、ＰｕＨｓｌｅｙ、　Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２９＋　３３ １　（１９８６）；　Ｊ−ＬＤａｌｙ、　Ｗ、Ｌ−Ｐａｄｇｅｔｔ、　ａｎｄ　 ！Ｊ、Ｔ、５ｈａＩＩｌｉｎ、　Ｊ、１Ｊｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　ｇ９゜１３０５ 　（１９８６）；　　Ｊ、Ｎ、Ｗｅｌｌｓ、Ｊ、Ｅ、ＧａｒｓＬ’、ａｎｄ　Ｇ 、Ｌ、Ｋｒａｍｅｒ。

Ｊ、Ｍｅｄ、ＣｈｅＩｌｌ、、　２４．９５４　（１９８ｉ）を参照されたい］ 、いくつかは顕著な薬理活性をもっている。例えば、エンプロフィリン（３−プ ロビルキサンチン）は気管支拡張および抗喘息昨月を有し〔例えば、Ｃ，Ｇ、Ａ 、Ｐｅｒｓｓｏｎ、　Ｋ、Ｅ、＾ｎｄｅｒｓｓｏｎ、　ａｎｄ　Ｇ、Ｋｊｅｌｌ ｔｎ、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、　３８１０５７　（１９８６）を参照　。

されたいｉ、ＴＢＭＸ（３−インブチル−１−メチルキサンチン）および関連化 合物は効力のあるホスホジェステラーゼ阻害剤である［Ｍ、Ｃｈａｓｉｎ　ａｎ ｄ　Ｄ、Ｎ、Ｈａｒｒｉｓ、＾ｄｖ。

Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｊｄｅ　Ｒｅｓ、、　Ｚ、　２２５　（１９７６ ）Ｌそれにもかかわらず、１位と３位に非対称アルキル置換基をもつ８−７工ニ ルキサンチン化合物に関する従来技術は少ししか存在しない。Ｂｒｕｎｓら［Ｐ ｒｏｃ、ＮａＬｌ、＾ｃａｄ。

Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　８０．２０７７　（１９８３）コは多くの８−アリールキサ ンチン化合物を開示している。１つの好適な化合物はｌ。

３−９１口ピル−Ｆｌ−（２−アミノ−４−クロロ７エ二ル）キサンチン（１’ ＡｃＰＸ）である。Ｂｒｕｎｓらが開示した唯一の非対称アルキル置換キサンチ ン化合物は８−フェニル置換基をもっていない。

多くの８−アリールキサンチン化合物は、好適な化合物ＰＡＣＰＸを含めて、５ ｎｆｆｄｅｒらの米国特許第４５９３０９５号に開示されている。Ｂｒｕｎｓら と同様、５ｎｙｄｅｒらの化合物の大部分は対称的に置換されている。好適な本 発明化合物の１つが包括的な５ｎｙｄｅｒらの式に含まれるが、何も例示されて おらず、また請求されてもいない。実際、例示された唯一の非対称置換１．３− ジアルキル−８−フェニルキサンチンはｌ−アリル−３−メチル−８−フェニル キサンチンである［米国特許第４５９３０９５号、第１１欄；　Ｈ，Ｗ、Ｈａｍ ｉｌＬｏｎ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　２８１０７１　（１ ９８５）を参照されたい］、。

文献に記載された他の非対称置換１．３−ジアルキル−８−フェニルキサンチン は、１−インアミル−３−イソブチｋ　−８−７ｇ　ニルキサンチンｊＪＪ、Ｄ ａｌｙ　ｅＬ　ａｌ−。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　２８．４８７　（１９８５）］、］３−エチル＝１ −メチルー８−７　エニルキサンチン［Ｈ，Ｗ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ　ｅＬ　ａｌ 、、　Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　３０９１−９６　Ｃ１９８７）Ｅ、８よびｌ−へキシル −３−メチル−８−フェニルキサンチン［Ｈ，Ｇ、Ｎ−５ｈｕ、独国特許第１０ ９１５７０号（１９６０）］である。初めの２つの化合物は、アデノシンレセグ ターのＡ、およびＡ、サブタイプへの親和性を調べる結合検定において試験され たにすぎない。３番目の化合物は“医薬用途”が請求されている。テオフィリン のようなアデノシンレセプター拮抗物質に対する治療応答がこの種の拮抗作用を 必要とするのかどうかはっきりしない。この不確かさは、ヒトおよび他の動物種 においてテオフィリンの約５倍の効力をもつエンプロフィリン［Ｃ，Ｇ、＾、Ｐ ｅｒｒｓｏｎ、＾ｇｅｎｔｓ応答を抑制する点でテオフィリンよりも効力がかな り劣るという観察に基づいている［Ｂ、Ｂ、Ｆｒｉｄｈｏｌｍ　ａｎｄ　Ｃ，（ Ｊ、Ａ。

Ｐｅｒｓｓｏｎ、　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏ１．、８１６７３−６７ ６　（１９８２）］。従って、これら２つのキサンチン化合物が共通の細胞作用 をどの程度頁有するのか、また喘息患者へのテオフィリンの投与によって生ずる 気管支拡張作用においてアデノシンレセプター結合が重要な意味をもつのかどう か定がでない［Ｔ、Ｗ、Ｒａ１ｌ、“Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　ＧｉＪｍａｎ’ ｓ、　ＴｂａＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃｓ、７ｔｈ　Ｅｄ、、＾。

Ｇ、Ｇｉｌｍａｎ、　Ｌ、Ｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ、　Ｔ、Ｗ、Ｒａ１ｌ　ａｎｄ　 Ｆ、Ｍｕｒａｄ、　ｅｄｓ、＋ＭａｃＭｉＪ１ａｎ　Ｐｕｂ目５ｈｅｒｓ、　Ｎ ｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８５．　ｐ、５８９−６０３１゜こうして、本発明化合物 の強力な気管支拡張作用は予期されないことであり、それらがこの薬理応答をも たらす作用機序は今後解明されねばならない。

係属中の米国特許出願第１０８９９０号（１９８７年ＩＯ月ＩＥＩ付）は、いろ いろな１．３−アルキル置換−８−（３，４−または４−ｇ！、換フェニル）キ サンチン化合物を開示している。１．３−置換基は同一である必要はない。好適 な化合物は次のものである＝１−プロピル−３−メチル−８−（３−Ｎ、Ｎ−ジ メチルアミノメチル−４−ヒドロキシフェニル）−キサンチンおよびｌ−プロピ ル−３−メチル−８−（４−シアノフェニル）−キサンチン。

本発明は、一連の新規な１．３−非対称直鎖アルキル置換８−フェニルキサンチ ン化合物を提供し、これらの化合物は気管支拡張作用の好適な測定方法であるヒ スタミン誘発気管支収縮の逆転テスト（Ｔ、Ｗ、Ｒａ１１．同上）、並びにモル モットにおける抗原誘発気管支収縮の予防テストにおいて強力な気管支拡張作用 を現す。さらに、これらの化合物は心拍数の増加、血圧降下、嘔吐のような基本 的なキサンチン型気管支拡張薬（例、テオフィリン）に見られ゛る副作用を示す 傾向が少ない。結合実験により、この有効な気管支拡張作用はＡ、−またはＡ、 −アデノシンレセプター結合と無関係であることが分かった。

４月の要約 本発明は、強力な気管支拡張薬である新規な８−フェニルキサンチン化合物に関 する。より詳細には、本発明は式（Ｉ）　′： （式中、Ｒ１およびＲ８は炭素原子数１〜８の飽和直鎖アルキル基であるが、Ｒ １とＲ１は同一ではない）゛　で表される化合物を提供する。ＲｊおよびＲ２が 炭素原子数１〜５の直鎖アルキル基である（ただし、Ｒ８およびＲ８のいずれか 一方は少なくとも炭素原子数３のアルキル基でなければならない）式（１）の化 合物が含まれる。

好適な化合物はｌ−メチル−３−ｎ−プロピル−８−フェニルキサンチンおよび ３−メチル−１−ｎ−プロピル−８−フェニルキサンチンである。

本発明は前記式の化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。また、本発明は気管支 拡張薬としてのこれらの化合物の使用に関する。

発１狂と眺！」ｄ１曹 本発明化合物は式（Ｉ）： （式中、Ｒ１およびＲ３は炭素原子数１〜８の飽和直鎖アルキル基、好ましくは メチルまたはプロピルであるが、Ｒ＋　８よびＲ７は同一ではない） で表される化合物、または前記化合物の薬学的に許容しうる塩である。特に、Ｒ ，およびＲ８が炭素原子数１〜５の直鎖アルキル基である（ｔ；だし、Ｒ，およ びＲ３のいずれか一方は少なくとも炭素原子数３のアルキル基でなければならな い）式（Ｉ）の化合物が提供される。

好適な化合物はＲ，がｎ−プロピルであってＲ８がメチルであるもの、またはＲ ３がメチルであってＲ１がｎ−プロピルであるものである。好適な化合物は１− メチル−３−ｎ−プロピル−８−フェニルキサンチンおよび３−メチル−１−ｎ −７”ロビル−８−フェニルキサンチンである。

本発明化合物は種々の無機または有機塩基との薬学的に許容しうる塩もしくは複 合体の形で用いられる。１代表的な塩にはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金 属塩が含まれるが、他の無毒性塩も含まれることを理解すべきである。本発明化 合物は７位に酸性プロトンをもつために、アルカリ性ｐ１１で陰イオンを形成す ることができ、従って、有利には、例えばナトリウム、カリウム、またはアンモ ニウム塩、コリン塩、およびエチレンジアミンとの複合体として投与される。

本発明化合物は、モルモットにおけるヒスタミン誘発気管支収縮を逆転させるそ れらの能力によって証明されたように、既知の８−アリールキサンチン類と比べ て、効力のある気管支拡張薬である。

本発明化合物は、通常の製剤学的方法に従って適量の式（１）の化合物を担体と 組み合わせることによって、錠剤、カプセル剤、注射剤のような投与単位形態で 経口的に、または非経【Ｊ的に投与される。好ましくは、本化合物またはその塩 基付加塩もしくは複合体は、気管支拡張作用を現すのに十分な量を含む錠剤また はカプセル剤、　とじて動物に経口投与される。それぞれの投与取位は約ｌＯ〜 １００ｍｇの活性薬剤を含むであろう。有利には、動物に等用量を１日に４〜６ 回投与し、１日の投与量は約４０〜２００ｍｇとなるであろう。

製剤学的に許容しうる担体は固体であっても、液体であってもよい。固体担体の 例には乳糖、白土、シロ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビヤゴム 、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。

液体担体の例にはシロップ、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に 、担体または希釈剤には当分野でよく知られた徐放性物質、例えばグリセリルモ ノステアレートまたはグリセリルジステアレート（単独またはワックスとの組合 せ）が含まれる。

多種多様の剤形が使用される。固体担体を用いる場合、その製剤は錠剤、粉末や ペレットを含む硬質ゼラチンカプセル剤、トローチ剤またはロゼンジ剤の形であ りうる。

固体担体の量は広範囲に変化しうるが、好ましくは約２５　ｍ　ｇ−１ｇである だろう。液体担体を用いる場合、その製剤はシロップ剤、乳剤、歌質ゼラチンカ プセル剤、無菌の注射液剤（例、アンプル）、または水性もしくは非水性懸濁剤 の形でありうる。

エーロゾル容器中に活性薬剤とＦｒｅｏｎ（商標名）（フルオロハイドロカーボ ン）または他の不活性噴射剤を含むエーロゾル分配装置は特に適している。この ようなエーロゾル装置は必要に応じて約５０〜１６００μｇの計測した量を分配 するであろう。

本発明化合物は、例えば次のように、既知方法により合成される：すなわち、６ −アミノ−１−メチル−３−プロピルウラシルおよび６−アミノ−３−メチル− １−プロピルウラシルを既知方法により製造する。［ｖ。

Ｐａｐｅｓｃｂ　ａｎｄ　Ｅ、Ｆ、５ｃｈｒｏｅｄｅｒ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ ｍ、、　１７＋　１８７９　（１９５２）］。各アミノウラシルをニトロソ化し 、得られた５−ニトロソ誘導体を接触水素添加して対応する５、５−ジアミノウ ラシルとなし、これをベンズアルデヒドと縮合させて５−アミノ−１−メチル− ３−プロビル−６−フェニルイミノウラシルまたは５−アミノ−３−メチル−１ −ゾロビル−６−フェニルイミノウラシルを得る。

各中間体を適当な脱水素化剤、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（Ｄ　Ｅ　Ａ　 Ｄ）または塩化チオニルにより閉環して、３−メチル−１−プロピル−８−フェ ニルキサンチンおよび１−メチル−３−プロビル−８−フェニルキサンチンを得 る。

前記製法は本発明化合物の製法の一般的記載である。

以下の実施例は特定化合物の製法を示している。これは本発明を限定するものと して解釈されるべきでなく、出発物質を適当に変えることにより、本発明の他の 化合物を製造することができるだろう。

実施例１ ６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−ｎ−プロピルウラシル ６−アミノ−１−メチル−３−ｎ−７”ロビルウラシル１３．２ｇ　（７，３ミ リモル）を酢ｍ　１０−１５　ｍ　Ｉ中に溶かし、この溶液をホットプレート上 で６０〜７０℃に加熱した。その後、水１００ｍ１に溶かした亜硝酸ナトリウム ５．３ｇ　（７，７ミリモル）の溶液を１０ｍ１ずつ１０分かけて加えた。やや 褐色を帯びた紫色の沈澱物が形成されＩ；。この反応混合物を１０℃に冷却し、 沈澱物を減圧濾過により回収し、アセトン１０ｍ１で洗い、自然乾燥させて６− アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−ｎ−プロピルウラシル８．３ｇ（５５ ％）を紫色の固体として得た。　ｔｎ　Ｎ）ｔＲ（Ｄ）４８０−５ｂ　＋　０１ ０）　Ｊ（ｓ、　　コ　Ｈ）、　　３．ｌｉフ　（し、　　シ　＠　７　　Ｈｚ 、　　２　　Ｈ）ｅ６−アミノ−１−メチル−５−二トロン−３−ｎ−プロピル ウラシル８．３ｇ（４０ミリモル）を無不エタノ−ルア５ｍｌおよび１０％Ｐｄ ／Ｃｆ００ｍｇと共に撹拌した。この混合物をＰａｒｒポンベに入れ、水素で８ Ｑｐｓ　ｉに加圧しｔ；。このボンベは必要に応じて再加圧したａ２時間後、水 素のこれ以上の取り込みが見られなくなった。反応混合物を濾過して約１．６ｇ の出発物質を回収した。緑色がかった母液から回転蒸発器により溶媒を除き、緑 色を帯びた黄色の固体を得た。この固体を約２５ｍ１のメタノールでこすって灰 白色の固体を得、減圧濾過により回収し、メタノール（３Ｘ５ｍｌ）およびエー テル（３×１０ｍｌ）で洗い、自然乾燥させて５゜６−ジアミ／−１−メチル− ３−・ｎ−プロピルウラシル４．４ｇ（回収した出発物質に基づいて７０％）を 得た。

これは次の工程で直接使用した。

ベンズアルデヒド２．５ｍｌ　（２５ミリモル）、前記工程からの５，６−ジア ミツー１−メチル−３−ｎ−プロピルウラシル４．４ｇ　（２２ミリモル）、お よび酢酸ｉｍｌの混合物をエタノール６０ｍ１中で一晩還流した。

室温に冷却すると、黄色の沈澱物が形成され、これを減圧濾過により回収し、エ タノール（２Ｘ５ｍｌ）およびエーテル（２Ｘ５ｍｌ）で洗い、淡黄色固体のイ ミン５゜４ｇ（８４％）を得ｔ；。これは次の工程で直接使用した。

！　　ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−５ｇ番）、１０．７９　　（ｔｏ　　シ　−７Ｈ ｚ、　３　Ｈ）、　１．ｓｏ　（，６１１，線、シー）Ｈ２Ｃ，２Ｈ）、　３＠ ３４　（ｓ、　３　Ｈ）＃Ｌ７４　　（ｔ、　　＝　　ｓ＋　　７　　Ｈｚ、　 　２　１（）、　　７ｓコｓ　　＜ｍｔ　　３　　Ｋ）＃　　Ｌ７５　　（ｍ、 　　２@　Ｉ）、　　９．５７ （Ｉ＃　ｘ　Ｈ）ａ その後、このイミンをグライム（ｇ　ｌ　ｙｍｅ）６０ｍ１甲で加熱した。混合 物が還流し始めたとき、イミン１ま溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡ Ｄ）４．４ｍｌ　（４，９ｇ、２８ミリモル）を冷却器を通して加えｔ；。５分 以内に溶液は白色固体で満たされた。この溶液を冷し、固体を濾過により回収し 、エタノール（２×５４．３ｇを得た。この固体をメタノール７５０ｍ１と共に 沸騰させ、熱濾過した（２．３ｇは溶解しなかった）。

この溶液を冷すと沈澱物が形成され、これを濾過により回収し、メタノール（３ Ｘ５ｍｌ）およびエーテル（３ｇ５ｍｌ）で洗って、綿のコンシスチンシーをも つ白色固体として置換キサンチン１．４ｇを得た。融点２７７（６重線ｅ　１ｓ 　７　Ｈｚ、　２　Ｍ）＋　３．５１　（ｇ、　３　Ｈ）、　Ｌｅａ　（ｔ、　 Ｊ−）ｌｌｚ、　２Ｈ）、７．５０　　（ｍ、３　Ｍｌ、８．１２　　（ｒ＋ｔ 、２　Ｈ）、　　　ＩＲ（ＫＢｒ）３１７５．１７０２，１６５０６７：Ｎ、１ ９．７１　　実測値：Ｃ，６３，３４；Ｈ。

５．６８：Ｎ、１９．７０．ＴＬＣニジリカゲル：エーテル：ヘキサン、５５： ４５；ＵＶによる青色蛍光；Ｒｆ−０，３９゜ＨＰ　Ｌ　Ｃ：　Ｈａｍｉｌｔｏ ｎ　ＰＲＯ−１カラム：３０％アセトニトリル／７０％水（−・ブタンスルホン 酸で緩衝化したもの、ｐＨ３，５）、２０分かけて９５％アセトニトリルへ高め ？：；ｔＲ−１５．６；に’−６．２゜実施例２ ６−アミノ−３−メチル−５−ニトロソ−１−ｎ−プロピルウラシル ６−アミノ−３−メチル−１−ｎ−プロピルウラシル！０．４６ｇ　（５７，８ ミリモル）を９０℃の酢酸１０ｍ１に溶解した。その後、７Ｆ−１００ｍ　ｌに 溶かしｌ；亜硝酸ナトリウム４．１９ｇ　（６０，８ミリモル）の溶液を１０ｍ １．ずつ５分かけて加えた。眞ちに紫色になり、紫色の沈澱物が形成された。こ の混合物を冷凍庫で２０分間冷し、沈澱物を減圧濾過により回収し、水（２×３ ０ｍｌ）およびアセトン（２ＸｉＯｍ＋）で洗い、自然乾燥させて６−アミノ− ３−メチル−５−二トロン−１−ｎ−プロピル市クラシル１０．０２ｇ　（８３ ％）　を２色の針状晶として得た。　　　　　　　　　　　　　　　　ＬＨ開Ｒ （ＤＭＳＯ４ｓ＋Ｄ＊Ｏ）　ｒｏ、８９　（ヒ、　ｑ−８Ｈｚ、　３　Ｈ）、　 １．５ｓ　ｌ　６’ｆｆｌ帽シ言８ｏｚ、　２　Ｈ）、　３．２７　（ｓ、　３ 　Ｈ）、　３ＪＯ（ｔ、　！！　−８Ｈｚ、　２　Ｈ）。

Ｐａｒｒボンベ内で６−アミノ−３−メチル−５−二トロン−Ｌ−ｎ−プロピル ウラシル１１．５３ｇ　（５４゜９ミリモル）を無水エタノール７５ｍ１および ２０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇと共に撹拌した。このボンベを水素で３Ｑｐｓ　ｉに 加圧し、反応中必要に応じて再加圧した。

２．５時間後、水素のこれ以上の取り込みが見られなくなった。反応溶液をセラ イトを通して濾過しＩ；。溶媒を回転蒸発器により除いて黄色がかつｔ；固体を 得、エタノール／エーテル（１：　１．１００ｍ１）でこすって灰白色の固体を 得た。これを減圧濾過により回収し、エタノール／エーテル（ｉ　：　１．２Ｘ ｉＯｍｌ）およびエーテル（２Ｘ２５ｒｎｌ）で洗い、自然乾燥させて５．６− ジアミツー３−メチル−１−ｎ−プロピルウラシル６．１７ｇ（５７％）を得１ 次の工程で直接使用した。

■−メチルー３−ｎ−７’ロビルー８−フェニルキサンチ□−□□嗜□− ベンズアルデヒド３．５ｍｌ　（３４ミリモル）、前記工程からの５．６−ジア ミツー３−メチル−１−ｎ−プロピルウラシル６．２ｇ（３２ミリモル）、およ び酢酸１ｍｌの混合物をエタノール６０ｍ１中で一晩還流しｌ；。

この混合物を室温へ冷却し、溶媒を減圧下で除去した。

残留物をエーテル５００ｍ１に溶かし、この溶液を５％炭酸カリウム水溶液（３ ×１００ｍｌ）および水（３×５０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾かした。

溶媒を冷去して淡黄色固体のイミ７５．２ｇを得、次の工程で直接使用した。

その後、このイミン５−Ｏｇ（１７ミリモル）をグライム７５ｍ１に溶かし、ア ゾジカルボン酸ジイソプロピル４．１ｍｌ　（４−３ｇ、２１ミリモル）を加え に。この混合物を３０分間還流し、その後沈澱物を濾過により回収し、エタノー ル７００ｍ１から再結晶して置換キサンチン２．７ｇを白色の綿様固体として得 た。融点２８４〜２８６℃。

鵞ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４ｓ）　　Ｊ　Ｏ＆９２　　（し、　、コ＋５７Ｈｚ、 ２１４）、ｌａミツ（６重線・、シ冒））１２！、　２　Ｍ）、　３．２８　（ ｓ、、　３　Ｈ）、　４．０５　（ｔ、シー７　Ｈｚ、　２）？）−７−ｊＱ　 （ｍ、　３１（）−８−１５（ｍ−２Ｈ）　；　　ＩＲＩＫＢｒ）　３１６０＃ 　１６９２＃　ｚｓｓｓｃｍ−ｔ。

元票分析（Ｃ＋ｓＨ＋ａＮａＯｘ）：　Ｃ−６３−３７：　ｔ（，３−６７：Ｎ 、１９．７ｉ　　実測値：Ｃ，６３，０６：Ｈ。

５．７８；Ｎ、ｉ９．７６゜ＴＬＣニジリカゲル：エーテル／ヘキサン、５５： ４５；ＵＶによる青色蛍光：Ｒｆ−０，２８゜ 実施例３ 見ノタミン誘発　管支収柳の逆転 成熟雄モルモット（体重４００〜６００　ｇ）をウレタン（１，５ｇ／ｋｇ）の 腹腔内注射により麻酔しｌ；。頚部正中線に沿って切開した後、頚動脈および頚 静脈にポリエチレンチューブを使ってカニユーレを挿入した。気管にも１５ゲー ジのＬｅｕｅｒ　５ｔｕｂを使ってカニユーレを挿入した。ｌ１ａｒｖａｒｄ小 動物用人工呼吸器を用いて一定の速度および容量（５５呼吸数／分、１　ｒａ（ １／　Ｉ　ＯＤａｙ体重）で動物に通気した。気道圧はＳＬａｔｈａｍ圧変換器 を使って気管カニユーレの側口から測定した。気道圧および血圧はＧｏｕｌｄフ イジオグラフを用いて記録した。体温はＮａｒｃ。

体温制御装置により維持した。

基底気道圧および血圧は１０分間記録した。その後、人工呼吸器と動物の間に１ ｎ−１ｉｎｅ挿入したｐｅＶｉｌｂｉｓｓ　（商標名）超音波噴霧器を使って気 道にエーロゾル化したヒスタミン（０，０１％）を投与した。ヒスタミン誘発気 管支収縮がプラトーに達した後（気道圧の上昇により明らかである）、各化合物 についての用量−反応曲線を作成した。先に投与した用量に対する反応物を瀞脈 内投与した。各化合物の最大効果は、最高用量の化合物の投与後、気管支収縮反 応の降下パーセントとして、気管支収縮の逆転がら求めた。

ＥＤ　ｓ　ｌｌｌ値上び最大効果（％）は５ＡＳｊ；よびＰＲＯＢＩＴコンピー タ解析により計算した。ＥＤ、、はヒスタミン反応を５０％逆転させるのに必要 な被検化合物の用量である。最大効果は被検化合物によってもたらされる雄ｒｉ ａｒｔｌｅｙ系モルモットに、７０インド完全アジユバントと無菌食塩液の２＝ １エマルシコン中の卵白アルブミン５０μｇの注射液を２回層腔内投与した（合 計１１００ｒＬ卵白アルブミン／動物）。感作後少なくとも３週間たってから、 感作モルモット（約４００〜６００　ｇ）をウレタンの腹腔内注射により麻酔し た。頚動脈、頚静脈、気管にカニユーレを挿入した。実施例３に記載したように 動物に通気した。気道圧を測定し、大動脈圧を監視した。体温を維持した。

約１０分間安定化させた後、ビヒクル中の薬物またはビヒクル単独をＩｗｒ（ｌ の容量で静脈内に投与した。すべての薬物はｌａｍｇ／ｋｇの用量で試験した。

注射の１分後、卵白アルブミンＣ３０ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ　）をＤｅＶｉｌｂｉ ｓｓ超ｄ波Ｉ！Ｊ霧器を使って気道に３０分間エーロゾル投与した。

この３０分間のピーク気道圧を測定した。ビヒクルのみを投与した動物において 測定された増加気道圧のパーセントとして表した値を、各被検化合物について以 下の表に示した。

衷７＃５ 心臓血管作用 雄モルモットをウレタンで麻酔し、実施例３に記載したように頚動脈と頚静脈に カニユーレを挿入した。大動脈圧を圧変換器から記録し、そのシグナルを積算し て心拍数を得た。

各動物には１種類の化合物を１回静脈内投与した。各化合物の用量は、実施例３ において麻酔モルモットでのヒスタミン誘発気管支収縮の逆転から得られたＥ　 Ｄ　ｓ　ｍ値を基準にしており、従って各化合物は効力の等しい気管支拡張用量 （２ｘＥＤｓ。）で試験された。対照動物群にはビヒクルのみを注射した。薬物 またはビヒクルによりもたらされた、注射前の基底値からの心拍数および血圧の 変化を比較しｊ：。

キサンチン誘導体の急性毒性は雄ＣＤ−１マウス（２０〜３０ｇ）により評価し た。１２５．２５０、および５００ｒｎｇ／ｋｇ用量の化合物を９匹のマウス（ 各用量あたり３匹のマウス）に腹腔内投与した。処置動物は副作用について注射 しに２日とその後は毎日１回細かに観察し、毎日の観察は１４８間または死ぬま で続けた。０〜１００％致死を起こす用量範囲内で致死量範囲として表した結果 を以下の表に示すつ 実施例６ 雄フエレフト（生後１２〜１５週）を実験前に一晩絶食させた。動物にはｉｏｏ ｍｇ／ｋｇの化合物を腹腔内に投与し、対照にはビヒクルを投与した。その後、 動物を餌と水のあるケージに入れ、嘔吐の徴候を観察した。

吐き気および／または不快を示す動物の数、並びに嘔吐挙動を起こした動物の数 を注射後１時間の間記録した。

各化合物について得られた結果を以下の表に示す。

ラット大脳皮質膜にあるアデノシンレセプタ一部位への［３Ｈ］シクロへキシル アデノシン（Ｅ”ＨＩ　ＣＨＡ）の特異的結合を阻止する８−アリールキサンチ ン化合物の効力は、標準ｔｎ　　ｖｉｔｒｏリガンド結合技法を用いて試験した 。これらの試験で用いた検定プロトコールは、Ｂｒｕｎｓ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｐ ｒｏｃ、ＮａＬＪ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　７７：５５４７．１９８０）８よびｆ ｉｌ！ｉａｍｓｅｔ　ａｌ、　（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、　３５：４Ｌ　 １９８３）に記載の方法を一部改変したものであった。、簡単に述べると、ラッ ト大脳皮質組織を氷冷した５０ｍＭ）リスＨ（１綴衝液（ｐＨ７−４）中でＢｒ １ｎｋ＋ａａｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ　（商標名）を使ってホモジナイズした。こ のホモジネートは４８．０００Ｘｇで１０分遠心し、得られた組織ペレットを１ ０ｍｇ（湿潤ｒ！Ｌ量）　／　ｍ　＋の組織濃度で新しい冷緩衝液中に浮遊させ た。この＃！織浮遊液はアデノシンデアミナーゼ（０−２ＩＵ／ｍｇ組織）の存 在下に３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、組織浮遊 液を前のように遠心し、得られたベレットを７〜１０ｍｇ組織（湿潤重量）／ｍ ｌの濃度で新しい緩衝液口に浮遊させた。［”Ｈ：、　ＣＨＡ　（Ｎｅｗ　Ｅｎ ｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ；　２５　Ｃｉ／＋ａｍｏｌ）の特異的結合の阻止は 、５０ｍＭトリスＨＣ１，７＝１０ｍｇ大脳皮質組織（１ｍｌの組織浮遊液）　 、４　ｎ　Ｍ　ｒ’Ｈ３ＣＨＡｓｏおよび異なる濃度の被検化合物を含む２ｍｌ の総用量で試験した。非特異的結合はｉｏ−’Ｍ２−クロロアデノシンの存在下 で調べた。結合反応は２３℃で１２０分間行い、その後、Ｂｒａｎｃｌｅｌ　Ｍ −４８Ｒセルハーベスタを使ってＷｈａＬｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルターにより減 圧濾過して反応を止めた。フィルターを冷緩衝液３ｍｌで３回洗い、Ｂｅｃｋｍ ａｎ　ＬＳ　３８０１シンチレーシコンカウンターのシンチレーションバイアル 中に置いた。用量−阻止曲線は３通りのインキュベーションを用いて１０〜１２ 通りの濃度の被検化合物により作成した。

Ａ８−アデノシンレセプター結合を測定するために、ラット線条体ホモジネート およびリガンドとして［３Ｈ３Ｎ　Ｅ　ＣＡを用いて、同様な方法を行った。

”ｓＡＬ定数（Ｋｉ値）はＥ　Ｂ　Ｄ　Ａ、　ｌｏｇ−１ｏｇｉＬ反復曲線適合 プログラムｉＭｃＰｈｅａｒｓｏｎ、　Ｃｏｍｐｕｔ、Ｐｒｏｇ、Ｂｉｏｍｅｄ 、、　ｉ０７、２２０　（１９８３）３を使って計算しｔ；。この試験の結果を 以下の表に示す。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は炭素原子数 １〜８の飽和直鎖アルキル基から選ばれるが、Ｒ１およびＲ２は同一ではない） で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
2. ２．Ｒ１およびＲ２は炭素原子数１〜５の直鎖アルキル基であるが、Ｒ１または Ｒ２のいずれか一方は少なくとも炭素原子数３のアルキル基でなければならない 、請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１はｎ−プロピルであり、Ｒ２はメチルである、請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ２はロープロピルであり、Ｒ１はメチルである、請求項１記載の化合物。
5. ５．効果的な量の請求項１記載の化合物を患者に投与することから成る、気管支 収縮の治療方法。
6. ６．効果的な量の請求項２記載の化合物を患者に投与することから成る、気管支 収縮の治療方法。
7. ７．効果的な量の請求項３記載の化合物を患者に投与することから成る、気管支 収縮の治療方法。
8. ８．効果的な量の請求項４記載の化合物を患者に投与することから成る、気管支 収縮の治療方法。