JP2003502319A - チアゾリジンの製造方法 - Google Patents

チアゾリジンの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、単純且つ工業的に容易に実施可能なチアゾリジン塩基及びその塩の製造方法に関する。詳しくは、本発明は、下記式（Ｉ）のヘキサメチレンテトラミンを下記式（II）のシステアミン又はその塩と反応させることを特徴とするチアゾリジン塩基及びその塩の製造方法に関する。 【化１】 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、単純且つ工業的に容易に実施可能なチアゾリジン塩基及びその塩の
製造方法に関する。
【０００２】 チアゾリジンはアミノアシル及びペプチジルチアゾリジド合成のための中間体
として用いることができ、これらは酵素阻害剤として診断上及び治療上の両方の
価値を有する〔H. -U. DEMUTH, J. Enzyme Inhibition 3, 249(1990)〕。
【０００３】 アミノアシルチアゾリジドは中でも哺乳動物の血糖レベルの制御に適している
ため、コスト面で効果的で、工業的に採用し得る製造方法を用いたこれらの化合
物及びその原料物質の調製は、医学上、薬学上及び経済上重要である〔ドイツ特
許第１９６１６４８６号明細書参照〕。
【０００４】 チアゾリジン及びチアゾリジン誘導体は、アルデヒドを、硫酸アミノエチル又
はハロゲン化アミノエチルと硫酸ナトリウムと共に、水溶液中、過剰のエネルギ
ー供給下で数時間還流することによって得られることが知られている。収率は、
理論上約６０％である〔米国特許第４５８４４０７号明細書参照〕。
【０００５】 従って、本発明の目的は、過剰なエネルギー供給が不要な、チアゾリジン塩基
又はその塩の製造方法を提供することにある。
【０００６】 本発明は、下記式（Ｉ）のヘキサメチレンテトラミンを下記式（II）のシステ
アミン又はその塩と反応させることを特徴とするチアゾリジン塩基及びその塩の
製造方法を提供するものである。
【０００７】
【化３】
【０００８】
【化４】
【０００９】 上記製造方法により、反応中に過剰量の熱を与えなくても、遊離塩基チアゾリ
ジン及びその塩を高純度物質として高収率で得られることを知見したのは、驚く
べきことである。この点が、特にチアゾリジンの工業的生産における本発明の製
造方法のコスト的及び技術的優位性となる〔欧州特許第００５４４０９号明細書
参照〕。
【００１０】 本発明において、反応は、例えば極性溶媒（アルコール等）中で行うことがで
きる。好ましい溶媒は、メタノール及び／又はエタノールである。
【００１１】 チアゾリジンの工業的生産における本発明の製造方法の他の経済的及び技術的
優位性は、チアゾリジンの二次生成物の製薬利用に際して、ヘキサメチレンテト
ラミンが容認されているという事実にあり、これはヘキサメチレンテトラミンが
製薬上容認されているためである：ヘキサメチレンテトラミンは、長年、尿殺菌
剤として用いられ、また食品保存に使用されてきた〔Mutschler, Arznei-mittel
wirkungen, pp. 572 et seq., Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsges. (19
86)参照〕。
【００１２】 好ましくは、アンモニアを反応前及び／又は反応中に加える。この方法によっ
て、合成を一段で遊離塩基の段階に移行することができため〔S. Ratner, H. T.
Clarke, J. Am. Chem. Soc. 59, pp 200-206 (1937)参照〕、複雑で費用がかか
る追加的な反応段階を省略することができる。
【００１３】 本発明の製造方法は、実験室規模及び工業規模の両方で適用できるよう設計さ
れているが、例えば、ヘキサメチレンテトラミンを、固体のまま又は溶媒に溶解
させて、一度に全量又は多数回に分けて、システアミン塩の好ましくはメタノー
ル溶液へ加えることにより実施される。上記混合物を室温にて数時間攪拌するこ
とができ、或いは約３０〜３５℃にて攪拌してもよい。上記の添加方法は、必要
に応じて、順序を逆にしてもよい。
【００１４】 本発明の製造方法は、他の製造方法〔欧州特許第０６９５７４４号明細書参照
〕のように、必ずしも不活性ガス下で行う必要はない。
【００１５】 本発明の製造方法によって製造されたチアゾリジンは、製薬に有用な活性物質
の製造のための出発物質として用いることができる。以下に実施例を示して本発
明を説明する。
【００１６】 実施例 ３０〜３５℃のメタノール１．８リットルに塩酸システアミン１．３５８ｋｇ
（１２ｍｏｌ）を溶解させた溶液に、反応温度３０〜３５℃でウロトロピン２９
１．５９ｇ（２．０８ｍｏｌ）を二度に分けて加える。ヘキサメチレンテトラミ
ンの最初の添加の後、紫色の呈色を伴った明らかな発熱反応（〜４５℃）が見ら
れ、次いで反応混合物を冷却する。塩化アンモニウムの粗沈殿が始まる。発熱反
応がおさまった後（１．５時間後）、ヘキサメチレンテトラミンの二度目の添加
を行う。バッチにアンモニアを飽和するまで導入し、次いでｔ−ブチルメチルエ
ーテル７００ｍｌを加える。
【００１７】 塩化アンモニウムの定量的沈殿は、工程モニターとして見なすことができる。
ＮＨ4Ｃｌを吸引濾過し、濾過物を反応溶液で洗浄する。アミノエチルエタノー
ルアミン３００ｍｌを溶液中に加え、スンプ（ｓｕｍｐ）を形成する。蒸留によ
りチアゾリジンを精製する（沸点：６０〜７０℃、８〜１０ｍｂａｒ）。高純度
物質を収率８８〜９３％で得ることができる。
【００１８】 1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）＝２．８０〜２．８３（ｔ
、３Ｊ＝６．４５Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ 2ＣＨ2）、３．０４〜３．１９（ｔ、３Ｊ
＝６．４５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ 2Ｓ）、４．０５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ 2Ｓ
13Ｃ ＮＭＲ（１００．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）３０．６９
（ｓ、ＮＣＨ2ＣＨ2）４７．３１（ｓ、ＣＨ2 ＣＨ2Ｓ）、４７．９５（ｓ、ＮＣ Ｈ2Ｓ） ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）８９（Ｍ＋Ｈ） ＥＡ：Ｃ3Ｈ7ＮＳ 理論値：Ｃ＝４０．４４％ 測定値：Ｃ＝４０．２７％ Ｈ＝ ７．９１％ Ｈ＝ ８．０２％ Ｎ＝１５．７２％ Ｎ＝１５．９０％ Ｓ＝３５．９１％ Ｓ＝３５．７３％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）のヘキサメチレンテトラミンを下記式（II）の
    システアミン又はその塩と反応させるチアゾリジン塩基及びその塩の製造方法。 【化１】 【化２】
  2. 【請求項２】 上記Ｘ(-)がハロゲン化物又は硫酸塩である請求項１記載の
    製造方法。
  3. 【請求項３】 上記反応が極性溶媒中で行なわれる請求項１又は２記載の製
    造方法。
  4. 【請求項４】 上記溶媒がアルコールである請求項３記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 上記溶媒がメタノール又はエタノールである請求項３又は４
    記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 アンモニアを反応前及び／又は反応中に加える請求項３又は
    ４記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 アンモニウム塩を分離、及び／又は生成物を蒸留する請求項
    １〜６のいずれかに記載の製造方法。
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