JPS6039671B2 - ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法 - Google Patents
２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法Info
- Publication number
- JPS6039671B2 JPS6039671B2 JP12896276A JP12896276A JPS6039671B2 JP S6039671 B2 JPS6039671 B2 JP S6039671B2 JP 12896276 A JP12896276 A JP 12896276A JP 12896276 A JP12896276 A JP 12896276A JP S6039671 B2 JPS6039671 B2 JP S6039671B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indenyloxymethyl
- morpholine
- acid addition
- addition salt
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（１）
（式中、点線の２ケ所の内、一方が単結合で他方が二重
結合を意味する。
結合を意味する。
以下同様）で示される２−（７−インデニルオキシメチ
ル）モルホリン及び２−（４ーィンデニルオキシメチル
）モルホリンの酸付加塩の混合物を塩基の存在下異性化
することを特徴とする式（０）で示される２−（７ーイ
ンデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法に
関する。
ル）モルホリン及び２−（４ーィンデニルオキシメチル
）モルホリンの酸付加塩の混合物を塩基の存在下異性化
することを特徴とする式（０）で示される２−（７ーイ
ンデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法に
関する。
化合物（１）及び化合物（ロ）の酸付加塩としては、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュゥ酸、乳酸、酒石
酸、酢酸、グルコン酸、クエン酸、アスコルビン酸又は
安息香酸等の塩が挙げられる。
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュゥ酸、乳酸、酒石
酸、酢酸、グルコン酸、クエン酸、アスコルビン酸又は
安息香酸等の塩が挙げられる。
本発明方法により得られる化合物（０）の酸付加塩はメ
タンフェタミン常同行勤増強作用がビロキサジンやアミ
トリプチリンに比較してはるかに強力であり、また抗し
セルピン作用および／ルェピネフリン血圧上昇増強効果
及びセロトニン又はノルェピネフリンのシナプトリゾー
ム中への取込み阻害効果は、ビロキサジン、イミプラミ
ン、アミトリプチリン、デシプラミンより強力であり、
且つ急性毒性も弱いことから抗うつ薬として有用な化合
物である（特公昭５６一２１０３７号）。
タンフェタミン常同行勤増強作用がビロキサジンやアミ
トリプチリンに比較してはるかに強力であり、また抗し
セルピン作用および／ルェピネフリン血圧上昇増強効果
及びセロトニン又はノルェピネフリンのシナプトリゾー
ム中への取込み阻害効果は、ビロキサジン、イミプラミ
ン、アミトリプチリン、デシプラミンより強力であり、
且つ急性毒性も弱いことから抗うつ薬として有用な化合
物である（特公昭５６一２１０３７号）。
しかし乍ら、上記化合物（０）を合成しようとする場合
式（１）で示される様な２−（７ーィンデニルオキシメ
チル）モルホリン及び２−（４ーィンデニルオキシメチ
ル）モルホリンの混合物が得られることがある。本発明
者らは反応液中におけるこれらの混合物より２一（７ー
ィンデニルオキシメチル）モルホリンを効率良く得べ〈
種々研究の結果、上記混合物の酸付加塩を塩基の存在下
で処理することにより、混合物の酸付加塩を２一（７−
インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩に異性
化できることを見し、出したのである。遂に用いられる
塩基は通常用いられる塩基ならばよく、例えば無機塩基
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム等のアルカリ金属水酸化物又はアカリ士類水酸化
物等が、有機塩基としてはトリェチルアミン、ピリジン
、Ｎ・Ｎージメチルアニリン、Ｎーエチルピベリジン、
モルホリン誘導体例えば２一（４ーィンデニルオキシメ
チル）モルホリンと２−（７ーインデニルオキシメチル
）モルホリンとの混合物（遊離塩基）等の第三級アミン
が挙げられる。
式（１）で示される様な２−（７ーィンデニルオキシメ
チル）モルホリン及び２−（４ーィンデニルオキシメチ
ル）モルホリンの混合物が得られることがある。本発明
者らは反応液中におけるこれらの混合物より２一（７ー
ィンデニルオキシメチル）モルホリンを効率良く得べ〈
種々研究の結果、上記混合物の酸付加塩を塩基の存在下
で処理することにより、混合物の酸付加塩を２一（７−
インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩に異性
化できることを見し、出したのである。遂に用いられる
塩基は通常用いられる塩基ならばよく、例えば無機塩基
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム等のアルカリ金属水酸化物又はアカリ士類水酸化
物等が、有機塩基としてはトリェチルアミン、ピリジン
、Ｎ・Ｎージメチルアニリン、Ｎーエチルピベリジン、
モルホリン誘導体例えば２一（４ーィンデニルオキシメ
チル）モルホリンと２−（７ーインデニルオキシメチル
）モルホリンとの混合物（遊離塩基）等の第三級アミン
が挙げられる。
塩基の使用量は式（１）で示される混合物に対し等モル
未満である。通常は触媒量が用いられる。反応は通常常
温下で、反応に関与しない有機溶媒に式（１）で示され
る化合物の酸付加塩の混合物を懸濁し、塩基を添加し、
長時間、通常は２岬寿間櫨拝することによって行なわれ
る。用いられる反応に関与しない有機溶媒としては例え
ばメタノール、エタノール、ベンジルアルール、インプ
ロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル等が挙げられ
る。このようにして得られる式（ロ）で示される２−（
７ーインデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の
単離、精製は炉取、再結晶等の通常の処理手段にて行な
われる。
未満である。通常は触媒量が用いられる。反応は通常常
温下で、反応に関与しない有機溶媒に式（１）で示され
る化合物の酸付加塩の混合物を懸濁し、塩基を添加し、
長時間、通常は２岬寿間櫨拝することによって行なわれ
る。用いられる反応に関与しない有機溶媒としては例え
ばメタノール、エタノール、ベンジルアルール、インプ
ロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル等が挙げられ
る。このようにして得られる式（ロ）で示される２−（
７ーインデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の
単離、精製は炉取、再結晶等の通常の処理手段にて行な
われる。
つぎに実施例により本発明の製造法をさらに説明する。
なお、実施例で原料として用いる２一（４ーィンデニル
オキシメチル）モルホリン酸付塩と２−（７−インデニ
ルオキシメチル）モルホリン酸付加塩の混合物の代りに
、純粋な２一（４ーィンデニルオキシメチル）モルホリ
ン酸付加塩を原料とし、これを塩基で処理して２−（７
ーィンデニルオキシメチル）モルホリン酸付加塩に異性
化する方法を参考例として説明する。実施例 １ ２一（４ーイソデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩
と２一（７ーィンデニルオキシメチル）モルホリン塩酸
塩の混合物（混合比３：７）１０夕をアセトン２０の‘
に懸濁し、次いで２一（４ーィンデニルオキシメチル）
モルホリンと２−（７−インデニルオキシメチル）モル
ホリンの混合物（混合比３：７）３夕を加え室温にて２
岬時間かきまぜる。
オキシメチル）モルホリン酸付塩と２−（７−インデニ
ルオキシメチル）モルホリン酸付加塩の混合物の代りに
、純粋な２一（４ーィンデニルオキシメチル）モルホリ
ン酸付加塩を原料とし、これを塩基で処理して２−（７
ーィンデニルオキシメチル）モルホリン酸付加塩に異性
化する方法を参考例として説明する。実施例 １ ２一（４ーイソデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩
と２一（７ーィンデニルオキシメチル）モルホリン塩酸
塩の混合物（混合比３：７）１０夕をアセトン２０の‘
に懸濁し、次いで２一（４ーィンデニルオキシメチル）
モルホリンと２−（７−インデニルオキシメチル）モル
ホリンの混合物（混合比３：７）３夕を加え室温にて２
岬時間かきまぜる。
析出結晶を炉取し、アセトンにて充分洗浄し粗結晶１０
夕を得た後〆タノール４０の‘より再結晶して２一（７
ーインデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩７．０夕
を得る。元素分析値（Ｃ，４日，６０２ＮＣＩとして）
Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）ＣＩ（％） 理論値 ６２．８０ ６．７８ ５．２３１
３．２４実験値 ６３．０１ ６．７５ ５
．１１１２．９８核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３十
ＤＢ−ＤＭＳＯ）６（ｐｐｍ）：３．０〜３．４（ｍ、
４日、 ４．０〜４．２（ｍ、山、‐ＯＣ比−、 融 点 １斑一１７２ Ｃ（アセトンより再結晶したも
のは１５５一１５が０を示す）実施例 ２ ２一（４ーインデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩
と２一（７ーィンデオニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩の混合物（混合比３：７）１０夕をメタノール２０
の‘に懸濁し、トリェチルアミン０．３夕を加え２岬時
間室温にかきまぜる。
夕を得た後〆タノール４０の‘より再結晶して２一（７
ーインデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩７．０夕
を得る。元素分析値（Ｃ，４日，６０２ＮＣＩとして）
Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）ＣＩ（％） 理論値 ６２．８０ ６．７８ ５．２３１
３．２４実験値 ６３．０１ ６．７５ ５
．１１１２．９８核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３十
ＤＢ−ＤＭＳＯ）６（ｐｐｍ）：３．０〜３．４（ｍ、
４日、 ４．０〜４．２（ｍ、山、‐ＯＣ比−、 融 点 １斑一１７２ Ｃ（アセトンより再結晶したも
のは１５５一１５が０を示す）実施例 ２ ２一（４ーインデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩
と２一（７ーィンデオニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩の混合物（混合比３：７）１０夕をメタノール２０
の‘に懸濁し、トリェチルアミン０．３夕を加え２岬時
間室温にかきまぜる。
析出する結晶を炉取し、アセトンにて充分洗浄した後〆
タノール４０のＺより再結晶して２一（７−インデニル
オキシメチル）モルホリン塩酸塩６．３夕を得る。元素
分析値（Ｃ，４日，８０２ＮＣＩとして）Ｃ（％） 日
（％） Ｎ（％）ＣＩ（％）理論値 ６２．８０ ６
．７８ ５．２３ １３．２４実験値 ６２．７
７ ６．８３ ５．４０ １３．２９実施例
３２一（４−インデニルオキシメチル）モルホリン塩酸
塩と２−（７ーィンデニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩の混合物（混合比４：６）１０．０夕をアセトン３
０の‘に懸濁し、次いで２−（４−インデニルオキシメ
チル）モルホリンと２−（７−インデニルオキシメチル
）モルホリンの混合物（混合比４：６）０．９夕を加え
室温にて２岬時間かきまぜる。
タノール４０のＺより再結晶して２一（７−インデニル
オキシメチル）モルホリン塩酸塩６．３夕を得る。元素
分析値（Ｃ，４日，８０２ＮＣＩとして）Ｃ（％） 日
（％） Ｎ（％）ＣＩ（％）理論値 ６２．８０ ６
．７８ ５．２３ １３．２４実験値 ６２．７
７ ６．８３ ５．４０ １３．２９実施例
３２一（４−インデニルオキシメチル）モルホリン塩酸
塩と２−（７ーィンデニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩の混合物（混合比４：６）１０．０夕をアセトン３
０の‘に懸濁し、次いで２−（４−インデニルオキシメ
チル）モルホリンと２−（７−インデニルオキシメチル
）モルホリンの混合物（混合比４：６）０．９夕を加え
室温にて２岬時間かきまぜる。
析出結晶を炉取し、アセトンで洗浄して２一（４ーイン
デニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩３．０％を含む
２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩
の粗結晶９．８２を得る。この粗結晶９．８夕をメタノ
ール３５Ｍより再結晶して２一（４−インデニルオキシ
メチル）モルホリン塩酸塩を含まない黄色針状晶の２−
（７ーインデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩７．
３夕を得る。融 点 １６９−１７０００ 参考例 高純度の２−（４ーィンデニルオキシメチル）モルホリ
ン塩酸塩を原料とする実験純度９９．６５％の２−（４
−インデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩（４一体
・ＨＣＩと略記する。
デニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩３．０％を含む
２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩
の粗結晶９．８２を得る。この粗結晶９．８夕をメタノ
ール３５Ｍより再結晶して２一（４−インデニルオキシ
メチル）モルホリン塩酸塩を含まない黄色針状晶の２−
（７ーインデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩７．
３夕を得る。融 点 １６９−１７０００ 参考例 高純度の２−（４ーィンデニルオキシメチル）モルホリ
ン塩酸塩を原料とする実験純度９９．６５％の２−（４
−インデニルオキシメチル）モルホリン塩酸塩（４一体
・ＨＣＩと略記する。
）［２−（７ーイニデニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩（７一体・ＨＣＩと略記する。）０．３５％を含む
］１．０夕をメタノール３．０Ｍ懸濁し、次いで４一体
と７一体の混合物（混合比４：６）０．１夕を加え室温
で４８時間かきまぜる。析出する結晶を炉取し、小量の
アセトンで洗浄したのち、乾燥し、純度９６．４６％の
７一体・ＨＣ１（４一体・ＨＣ１３．５４％を含む）０
．７５夕を得る。なお、原料の４一体・ＨＣＩ及び生成
物の７−体・ＨＣＩの純度は、高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて、下記条件により測定した。夫々の測定結
果を第１図および第２図に示す。測定条件：カラム＝Ｎ
肌ｌｅｏｓｉー■に−１８（３０仇吻×４．６側め）温
度 ＝室温 展開溶媒＝０．０５モル酢酸アンモン：テトラヒドロフ
ラン：酢酸（８３：１５：２）混合溶媒展開速度＝１．
５の‘′ｍｉｎ検 出＝２５４ｎのＵ．Ｖ．
酸塩（７一体・ＨＣＩと略記する。）０．３５％を含む
］１．０夕をメタノール３．０Ｍ懸濁し、次いで４一体
と７一体の混合物（混合比４：６）０．１夕を加え室温
で４８時間かきまぜる。析出する結晶を炉取し、小量の
アセトンで洗浄したのち、乾燥し、純度９６．４６％の
７一体・ＨＣ１（４一体・ＨＣ１３．５４％を含む）０
．７５夕を得る。なお、原料の４一体・ＨＣＩ及び生成
物の７−体・ＨＣＩの純度は、高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて、下記条件により測定した。夫々の測定結
果を第１図および第２図に示す。測定条件：カラム＝Ｎ
肌ｌｅｏｓｉー■に−１８（３０仇吻×４．６側め）温
度 ＝室温 展開溶媒＝０．０５モル酢酸アンモン：テトラヒドロフ
ラン：酢酸（８３：１５：２）混合溶媒展開速度＝１．
５の‘′ｍｉｎ検 出＝２５４ｎのＵ．Ｖ．
第１図および第２図は、夫々参考例における原料（４一
体・ＨＣＩ）および生成物（７一体・ＨＣＩ）の高速液
体ク。 マトグラフィ−（ＨＰＬＣ）の測定図を示す。菱ｌ図 繁２図
体・ＨＣＩ）および生成物（７一体・ＨＣＩ）の高速液
体ク。 マトグラフィ−（ＨＰＬＣ）の測定図を示す。菱ｌ図 繁２図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中点線の２ケ所の内一方が単結合で、他方が二重結
合を意味する。 以下同様）で示される２−（７−インデニルオキシメチ
ル）モルホリン及び２−（４−インデニルオキシメチル
）モルホリンの酸付加塩の混合物を塩基の存在下異性化
することを特徴とする式（II）▲数式、化学式、表等が
あります▼ で示される２−（７−インデニルオキシメチル）モルホ
リンの酸付加塩の製法。 ２ 塩基が２−（７−インデニルオキシメチル）モルホ
リンおよび／または２−（４−インデニルオキシメチル
）モルホリンである特許請求の範囲第１項記載の製法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12896276A JPS6039671B2 (ja) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法 |
| GB5400076A GB1576216A (en) | 1975-01-29 | 1976-12-24 | 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them |
| DK48977A DK145463C (da) | 1976-03-31 | 1977-02-04 | Fremgangsmaade til isomerisering af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte af de tilsvarende 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser |
| CA271,200A CA1086732A (en) | 1976-03-13 | 1977-02-07 | Process for the preparation of acid addition salt of 2-(7-indenyloxymethyl) morpholine derivative |
| FR7704793A FR2346340A2 (fr) | 1975-01-29 | 1977-02-18 | Derives de l'(indenyloxymethyl)-2-morpholine |
| DE19772707678 DE2707678A1 (de) | 1975-01-29 | 1977-02-23 | 2-(indenyloxymethyl)morpholinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19772760419 DE2760419C2 (ja) | 1976-03-31 | 1977-02-23 | |
| SE7702044A SE434052B (sv) | 1976-03-31 | 1977-02-24 | Sett att framstella ett syraadditionssalt av 2-(7-indenyloximetyl)morfolin |
| DK470979A DK150542C (da) | 1976-03-31 | 1979-11-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(7-indenyloxynethyl)morpholin- og 2-(4-indenyloxymethyl)-morpholin-forbindelser som en blanding af de isomere eller syreadditionssalte deraf eller som adskilte syreadditionssalte af de isomere |
| CA355,640A CA1103247A (en) | 1976-03-13 | 1980-07-07 | Process for the preparation of acid addition salt of 2-(7-indenyloxymethyl)morpholine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12896276A JPS6039671B2 (ja) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3618684A Division JPS59167575A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン誘導体の酸付加塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5353669A JPS5353669A (en) | 1978-05-16 |
| JPS6039671B2 true JPS6039671B2 (ja) | 1985-09-06 |
Family
ID=14997710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12896276A Expired JPS6039671B2 (ja) | 1975-01-29 | 1976-10-27 | ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6039671B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55120959U (ja) * | 1979-02-20 | 1980-08-27 | ||
| IN175922B (ja) * | 1989-02-18 | 1995-11-04 | Johnson & Sons Ltd W T | |
| RU2011113720A (ru) * | 2008-09-11 | 2012-10-20 | Астеллас Фарма Инк. (Jp) | Новая соль производного морфолина |
-
1976
- 1976-10-27 JP JP12896276A patent/JPS6039671B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5353669A (en) | 1978-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5946222B2 (ja) | グアニジン化合物の製法 | |
| JPS60190742A (ja) | フエニルメチルフエノキシ化合物その製造法および医薬組成物 | |
| JP3839813B2 (ja) | カンプトテシン誘導体の調製に有用な化合物 | |
| JPS6039671B2 (ja) | ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法 | |
| Bailey et al. | The Mannich Reaction with 1, 2-Dibenzoylethane1, 2 | |
| JPS5913510B2 (ja) | カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ | |
| SU581860A3 (ru) | Способ получени ацильных производных диангидрогекситов | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0124793B2 (ja) | ||
| JPS5824575A (ja) | テトラヒドロナフトオキサゾ−ル類 | |
| JPS6388184A (ja) | α―Ｎ―〔（ハイポキサンチン―９―イル）―ペンチルオキシカルボニル〕―アルギニンの製造方法 | |
| US2945876A (en) | Vitamin a intermediates and process for obtaining same | |
| JPS62286968A (ja) | 新規ニコチン酸アミド誘導体 | |
| CA1103247A (en) | Process for the preparation of acid addition salt of 2-(7-indenyloxymethyl)morpholine derivative | |
| KR810000855B1 (ko) | 2,9-디옥사트리싸이클로-[4,3,1,0^3^'^7]-데칸 유도체의 제조방법 | |
| US3759993A (en) | Fluoromethanesulfonic acid derivatives | |
| KR790001939B1 (ko) | 네마틱 액정 화합물의 제조방법 | |
| JPH07258175A (ja) | 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法 | |
| IE51008B1 (en) | Novel oxazolines | |
| Nobles et al. | Attempted synthesis of a vinylog of chloramphenicol | |
| US3948899A (en) | α-Cyanobenzylpiperazines and a process for producing the same | |
| JPS6026780B2 (ja) | １−（４−イソプロピルチオフエニル）−２−アミノプロパン誘導体およびその製造法 | |
| McKay et al. | N-β-Nitraminoethyl-N'-aryl-N ″-nitroguanidines1 | |
| JPS59167575A (ja) | ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン誘導体の酸付加塩の製造法 | |
| JPS60246384A (ja) | クロモン−８−カルポキサミド誘導体 |