DE2707678A1 - 2-(indenyloxymethyl)morpholinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

2-(lndenyloxyinethyl)morpholinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

Ko. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)

Diese Erfindung bezieht sich auf eine Verbesserung oder Modifikation des Hauptpatentes (Patentanmeldung

P 26 01 703.ß).

Das Hauptpatent betrifft Verbindungen mit der Formel

0-CH₂-

worin R und R^ jedes ein V/ass er stoff atom, eine niedere Alkyl-

gruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R stellt ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe dar; und eine der gestrichelten Linien bedeutet eine Einfachbindung und die andere bedeutet eine Doppelbindung und deren Säureadditionssalze.

Das Hauptpatent beinhaltet auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten und weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, daß die Verbindungen, die im Bereich des Hauptpatentes umfaßt werden, jedoch in deren Beschreibung praktisch nicht genannt sind, aufgrund der physikalischen und chemischen Eigenschaften besonders als Antidepressionsmittel verwendbar sind, und außerdem bezieht sich die

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vorliegende Erfindung auf ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen _t die nicht in der Beschreibung des Hauptpatentes beschrieben sind.

Antidepressionsniittol mit dem Morpholinring sind bereits bekannt und z.E. in der US-PS 3,714,167 (GB-PS 1,130,405; BE-PS 700,557; CA-PS 060,341; Au-PS 6,730,109; CH-PS 504,452 und 513,904; FR-PS 1,571,341; FR-PS Medikament 7557 etc.) und US-PS 3,712,090 (GB-PS 1,260,066; CA-PS 913,090; CH-PS 539,060; etc.) beschrieben.

Als Verbindung, die unter den bekannten Verbindungen dieser Patentschriften die höchste Aktivität besitzt, wird das 2-(2-Athoxyphenoxymethyl)inorpholin angesehen, welches allgemein als Viloxazine (vgl. "Nature"; .2JO, 157-15Ö (1972)) bekannt ist. Eine Serie von Studien wurde durch K. B. J-IaIlion, A.H. Todd, R.VJ. Turner und andere durchgeführt, die die Erfinder des Viloxazins sind. Es wird von diesen die Beziehung zwischen chemischen Strukturen und den pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen aufgezeigt. Daraus ergibt sich, daß die Verbindung bevorzugt wird, die einen Substituenten in der 2-Position einer Phenoxygruppe, die an Morpholin gebunden ist, aufweist. Y/eiterhin wird es bevorzugt, wenn die Phenoxygruppe einen geschlossenen Ring bildet, daß z.B. ein Tetralin-Typ-Ring durch Kondensation einer Tetramethylengruppe gebildet wird. Aber wenn der kondensierte Ring einen Indan-Typ-Ring durch die Kondensation einer Trimethylengruppe bildet, wird der pharmakologische Effekt geringer.

Die besonders bevorzugte und hergestellte Verbindung dieser Erfindung ist das Säureadditionssalz von 2-(7-Indenyloxymethyl)-morpholin mit der Formel III^f-1

,0

III^f-

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In der Beschreibung des Hauptpatentes ist die nach Beispiel 10 beschriebene Verbindung das 2-(4- oder 7-Indenylo?:ymethyl)-morpholin beschrieben und der Schmelzpunkt dos Maleates wird mit 135-137° C angegeben. Als Ergebnis von weiteren Untersuchungen haben die Erfinder gefunden, daß die nach Beispiel 10 erhaltene Verbindung tatsächlich ein Gemisch au3 2-(7-Indenyloxymethyljmorpholin (nachfolgend als 7-Isomeres bezeichnet) und 2-(/₊-Indenyloxymethyl)morpholin (nachfolgend als 4-Isomere<s bezeichnet) in gleicher Weise wie die in Beispiel 16 des Hauptpatontes erhaltene Verbindung darstellt. Weiterhin haben die Erfinder durch die Auftrennung des Produktes in 2-(7-Indcnyloxymethyljrcorpholin-realeat mit dem Schmelzpunkt bei 15A--156° C und 2"(4-Indenyloxymothyl)morpholin-maleat mit dem Schmelzpunkt bei 167-169° C das Vorhandensein dieser Verbindungen sichergestellt, die praktisch nicht in der Beschreibung des Hauptpatentes genannt sind. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erhaltene 2-(7-Indcnyloxymethyl)morpholincäureadditionssalze ausgezeichnetere phannakologische Effekte im Vergleich zu den 4-Isoiyioren liefern und daher viel günstiger als Medikament verwendet werden können.

Die Erfinder haben weiterhin ein neues Verfahren zur Herstellung der erv/ünschten Produkte gefunden, das verschieden gegenüber dem Verfahren ist, welches in der Beschreibung des Hauptpatentes angegeben ist. Außerdem wurde auch ein Isomerisierungsverfahren aufgefunden, um nur die 7-Isomerverbindung mit der Formel III'-1 darzustellen.

So wird 1,2-Epoxy-3-(7-indenyloxy)propan und/oder 1,2-Epoxy-3-(/f-indenyloxy)propan,dargestellt durch die Formel I,

-CH₂CH - CH₂

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worin dio gestrichelten Linien die schon angegebene Bedeutung haben, wie schon vorstehend erläutert wurde, mit der Aminverbindung mit der allgemeinen Formel II

HN-CH₉CH₉-Z

R^

umgesetzt, worin Z ein Halogenatom oder -OSOoR * darstellt, (worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe odor eine niedere Alkylgruppe ist) und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppc, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, in Gegenwart einer Base umgesetzt, um ein Gemisch aus 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin und 2-(4~IndenyloxymethyUmorpholin mit der allgemeinen Formel III

III

ο
worin R und die gestrichelten Linien die vorstehende Bedeutung haben, herzustellen und zu dem erhaltenen Genisch eine Säure im leichten stöchiometrischen Unterschuß hinzugefügt, um die 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholinverbindung zu isomerisieren, wodurch das Säureadditionssalz der 2-(7-Indenyloxyniethyl)morpholinverbindung mit der allgemeinen Formel III'

III'

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worin R die schon genannte Bedeutung hat, erhalten wird.

Die niedere Alkylgruppe, dargestellt durch R und R^v in den Verbindungen mit den allgemeinen Formeln II, III und III', bedeu- ■ ■ ten eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Praktische Beispiele der Alkylgruppe sind die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, Pentylgruppe, Neopentylgruppe, Hexylgruppe, Isohexylgruppe etc.

Beispiele für das Halogen, dargestellt durch Z von der Verbindung mit der allgemeinen Formel II, sind das Chloatom, Broniatom und Jodatom. Die Arylgruppen,wiedergegeben durch R^h in den Verbindungen, stellen eine Phenylgruppe oder eine p-Tolylgruppe dar.

Die 2-(Indenyloxymethyl)morpholinverbindung (ein Gemisch aus 7-Isomeren und 4-Isomeren)mit der allgemeinen Formel III wird durch Umsetzungen von 1,2-Epoxy-3-(7-indenyloxy)propan und/oder 1 ,2-Epoxy-3-(4-indenyloxy)propan und dor Aminverbindung mit der Formel II in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, tert-Butanol, Athylenglykol, Tetrahydrofuran, Dioxan und ihren Gemischen in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Calciumhydroxid bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur hergestellt. Das erhaltene Produkt ist ein Gemisch aus 7-Isomeren und 4-Isomeren, wie vorstehend beschrieben, da das erhaltene Produkt im Tautomeriegleichgewicht unter basischen Bedingungen steht.

Das Gemisch der Säureadditionssalze des 7-Isomeren und das Säureadditionsprodukt des erhaltenen 4-Isomeren, erhalten durch Zugabe einer Säure zu dem vorstehend hergestellten Gemisch ,besitzt eine unerwartete Eigenschaft, daß nämlich das 4-Isomere in das 7-Isoftere in Gegenwart einer kleinen Menge einer Base isomerisiert wird. Das 7-Isomere kann als das Säureadditionssalz durch Isome-

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risieren des Gemisches der beiden Isomeren (freie Basen) erhalten werden. Das hierbei verwendete Gemisch der beiden Isomeren liegt in der Form vor, wie es bei der Reaktion angefallen ist oder wie man es nach einer Reinigung erhalten hat. Zur Durchführung der Isomerisierung v/ird eine Säure in einem organischen Lösungsmittel in einer Menge, die geringfügig unter der stöchioinetrischen Menge liegt, hinzugefügt. Durch die Verwendung einer unterstöchiomctrischen Menge an Säure wirkt die noch vorhandene freie Base im isomeren Gemisch selbst als Baee und als Isomerisierungskatalysator. E3 kann aber auch so gearbeitet werden, daß man zu dem Gemisch der Isomeren eine Säure in stöchiometrischer Menge oder in einer leicht überschüssigen Menge über der stöchiometrisch erforderlichen Menge hinzufügt, um das ganze Isomerengomisch in die Säureadditionssalze zu überführen und dann eine kleine Menge eines basischen Materials zu den Salzen in einem organischen Lösungsmittel hinzugibt. Die Reinigung des Gemisches der Isomeren kann nach gewöhnlichen Methoden durchgeführt v/erden, beispielsweise durch Filtration, Konzentration, Extraktion, Destillation, Säulenchromatographie, Rekristallisation etc. Beispiele für die Säure, die zur Bildung der Säureadditionssalze der Isomeren brauchbar sind, sind beispielsweise organische Säuren wie Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure etc. und anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure etc. Als basische Materialien für die Isomerisation sind freie tautomere Gemische und andere organische Basen, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumhydroxid, Bariumhydroxid etc., geeignet.

Weiterhin kann nach Überführen des vorgenannten Gemisches der Isomeren in das Gemisch der Säureadditionssalze durch die Zugabe einer stöchiometrischen Menge oder einer leicht überschüssigen Menge einer Säure zu dem Isomerengeraiscn, so wie es angefallen ist oder aber nach seiner Reinigung, das Säureadditionssalz des 7~Isomeren und das Säureadditionssalz des /'-Isomeren durch fraktionierte Umkristallisation getrennt und gewonnen werden.

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Für die fraktionierte Uinkristallisation wird ein organisches Lösungsmittel, wie Methanol und Isopropanol, verwendet.

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen Methariphetamin ^;: " stereotyp erhöhende Aktivität, die eine der gevninschten pharmakologischen Eigenschaften als Antidepressionomittel darstellt. Außerdem ist die Aktivität größer als jene des bekannten Antidepressionsmittelö Amitriptyline.

Die Verbindungen diener Erfindung zeigen ferner Antireserpin-Aktivität, die ebenfalls eine der gevninschten pharnakologisehen Eigenschaften als Antidepressionsmittel ist und stärker ist als die von bekannten Verbindungen.

Die akute Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung beträgt etwa die Hälfte bei oraler Verabreichung gegenüber den bekannten Verbindungen« Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen einen ausgezeichneten Sicherheitskoeffizienten für die medizinische Behandlung unter Berücksichtigung der potentiellen Aktivitäten der Verbindungen.

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen höhere Aktivitäten in der Potenzierung des Effektes des 5-Hydroxytryptophan3, welches ebenfalls einer der gewünschten Effekte für ein Antidepressionsmittel ist, im Vergleich zu den bekannten Verbindungen Amitriptyrine und Imipramine.

Ferner zeigen die isolierten 7-Isomersäureadditionssalze eine vorzüglichere pharmakologische Aktivität im Vergleich zu jenen der 4-Isomersäureadditionssalze.

Bei der Isomerisierungsreaktion ist es nicht erforderlich, das tautomere Gemisch (freie Basen, Säureadditionssalze) im Lösungsmittel aufzulösen·

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Untersuchung 1

Effekte der Verbindungen von inethainphetamin-induziertem stereotypem Verhalten bei Ratten (männliche Barfcratten, Ö V/ochen alt) wurden gemäß der Methode von Ueki et al. (Folia Pharraacologica Japonica, 6Ö, 716, 1972) geprüft.

Die Ratten wurden in separaten Kunststoffkäfigen eine Stunde den experimentellen Bedingungen ausgesetzt, wenn die zu testenden Verbindungen intraperitoneal verabfolgt waren, wonach nach einer Stunde eine intrapcritoneale Verabreichung von Hethaniphetamin (5 mg/kg) erfolgte. Die Beeinflussungen der getesteten Verbindungen auf das ausgelöste Verhalten der Ratten wurde alle 30 Minuten bis 5 Stunden danach beobachtet.

Die ED,λ der getesteten Verbindungen betrug 12,5 mg/kg und 5 mg/kg l.p. für 2-(7-Indenyloxymcthyl)inorpholin-hydroehlorid und 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid. Die erste Verbindung war 2,5-fach potenter im Vergleich zur zweiten Verbindung.

Untersuchung 2

Die Effekte der Verbindungen auf reserpin-induzierte Hypothermie an Mäusen (männlicher ICR-JCL Stamm, 5 V/ochen alt) wurden nach der Methode von Ueki et al. (ibid) untersucht. Die Mäuse wurden mit Reserpin (3 mg/kg s.c.) vorbehandelt und wurden in separaten Kunststoffkäfigen 17 Stunden gehalten. Die Raumtemperatur wurde auf 23+ 1° C gehalten. Die Testverbindungen wurden oral verabreicht,und die rektale Temperatur der Mäuse wurde 5 Stunden später geraessen. Die Differenzen der rektalen Temperatur (^T) in den Mäusen im Vergleich zu jenen der Kontrollgruppe und die Summe der Differenz {£Λ T) wurden berechnet, und anschließend wurde durch graphische Bestimmung ED^. ^Oq ^EDT«1 5⁰C ^von 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid und 2- (4~Indenyloxymethyl)morpholin-h3'dro chlor id mit 1 ,0 mg/kg und ²i4 mg/kg p.o. bestimmt. Die erste Verbindung

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war im Vergleich zur letzten Verbindung potenter.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen:

Beispiel 1

a) In einem Geraisch aus einer Lösung von 29 ml 70/^iger Natriumhydroxidlösung und 35 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat (H₂N-CH₂CH₂OSO₃H) wurden 9,4 g 1-(7-Indenyloxy)-2,3-epoxypropan (mit einem Gehalt an 35$ 1-(4-Indenyloxy)-2,3-epoxypropan) in 50 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wurde eine Stunde bei 55° C durchgerührt. Zu dem Gemisch wurde 50 ml einer 70$igen Hatriunihydroxidlösung hinzugefügt, und es wurde 16 Stunden bei 55° C durchgerührt. Nach dem Abkühlen wurde 300 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und dann wurde das Produkt dreimal mit je 100 ml Toluol extrahiert· Die Extrakte wurden vereinigt, mit V/asser gewaschen, getrocknet, und dann wurde der Rückstand destilliert. Durch Sammeln der Fraktionen mit Siedepunkten bei 146-I56⁰ C/0,5 mm Hg wurden 6,7 g (Ausbeute 50,0$) öliges 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin (mit einem Gehalt an 32$ 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin) erhalten.

Die Proportionen der beiden Isomeren wurden durch GasChromatographie nach Trifluoracetylierung des Iscmerengemisches mit Trifluoressigsäureanhydrid bestimmte Elementaranalyse für C₁₁H₁₀NO₀:

Berechnet: 72,70 7,41 6,06 Gefunden: 72,91 7,50 5,95

b) In 30 ml Aceton wurden 3 g der nach dem Abschnitt a) erhaltenen öligen Base aufgelöst. Nach Ansäuern der so erhaltenen Lösung mit Isopropanol-Chlorwasserstoffsäure wurde die Lösung mit 50 ml Äther gemischt. Das Gemisch wurde über Nacht im

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Eisschrank boi -10 C gehalten, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 2,8 g (Ausbeute 00,4/^) 2- (7-Indenyloxymethyl )morpholin-hydrochlorid (mit einem Gehalt an 4θ£ 2-(4-Indenyloxyniethyl)riorpholin~ hydrochlorid) Schmelzpunkt bei 143-155° C erhalten.

Die Proportionen der beiden Isomeren in den Produkten wurde durch Gaschreiaatographie nach Trifluoracetylierung des Produktes mit Trifluoressigsäureanhydrid bestimmt.
Elementaranalyse für 0.,1LgKO₂Cl:

C(Ji) H(SS) N(jC) Cl(Ji) Berechnet: 62,ßO 6,70 5,23 13,24 Gefunden: 62,04 6,01 5,24 13,01

c) In 70 ml Aceton wurden 3 g der öligen Base, die nach dem Verfahren a) erhalten wurde, aufgelöst. Die Lösung wurde schwach mit Isopropanol-Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung angesäuert, und dann wurde der Ansatz über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die dadurch ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen und dann mit Äther nachgewaschen. Es wurden 1,1 g 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid (mit einem Gehalt an 15$ 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlcrid) mit dem Schmelzpunkt bei 159-163° C erhalten. Dann wurde durch Wiederholung der Umkristallisation aus Methanol reines 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt bei 175-176° C erhalten.

Elementaranalyse für C. ,ILgNO₂Cl:

K(J5)

Berechnet: 5,23

Gefunden: 5,31

Kernmagnetisches Resonanzspektrum:(CDCl, + Dg-DHSO; ppm) 3,0-3,4 (4H, m, H J^H

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Ab

4,0-4,1 (4H, m -0-CH₂-,

4,3 (IH, m,

3,4 (2H,

6,5 (IH, Dublett,

7,0 (1H, Dublett, ~J~\ » ^J

6,0 (IH, q,

7,1 (2H, d,

9,5 (2H,

er

Die Mutterlauge und die V/aschlauge wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Es wurden 50 ml Toluol zugegeben, und dann wurde erneut unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 30 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Es wurden 1,7 g 2-'(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid(mit einem Gehalt an 10jS 4-Indenyloxyisomer) mit einem Schmelzpunkt bei 130-153° C erhalten. Das Verhältnis der beiden Isomeren wurde durch eine gasChromatographieehe Untersuchung nach Trifluoracetylierung des Produktes mit Trifluoresaigcäuroanhydrid bestimmt. Durch Wiederholung der Umkristallisation aus Methanol wurde 1,7g reines 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid mit den folgenden Eigenschaften erhalten:

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Element ar analyse für Cj,HjgN0₂Cl:

Berechnet:
Gefunden:

5,23 5,29

Kernniagnetischea Resonanzspektrum: (CDCl^ + D^-DiISO : ppm): 3,0-3,4 (4H, m, I I _H )

0 J 4,0-4,2 (4H, ro, -0-CH₂-, Ύ' Ύ^Η 4,3 (IH, m, -T J )

3,34 (2H,

6,5^ (1H, Dublett,

6,#4 (1H, Dublebt,

6,7δ (IH , d ,

7,04 (1H, d,

7,20 (1H, t,

+ 10,0 (2H, --

» ^{J s}

J , J - 6 Hs)

Cl

Beispiel 2

Zu einem Gemisch aus 6 g 20^iger Natriunüiydroxidlösung und 3Ö β

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2~Atninoäthyl-hydrogensulfat wurde 2,0 g 1-(1-Hydroxy-4-ii^nyloxy)-2,3-epoxypropan,aufgelöst in 10 ml Äthanol, hinzugefügt. Das Gerniüch wurde eine Stunde bei 60° C durchgerührt. Zu der Lösung wurde 2,0 g 20£ige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. -^: Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 60° C durchgerührt. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml Wasser zu dem Gemisch hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dreinal mit je 20 ml Toluol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdfjiioilliert. Dann wurde der Rückstand einer Silikagelsäulenchroir.atographie unterworfen. Es vairde mit einem Gemisch Chloroform-Methanol (9:1 im Volumenverhältniö) eluiert. Eg wurden 900 rag 2- (1 -Hydroxy-4-indanyloxymethyl)niürpholin mit einem SchmelzpunJct bei 115-117° erhalten.
Element ar analyse für C^H-qNOo:

C('ß>) H(JS) N(Ji) Berechnet: 67,45 7,6S 5,62 Gefunden: 67,01 7,66 5,43

Kernraagnetisches Reüonanzspektnuü: (CDCl«, ppm): 1,9-3,0 (OH, m, y~fik bJ U )

3,4-4,0 (5H, m, -O-CH/f T¹¹ )

5,1 (1H, t, JL ) )

6,64 (1H, d,

7,0 (IH, d,

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7,1 (1H, t,

Beispiel 3 "

Zu einer Lösung aus einem Gemisch aus 6 g 2C$iger Natriumhydroxidlösung und 3,8 g 2-Arainoäthylhydrogensulfat 'wurde 2,0 g 1-(1-0xc—A-indanyloxy)-2,3-epoxypropan, aufgelöst in 10 ml Äthanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 60 C durchgerührt. Dann wurden 20 g 20^ige Ilatriurchydroxidlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei 60° C durchgerührt. Nach dem Abkühlen wurde 550 ml V/asser zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Chlorοform-Methanol (9Ö : 2 im Volumenverhältnis). Es wurde 110 mg öliges 2-(I-Oxo-4-indanyloxyinethylmorpholin aus dem Eluat erhalten. Elementaranalyse für C-,H-„NO-:

Berechnet: 67,99 6,93 5,66

Gefunden: 67,03 6,92 5,60

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl., ; ppm ) 2,1 (1H,

3,6-4.2 (JH, »,

H ,^H'^N^Nl

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7,0 (IH, m, 7,3 (2H, d,

Ein Gemisch aus 4,7 β eines Gemisches aus 1-(4-Indenyloxy)-2,3-epoxypropan und 1-(7-Indenyloxy)-2,3-epoxypropan, 11,5 g 2-Chlorätlr/lamin-hydro chlor id, 10 g Natriumhydroxid, 100 ml Äthanol und 50 ral Wasser wurde 24 Stunden bei 60-65° C durchgerührt. Nach den Abkühlen wurde das Gemisch mit 5^iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestillicrt. Die erhaltene wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und alkalisch mit wässeriger 57>iger Natriumhydroxidlösimg eingestellt. Dann wurde dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde von dem Extrakt unter vermindertera Druck abdestilliert· Das erhaltene ölige Material vurde einer Silikagelsäulenchroinatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Chloroform t Methanol (9 ' 1)· Aus dem Eluat wurden 500 mg eines Gemisches aus 2- (4-Indönyloxymethyl)morpholin und 2-(7-Indenyloxymethyl}-morpholin erhalten.(Das Verhältnis von 7-Indenylisomer : 4-Indenylisomer betrug 17 σ Ö)·

Das erhaltene Produkt stimmte vollständig mit dem Produkt überein, welches nach Beispiel 1-a) erhalten worden war.

Beispiel 5

In 10,6 ml Pyridin wurden 2,5 6 Chlorsulfonsäure unter Rühren bei 0-5° C hinzugefügt. Dann wurden 5,0 g eines Gemisches aus 1-(4~Indenyloxy)-3-ß-hydroxyäthylanino-2-propanol und 1-(7-Indenyloxy)-3-ß-hydroxyäthylamino~2~propanol, aufgelöst in

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7Λ

- V6 -

10 ral Pyridin, tropfenweise zu dem Geraisch hinzugefügt. Das Reaktionsgeraisch wurde 3 Stunden bei 25° C durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene ölige Material wurde zu einer Lösung hinzugefügt, die 2,4 g Natriumhydroxid, 13 ml V/asser und 26,4 ml Äthanol enthielt. Das Gemisch wurde dann durch Erhitzen 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden 50 ml V/asser zu dem Rückstand hinzugegeben. Da3 Gemisch wurde dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter vermindertem Druck abdeatilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Lösungsnittelgemisch aus Chloroform und Methanol (9 : 1). Aus dem Eluat wurden 1,1 g eines Gemisches aus 2-(4-Indenyloxymethyl)znorpholin und 2-(7-Indenyloxymethyl)n:orpholin (das Verhältnis der 7~Indenylvcrbindung zur 4-Indenylverbindung betrug 17 ! Ö) einhalten. Das erhaltene Produkt stimmte vollständig mit j «snom Produkt überein, welches nach Beispiel 1a erhalten worden v/ar.

Beispiele 6-12

Gemäß den Verfahrensangaben, die in den Beispielen 1-5 verdeutlicht werden, vmrden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Jedes dor hergestellten Produkte bestand au3 einem Gemisch aus 4-Indönyloxymethylmorpholinderivaten und 7-Indenyloxymethylmorpholinderivaten.

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Beispiel 6

R²: -CH₃

Eigenschafton:
Elementar analyse für

Berechnet:	73,44	7,Öl	7	ö	5,71
Gefunden:	73,59	7,93		5,69
	Beispiel
R2: -C0H c
Eigenschaften:		H(jS)
Elementaranalyse	für C16H21O,	0,16
	c(£)	7,99	N(JS)
Berechnet:	74,10.	5,40
Gefunden:	73,03	5,41
	Beispiel

R^: -CH

Eigenschaften:
Elementaranalyse für C₁^H₂OO₂K

C(JS)

Berechnet: 74,69 Ö,4Ö 5,12 Gefunden: 74,41 ß,23 4,93

Beispiel 9

Eigenschaften:
Elementaranalyse für

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Eigenschaften:
Element ar analyse für

Eigenschaften:	für	C20H27O2N:	,60
Elementaranalys e	CC		,67
	76		12
Berechnet:	76	%) H(JS)
Gefunden:		,64 O1
		,73 O1
	Beispiel

R2, -^J	für C20H21	,O2N:
Eigenschaften:	C(Jt)	H(Jt)
Elementaranalyse	7ß,15	6,09
	70,33	6,71
Berechnet:
Gefunden:

Berechnet:	75	• 23	ß,77	4	,07
Gefunden:	75	,39	ß,7Ö	4	,90
		Beispiel	10

	c(:	55) H(Jt)	N(Jt)
Berechnet:	70	,47 7,21	4,36
Gefunden:	7ß	,11 7,32	4,59
		Beispiel 11

4,47 4,53

N(Jt) 4,56 4,44

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Beispiel 13

In 20 ml Aceton wurden 10 g eines Gemisches (3 : 7) aus 2-(4-Inden3'loxyinethyl)morpholin-hydrο chlorid und 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden 3 g eines Gemisches aus (3:7) 2-(4-Indenyloxymethyl)-morpholin und 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt, die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und sorgfältig mit Aceton gewaschen. 10 g der erhaltenen rohen Kristalle wurden aus 40 ml Methanol umkristallisiert. Es wurden 7,0 g 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid erhalten.
Elementaranalyse für C-.H-gOgNCl:

C(Ji) H(Jg) H(JS) Cl(f.)

Berechnet: 62,00 6,70 5,23 13,24

Gefunden: 63,01 6,75 5,11 12,90

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^ + D^-DKSO): S (ppm) : 3,0-3,4 (in, 4H,

4,0-4,2 (m, 4H,

4,3 (m,

3,34 ( 2H,

6,50 (Dublett, 1H,

6 Hz)

6,04 (Dublett, 1H,

J - 6 HZ)

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ORIGINAL INSPECTED

7,04 (el, IH,

7,20 (t, 1H,

1O₇O (111, --Η- )

Beispiel 14

In 20 ml Isopropylalkohol wurde ein Gemisch aus 10 g (0,0043 Mol) (3:7) 2-(4-Indcnyloxymethyl)inorpholin und 2-(7~Iiidenyloxymethyl)morpholin aufgelöst. Nach Zugabe von 5,9 ml (0,0032 Mol) 2OfA gern Ge'tf./V. Chlorv;ass er stoff in Isopropylalkohol zu der Lösung wurde das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Die dadurch ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und sorgfältig mit Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden aus 40 ml Methanol umkristallisiert. Es wurden 7,7 β 2-(7-Indcriyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid erhalten, Elementaranaly.se für C₁₁H₁HiO₀NCl:

C(£) H(f₀) N(jJ) Cl(f») Berechnet: 62,00 6,70 5,23 13,24 Gefunden: 62,54 6,63 5,00 13,00

Beispiel 15

In 20 ml Methanol wurden 10 g eines (3:7) Gemisches aus 2-(4-Indenyloxymethyl)worpholin-hydrochlorid und 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid suspendiert. Zu der Suspension wurde 0,3 g Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und sorgfältig mit Aceton gewaschsn. Die Kristalle wurden aus 40 ml Methanol

709841/0600

- ar -

umkristallisiert. Es wurden 6,3 g 2-(7-Indenyloxyr,iethyl)rnorpho lin-hydrochlorid erhalten.
Elementaranalyse für C^ ,Hj₀O

	c(*)	H(55)	N(#)	Cl(#)
Berechnet:	62, ßO	6,70	5,23	13,24
Gefunden:	62,77	6,03	5,40	13,29
	Beispiel 16

In 500 ml Chlorwasserstoff säure in Äthanol (350 ml 0,5 η Chlorv/asiserstoffsäure und I50 ial Äthanol} wurden 5»° ff 4-Triphenylniethyl-2-(1-hydroxy-4-indanyloxyinethyl)morpholin aufgelöst. Die LCsung wurde 17 Stunden unter Erwärmen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Äthanol unter vermindertem Druck so lange eingeengt bis das Gesamtvolumen des ί Reaktionsgemisches etwa 350 ml betrug. Dann wurde Hatriumchlo- ; rid au dem Reaktionsgemisch zwecks Aussalzung hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die ! Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Mag- ; nesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert· Zu dem erhaltenen sirupartigen Rückstand wurde Aceton hinzugegeben. Es wurden 2,0 g 2-(7-Indonyl~ oxymethyl)morpholin-hydrochlorid als Niederschlag erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochloride: 155-156° C. Schmelzpunkt des Maleates: 154-156° C.
Elementaranalyse für Cj.HjgN0₂Cl:

Berechnet: 62,75 6,73 5,23 13,24

Gefunden: 62,01 6,79 5,40 13,11

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIo + D^-DMSO): S (ppm) : 3,0-3,4 (m, 4H,

J^

4,0-4,2 (m, 4H, -0-CH₂-, T (Nh

709841/0600

ORIGINAL INSPECTED

-Vt-

0-

4.3 (m, 1H, 3,34 ( 2H,

6,58 (Dublett, 1H -K^n J - 6Hz) 6,84 (Dublett, 1H X^J J - 6 Hz) 6,78 (d, 1H

7.04 (d, 1H, 7,20 (t, 1H,

10,0 ( 1H, -N- )

Beispiel 17

Es wurde die im Beispiel 16 angegebene Arbeitsweise angewendet, jedoch wurden 5,0 g 4-Triphenylmethyl-2-(1-hydroxy-7-indanyloxymethyljmorpholin eingesetzt. Zu dem erhaltenen sirupartigen Rückstand wurde Isopropanol hinzugefügt. Es wurden 2,1 g 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid als Niederschlag erhalten.

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 175-176° C Schmelzpunkt des Maleates: 167-169° C Elementaranalyse für

O-

Berechnet:	62	,75	1	6,	78	5	,23	13	,24
Gefunden:	62	,90	6,	80	5	,31	13	,28
		70984	/0	600

Kernmagnet is ches Resonansspektrum (CDCIo + D^-DMSO): ζΓ(ρρΐη) : 3,0-3,4 (m, 4H, hJ \e )

4,0-4,1 (m, 4H, -0-Γ" ^{Λ Η}

4.3 (m, 1H, ^ ^) )

3.4 ( 2H,

6,5 (Dublett, IH, Jl J J = 6 Hz )

7,0 (Dublett, 1H, JTX J = 6 Hz ) 6,0 (q, 1H,

7,1 (d, 2H,

9.5 ( IH, -j- ,

Beispiel 1Ö

Zu 1,0 g 2-(1-Hydroxy-4-indanyloxymethyl)morpholin wurden 50 ml Äthanol und 50 ml 0,5 η Chlorwasserstoffsüure hinzugefügt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 17 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck so lange eingeengt, bis das Gesamtvolumen etwa 5Ö ml betrug. Dann wurde Natriumchlorid zwecks Aussalzung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 50 ml

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Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der gebildete sirupartige Rückstand wurde in einer kleinen Kenge Isopropylalkohol aufgelöst. Aceton wurde zu der Lösung hinzugefügt. Es wurden Ö30 mg eines hellgelben Pulvers aus 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid als Niederschlag erhalten. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Aceton wurden farblose nadeiförmige Kristalle der hergestellten Verbindung mit einem Schmelzpunkt bei 155-156° C erhalten. Elen; en tar analyse für C. _} IL^NO₂Cl:

C(£) H(^) N(Jg) Cl(Ji) Berechnet: 62,75 6,76 5,23 13,24 Gefunden: 63,43 6,72 5,43 12,91

Kernwagnetisches Resonanzspektrum (CDCl, + D/--DiISO): (!"(ppm) : 3,0-3,4 (m, 4H,

4,0-4,2 (m, 4H, -OCH₂-

H 0. 4,3 (m, 1H,

3,34 ( 2H, Γ J

6,7δ (d, 1H,

6,5β (Dublett, 1H A^K_E J - 6 Hz)

6,04 (Dublett, IH, AJ J - 6 Hz) j

0-H

709841/0600

ORIGINAL INSPECTED

7,04 (d, 1H
7,20 (t, 1H,

10,0 ( IH, ~~g~" )

Beispiel 19

Zu 1,0g 2-(1-Hydroxy-7-indanyloxymethyl)morpholin wurden 50 ml Äthanol und 50 ml 0,5 η Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch durch Erhitzen Ö Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Reaktionsgeinisch in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1Ö angegeben, behandelt· Es wurden 5Q0 mg 2-(4-Indenyloxymethyl)inorpholin-hydrochlorid erhalten. Das Produkt wurde dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt bei 175-176⁰C. Elementaranalyse für C₁ .ILgNOgCl:

C(#) H(^) N(#) Cl(£) Berechnet: 62,75 6,73 5,23 13,24 Gefunden: 63,00 6,31 5,39 13,56

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC1, + D^-DKSO): S (ppm): 3,0-3,4 (m, 4H,

4,0-4,1 (m, 4H, 4,3 (m, IH,

709841/0600

~ ze -

6,5 (Dublett, 1H,

6,0 (q, IH, 7,1 (d, 211, 9,5 ( IH,

J - 6 Hz)

7,0 (Dublett, 1H, ^^A-h J - 6 Hz)

709841/0600

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   ΛI Sauroadditionscalzß eines 2~(7-Indenyloxyaieohyl)imorpholinJ3 mit der allgemeinen Formel

   O-CH,

   worin R ein Viasserstoff atom, eine niedere Alkylgrupps, eine Cycloalkylgrupps, eine Phenylgruppe oder eino Benzylgruppe darstellt·

   2. Säuroadditionsoalz: nach Anspruch Ί , worin R ' ein VJ^os er stoffatoKi ist.

   2 ei

   3. •S'iüreadditj.onsoals nach Anspruch 1, vrorin R eine It-opiO-

   pylgi'i'.ppe ist.

   4. Vorfahren 5?.iir Herstellung von Säureadditionssalzen des 2-(7-IndcTiyloxypiethyl)niorpholins mit der allgemeinen Formel

   0-CH₂--

   O.

   worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppo, eine Phenyigruppo oder eine Benzylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung des 1 ,2-Epoxy-3*-(7-indenylo:<y)propan3 und dc3 1,2-Epoxy-3-(4-indenyloxy)propans mit der allgemeinen Formel

   709841/0^00

   ORIGINAL INSPECTED

   worin eine der gestrichelten Linien eine Einfachbindung und die andere eine Doppelbindung bedeutet und das Amin mit der allgemeinen Formel

   worin R die schon genannte Bedeutung hat und Z ein Halogenatom oder -03O₀R , (worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe ist), darstellt, in Gegenwart einer Base umsetzt, um ein Gemisch des 2-(7-Indenyloxyniethyl)-morpholin3 und des 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholins mit der allgemeinen Formel

   zu bilden, worin R und die gestrichelten Linien die schon gegenannte Bedeutung besitzen, und zu dem Gemisch eine Säure im leichten Unterschuß zu der stöchiometrischen Menge zusetzt, um das 2-{/_r-Indenyloxymethyl)morpholin zu i sortier i si er en. , Verfahren zur Herstellung von Säureadditionsaalzen de3 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholine mit der allgemeinen Formel

   709841/0600

   ο
   worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl gruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Bcnzylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß zu einem Gemisch des 2- (7-Indenyloxymethyl)morpholi.no und des 2-(4-IndenyloxymethyUmorpholina mit der allgemeinen Formel

   O-CH

   worin R die schon genannte Bedeutung hat und eine der gestrichelten Linien eine Einfachbindung und die and&re eine Doppelbindung darstellt, eine Säure in einer geringfügig unter der stöchiouetrisch benötigten Menge hinzusetzt, um das 2-(4-Indenylo;:yrnethyl)morpholin zu isomerosicren. 6. Verfahren zur Herstellung des Säureadditionssalzes eines 2-(7~Indenyloxymethyl)morpholins mit der allgemeinen Formel

   O-CH

   IT

   worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß zu einem Ganisch der Säureadditionssalze des 2-(7-Indenyloxymethyl)raorpholins und des 2-(4-Indenyloxymethyljmorpholins mit der allgemeinen Formel

   709841/0600

   P-CH

   worin R die schon genannte Bedeutung besitzt und eine der gestrichelten Linien eine Einfachbindung und die andere eine Doppelbindung darstellt, eine geringe Menge einer Base zugesetzt wird, um das 2-(4-Indenyloxymcthyl)morpholin zu isoiaerisieren.

   7. Arzneimittel zur Verwendung als Antidepressionsmittel, welches als Wirkstoff ein in den Ansprüchen 1 bis 3 genanntes Säureadditionssals eines 2-(7-Indenyloxymethyl-)-morpholins einer pharmakologisch nichttoxischen oder nützlichen Säure sowie die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe enthält.

   8.Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen des 2-(7" Indcnyloxymothyl)morpholins mit der allgemeinen Formel

   Q-CH₂-

   worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgru.ppe, eine Phenylgruppe oder eine Bensylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindunc des 1- (1-IIydroxy-H-indanyloxy) -2,3-epoxypropans oder des 1- (1-Oxo-Ü-indanyloxy) -2,3-epoxypropans und das Amin dor allgemeinen Formel

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   HM-CH₂CH₂-Z

   worin R die schon genannte Bedeutung hat und Z ein Halo^enotom oder -OSO,R , (vjorin R ein Wnüserstoffatorn, eine Arylgruppe oder eine niedere Alkylpruppe .ist) darstellt, in Ce^env/art einer Ease umsetzt, um das entsprechende 2- (l-Hydroxy-'l-indanyloxymethyl) rrorpholin bzv;. das entsprechende 2- (l-Oxo-'l-indanyloxyinethyl) morpholin zu bilden, und zu die?sen eine Säure zusetzt, durch Erhitzen die Indanylverbindung zur Indenylverbindung dehydratisiert und diese isomerisiert.

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