DE2707678C2 - - Google Patents
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- DE2707678C2 DE2707678C2 DE19772707678 DE2707678A DE2707678C2 DE 2707678 C2 DE2707678 C2 DE 2707678C2 DE 19772707678 DE19772707678 DE 19772707678 DE 2707678 A DE2707678 A DE 2707678A DE 2707678 C2 DE2707678 C2 DE 2707678C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines
Salzes von 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin der Formel (I)
wie es gemäß Patentanspruch gekennzeichnet ist.
Die DE-OS 26 01 703 betrifft Verbindungen der Formel
worin R¹ und R³ jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl
gruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R² stellt ein Wasser
stoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine
Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe dar; und eine der gestri
chelten Linien bedeutet eine Einfachbindung und die andere be
deutet eine Doppelbindung und deren Salze mit Säuren, ein
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und weiterhin die
Verwendung dieser Verbindungen als Wirkstoff zur Herstellung von
Arzneimitteln für Mensch und Tier als Antidepressivum.
Antidepressionsmittel mit dem Morpholinring sind bereits bekannt
und z. B. in der US-PS 37 14 167 (GB-PS 11 38 405; BE-PS 7 08 557
CA-PS 8 60 341; AU-PS 67 30 109; CH-PS 5 04 452 und 5 13 904;
FR-PS 15 71 341; FR-PS Medikament 7 557 etc.) und US-PS
37 12 890 (GB-PS 12 60 886; CA-PS 9 13 090; CH-PS 5 39 068; etc.)
beschrieben.
Als Verbindung, die unter den bekannten Verbindungen dieser
Patentschriften die höchste Aktivität besitzt, wird das
2-(2-Äthoxyphenoxymethyl)morpholin angesehen, welches allge
mein als Viloxazine (vgl. "Nature"; 238 (1972), S. 157-158) bekannt
ist. Eine Serie von Studien wurde durch K. B. Mallion, A. H.
Todd, R.W. Turner und andere durchgeführt, die die Erfinder
des Viloxazins sind. Es wird von diesen die Beziehung zwischen
chemischen Strukturen und den pharmakologischen Aktivitäten
dieser Verbindungen aufgezeigt. Daraus ergibt sich, daß die
Verbindung bevorzugt wird, die einen Substituenten in der
2-Position einer Phenoxygruppe, die an Morpholin gebunden ist,
aufweist. Weiterhin wird es bevorzugt, wenn die Phenoxygruppe
einen geschlossenen Ring bildet, daß z. B. ein Tetralin-Typ-Ring
durch Kondensation einer Tetramethylengruppe gebildet wird.
Aber wenn der kondensierte Ring einen Indan-Typ-Ring durch die
Kondensation einer Trimethylengruppe bildet, wird der pharma
kologische Effekt geringer.
Von besonderem Interesse ist das Salz von 2-(7-Indenyloxymethyl)
morpholin mit der Formel (I)
mit Säuren.
In der DE-OS 26 01 703 ist die nach Beispiel 10 erhaltene Verbin
dung, als 2-(4- oder 7-Indenyloxymethyl)morpholin, beschrieben
und der Schmelzpunkt des Maleates ist mit 135-137°C angegeben.
Als Ergebnis von weiteren Untersuchungen haben die Erfinder ge
funden, daß die nach Beispiel 10 erhaltene Verbindung tatsächlich
ein Gemisch aus 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin (nachfolgend als
7-Isomeres bezeichnet) und 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin (nach
folgend als 4-Isomeres bezeichnet) in gleicher Weise wie die in
Beispiel 16 der DE-OS 26 01 703 erhaltene Verbindung darstellt.
Weiterhin haben die Erfinder durch die Auftrennung des Produktes
in 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-maleat mit dem Schmelzpunkt
bei 154-156°C und 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin-maleat mit
dem Schmelzpunkt bei 167-169°C das Vorhandensein dieser Ver
bindungen sichergestellt. Es wurde weiterhin gefunden, daß die
erhaltenen 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholinsalze ausgezeichnetere
pharmakologische Effekte im Vergleich zu den 4-Isomeren liefern
und daher viel günstiger als Medikamente verwendet werden können.
Die Erfinder haben nun ein neues Verfahren zur Herstellung
der gewünschten Produkte gefunden, das verschieden gegenüber dem
Verfahren ist, welches in der Beschreibung der DE-OS 26 01 703
angegeben ist. Durch die vorliegende Erfindung ist es möglich,
aus Gemischen von 7-Isomeren und 4-Isomeren durch Isomerisierung
die 7-Isomerenverbindung herzustellen.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial für das erfindungs
gemäße Verfahren verwendete Ausgangsgemisch ist in der DE-OS
26 01 703 beschrieben.
Das Gemisch des Salzes des 7-Isomeren und des Salzes des
4-Isomeren, erhalten durch Zugabe einer Säure zu dem gemäß DE-OS
26 01 703 hergestellten Gemisch, besitzt eine unerwartete Eigen
schaft, daß nämlich das 4-Isomere in das 7-Isomere in Gegenwart
einer kleinen Menge einer Base gemäß den Angaben im Anspruch
Absatz (b) isomerisiert wird. Das 7-Isomere kann als das Salz
durch Isomerisieren des Gemisches der beiden Isomeren (freie
Basen) erhalten werden. Das hierbei verwendete Gemisch der beiden
Isomeren liegt in der Form vor, wie es bei der Reaktion angefallen
ist oder wie man es nach einer Reinigung erhalten hat. Zur
Durchführung der Isomerisierung wird eine Säure in einem organi
schen Lösungsmittel in einer Menge, die geringfügig unter der
stöchiometrischen Menge liegt, hinzugefügt. Durch die Verwendung
einer unterstöchiometrischen Menge an Säure wirkt die noch vor
handene freie Base im isomeren Gemisch selbst als Base und als
Isomerisierungskatalysator. Es kann aber auch so gearbeitet wer
den, daß man zu dem Gemisch der Isomeren eine Säure in stöchio
metrischer Menge oder in einer leicht überschüssigen Menge über
der stöchiometrisch erforderlichen Menge hinzufügt, um das ganze
Isomerengemisch in die Salze zu überführen und dann eine kleine
Menge des basischen Materials gemäß den Angaben im Anspruch
Absatz (b) zu den Salzen in einem organischen Lösungsmittel hin
zugibt. Die Reinigung des Gemisches der Isomeren kann nach ge
wöhnlichen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch
Filtration, Konzentration, Extraktion, Destillation, Säulen
chromatographie, Rekristallisation etc. Säuren, die zur
Bildung der Salze der Isomeren brauchbar sind, sind
organische Säuren aus der Gruppe Zitronensäure, Essigsäure,
Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Weinsäure,
Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure und anorganische Säuren
aus der Gruppe Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und Salpetersäure. Als basische Materialien für die Isomerisa
tion sind freie tautomere Gemische und andere organische Basen,
aus der Gruppe Pyridin, Triäthylamin oder Natriumhydroxid oder
Bariumhydroxid geeignet.
Die Verbindung der Formel I besitzt eine erhöhende Aktivität
für das durch Methamphetamin induzierte stereotype Verhalten
von Ratten, die eine der gewünschten pharmakologischen Eigen
schaften als Antidepressionsmittel darstellt. Außerdem ist
die Aktivität größer als jene des bekannten Antidepressions
mittels Amitriptylin.
Sie zeigt ferner Antireserpin-Aktivität, die ebenfalls eine der
gewünschten pharmakologischen Eigenschaften als Antidepressions
mittel ist und stärker ist als die von bekannten Verbindungen.
Die akute Toxizität beträgt etwa die Hälfte bei oraler Verabrei
chung gegenüber den anderen Isomeren und besitzt einen ausge
zeichneten Sicherheitskoeffizienten für die medizinische Behand
lung unter Berücksichtigung der potentiellen Aktivitäten.
Ferner zeigt sie höhere Aktivitäten in der Potenzierung des
Effektes des 5-Hydroxytryptophans, welches ebenfalls einer der
gewünschten Effekte für ein Antidepressionsmittel ist, im Ver
gleich zu den bekannten Verbindungen Amitriptylin und Imipramin.
Insgesamt zeigen die Salze des 7-Isomeren eine höhere pharma
kologische Aktivität im Vergleich zu jenen der 4-Isomersalze.
Bei der Isomerisierungsreaktion ist es nicht erforderlich, das
tautomere Gemisch (freie Basen, Salze) im Lösungsmittel aufzu
lösen.
Effekte der Verbindungen von methamphetamin-induziertem stereo
typem Verhalten bei Ratten (männliche Bartratten, 8 Wochen alt)
wurden gemäß der Methode von Ueki et al. (Folia Pharmacologica
Japonica, 68 (1972), S. 716) geprüft.
Die Ratten wurden in separaten Kunststoffkäfigen eine Stunde
den experimentellen Bedingungen ausgesetzt, wenn die zu testen
den Verbindungen intraperitoneal verabfolgt waren, wonach nach
einer Stunde eine intraperitoneale Verabreichung von Methamphet
amin (5 mg/kg) erfolgte. Die Beeinflussungen der getesteten
Verbindungen auf das ausgelöste Verhalten der Ratten wurde alle
30 Minuten bis 5 Stunden danach beobachtet.
Die ED₅₀ der getesteten Verbindungen betrug 12,5 mg/kg und
5 mg/kg i.p. für 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid
und 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid. Die erste
Verbindung war 2,5-fach potenter im Vergleich zur zweiten Ver
bindung.
Die Effekte der Verbindungen auf reserpin-induzierte Hypothermie
an Mäusen (männlicher ICR-JCL Stamm, 5 Wochen alt) wurden nach
der Methode von Ueki et al. (ibid) untersucht. Die Mäuse wurden
mit Reserpin (3 mg/kg s.c.) vorbehandelt und wurden in separaten
Kunststoffkäfigen 17 Stunden gehalten. Die Raumtemperatur
wurde auf 23±1°C gehalten. Die Testverbindungen wurden oral
verabreicht, und die rektale Temperatur der Mäuse wurde 5 Stunden
später gemessen. Die Differenzen der rektalen Temperatur
(Δ T) in den Mäusen im Vergleich zu jenen der Kontrollgruppe
und die Summe der Differenz (ΣΔ T) wurden berechnet, und an
schließend wurde durch graphische Bestimmung ED T=1,5°C.
ED T=1,5°C von 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid und
2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid mit 1,8 mg/kg und
2,4 mg/kg p.o. bestimmt. Die erste Verbindung
war im Vergleich zur letzten Verbindung potenter.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung ver
deutlichen:
Herstellung des Ausgangsmaterials:
a) In einem Gemisch aus einer Lösung von 29 ml 70%iger Natrium
hydroxidlösung und 35 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat
(H₂N-CH₂CH₂OSO₃H) wurden 9,4 g 1-(7-Indenyloxy)-2,3-
epoxypropan (mit einem Gehalt von 35% 1-(4-Indenyloxy)-2,3-
epoxypropan) in 50 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wurde
eine Stunde bei 55°C durchgerührt. Zu dem Gemisch wurde
50 ml einer 70%igen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, und
es wurde 16 Stunden bei 55°C durchgerührt. Nach dem Abkühlen
wurde 300 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt,
und dann wurde das Produkt dreimal mit je 100 ml Toluol extra
hiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet, und dann wurde der Rückstand destilliert. Durch
Sammeln der Fraktionen mit Siedepunkten bei 146-156°C/0,5 mm
Hg wurden 6,7 g (Ausbeute 58,0%) öliges 2-(7-Indenyloxy
methyl)morpholin (mit einem Gehalt an 32% 2-(4-Indenyloxy
methyl)morpholin) erhalten.
Die Proportionen der beiden Isomeren wurden durch Gaschroma
tographie nach Trifluoracetylierung des Isomerengemisches
mit Trifluoressigsäureanhydrid bestimmt.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₇NO₂:
Elementaranalyse für C₁₄H₁₇NO₂:
Berechnet:C 72,70%; H 7,41%; N 6,06%
Gefunden:C 72,91%; H 7,50%; N 5,95%
b) In 30 ml Aceton wurden 3 g der nach dem Abschnitt a) erhaltenen
öligen Base aufgelöst. Nach Ansäuern der so erhaltenen
Lösung mit Isopropanol-Chlorwasserstoffsäure wurde die Lösung
mit 50 ml Äther gemischt. Das Gemisch wurde über Nacht im
Eisschrank bei -10°C gehalten, um Kristalle auszufällen. Die
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 2,8 g
(Ausbeute 80,4%) 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid
(mit einem Gehalt an 40% 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin-
hydrochlorid) Schmelzpunkt bei 143-155°C erhalten.
Die Proportionen der beiden Isomeren in den Produkten wurde durch
Gaschromatographie nach Trifluoracetylierung des Produktes mit
Trifluoressigsäureanhydrid bestimmt.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₈NO₂Cl:
Elementaranalyse für C₁₄H₁₈NO₂Cl:
Berechnet:C 62,80%; H 6,78%; N 5,23%; Cl 13,24%
Gefunden:C 62,84%; H 6,81%; N 5,24%; Cl 13,01%
c) In 70 ml Aceton wurden 3 g der öligen Base, die nach dem Ver
fahren a) erhalten wurde, aufgelöst. Die Lösung wurde schwach
mit Isopropanol-Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung ange
säuert, und dann wurde der Ansatz über Nacht im Eisschrank
stehengelassen. Die dadurch ausgefallenen Kristalle wurden
durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen und dann
mit Äther nachgewaschen. Es wurden 1,1 g 2-(4-Indenyloxy
methyl)morpholin-hydrochlorid (mit einem Gehalt an 15%
2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid) mit dem Schmelz
punkt bei 159-163°C erhalten.
d) Die Mutterlauge und die Waschlauge wurden vereinigt und unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Es wurden 50 ml Toluol
zugegeben, dann wurde erneut unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 30 ml Aceton
gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die dabei gebildeten Kristalle wurden
durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Es wurden
1,7 g 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid (mit einem
Gehalt an 10% 4-Indenyloxyisomer) mit einem Schmelzpunkt bei
138-153°C erhalten. Das Verhältnis der beiden Isomeren wurde
durch eine gaschromatographische Untersuchung nach Trifluor
acetylierung des Produktes mit Trifluoressigsäureanhydrid
bestimmt.
Isometisierung:
Isometisierung:
e) 10 g des im Absatz a) erhaltenen Isomerengemisches der freien
Basen wurde gemäß den Angaben im Beispiel 5 isomerisiert. Es
wurden 7,6 g 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid
erhalten.
f) 10 g des im Absatz b) erhaltenen Isomerengemisches der Hydro
chloride wurde gemäß den Angaben im Beispiel 4 isomerisiert.
Es wurden 7,0 g 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid
erhalten.
g) 10 g des im Absatz c) erhaltenen Isomerengemisches der Hydro
chloride wurde gemäß den Angaben im Beispiel 6 isomerisiert.
Es wurden 6,8 g 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid
erhalten.
h) 10 g des im Absatz d) erhaltenen Isomerengemisches der Hydro
chloride wurde gemäß den Angaben im Beispiel 4 isomerisiert.
Es wurden 8,5 g 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid
erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
a) Ein Gemisch aus 4,7 g eines Gemisches aus 1-(4-Indenyloxy)-2,3-
epoxypropan und 1-(7-Indenyloxy)-2,3-epoxypropan, 11,5 g
2-Chloräthylamin-hydrochlorid, 10 g Natriumhydroxid, 100 ml
Äthanol und 50 ml Wasser wurde 24 Stunden bei 60-65°C durch
gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 5%iger Chlor
wasserstoffsäure angesäuert und Äthanol wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit
Äthylacetat gewaschen und alkalisch mit wäßriger 5%iger
Natriumhydroxidlösung eingestellt. Dann wurde dreimal mit je
50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde von dem
Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene
ölige Material wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Chloroform :
Methanol (9 : 1). Aus dem Eluat wurden 500 mg eines Gemisches
aus 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin und 2-(7-Indenyloxymethyl)
morpholin erhalten. (Das Verhältnis von 7-Indenylisomer : 4-In
denylisomer betrug 17 : 8).
Das erhaltene Produkt stimmte vollständig mit dem Produkt über
ein, welches nach Beispiel 1-a) erhalten worden war.
Isomerisierung:
Isomerisierung:
b) 10 g des vorstehend erhaltenen Gemisches der freien Basen wurde
gemäß den Angaben im Beispiel 5 isomerisiert. Es wurden 8,7 g
2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
a) In 10,6 ml Pyridin wurden 2,5 g Chlorsulfonsäure unter Rühren
bei 0-5°C hinzugefügt. Dann wurden 5,0 g eines Gemisches aus
1-(4-Indenyloxy)-3-β-hydroxyäthylamino-2-propanol und
1-(7-Indenyloxy)-3-β-hydroxyäthylamino-2-propanol, aufgelöst in
10 ml Pyridin, tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt. Das
Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C durchgerührt. Dann
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das erhaltene ölige Material wurde zu einer Lösung hinzugefügt,
die 2,4 g Natriumhydroxid, 13 ml Wasser und 26,4 ml Äthanol
enthielt. Das Gemisch wurde dann durch Erhitzen 24 Stunden
unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches
wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann
wurden 50 ml Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben. Das Gemisch
wurde dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Eluiert wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus
Chloroform und Methanol (9 : 1). Aus dem Eluat wurden 1,1 g
eines Gemisches aus 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin und
2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin (das Verhältnis der 7-Indenylver
bindung zur 4-Indenylverbindung betrug 17 : 8) erhalten. Das
erhaltene Produkt stimmte vollständig mit jenem Produkt über
ein, welches nach Beispiel 1a erhalten worden war.
Isomerisierung:
Isomerisierung:
b) 10 g des im Absatz a) erhaltenen Isomerengemisches der freien
Basen wurde gemäß den Angaben im Beispiel 5 isomerisiert. Es
wurden 8,4 g 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid
erhalten.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung eines Salzes von 2-(7-Indenyloxymethyl) morpholin der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) zu einem Gemisch aus 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin und 2- (4-Indenyloxymethyl)morpholin mit den Formeln (II-1) und (II-2) eine Säure aus der Gruppe Zitronensäure, Essigsäure, Milch säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure in einer unterstöchiometrischen Menge hinzufügt, so daß im Isomerengemisch die noch vorhandene freie Base als Isomeri sierungskatalysator wirkt, oder
- (b) die erforderliche Menge an Base als Isomerisierungskatalysator durch die Zugabe des oben genannten basischen Gemisches der Formeln (II-1) und (II-2) oder einer organischen Base aus der Gruppe Pyridin, Triäthylamin oder Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid zu einem Gemisch der Salze des 2-(7-Indenyl oxymethyl)morpholins und 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholins mit den Formeln (II-1) und (II-2) in einem organischen Lösungsmittel hinzufügt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50012177A JPS5188972A (en) | 1975-01-29 | 1975-01-29 | 22*77 indeniruokishimechiru **4 chikanmoruhorinjudotainoseiho |
| JP15564775A JPS5278883A (en) | 1975-12-25 | 1975-12-25 | Synthesis of novel indene derivatives |
| JP3545076A JPS6025430B2 (ja) | 1976-03-31 | 1976-03-31 | 新規なモルホリン誘導体の製造法 |
| JP12896276A JPS6039671B2 (ja) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2707678A1 DE2707678A1 (de) | 1977-10-13 |
| DE2707678C2 true DE2707678C2 (de) | 1987-12-10 |
Family
ID=27455749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772707678 Granted DE2707678A1 (de) | 1975-01-29 | 1977-02-23 | 2-(indenyloxymethyl)morpholinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2707678A1 (de) |
| GB (1) | GB1576216A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901032A1 (de) * | 1978-01-20 | 1979-08-02 | Erba Farmitalia | Substituierte propanolamin- und morpholin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1976
- 1976-12-24 GB GB5400076A patent/GB1576216A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-02-23 DE DE19772707678 patent/DE2707678A1/de active Granted
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901032A1 (de) * | 1978-01-20 | 1979-08-02 | Erba Farmitalia | Substituierte propanolamin- und morpholin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1576216A (en) | 1980-10-01 |
| DE2707678A1 (de) | 1977-10-13 |
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