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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyphenylaminoalkylketonderivaten, welche für die Herstellung von a- (Aminoalkyl)-4-hydroxy-3- (alkylthioalkylsulfinyl- oder-alkylsulfonyl)-benzolmethanolen brauchbar sind.
Auf dem Gebiet der antihypertensiven Therapie hat die Verwendung von peripheren vasodilatatorischen Mitteln zur Senkung des Blutdruckes häufig einen grossen Nachteil mit sich gebracht, nämlich die reflektorische Tachycardie, die durch die durch systemische Vasodilation induzierte Hypotension ausgelöst wurde. Kürzlich wurden Versuche unternommen, dieses Problem dadurch zu lösen, dass man hypotensive Vasodilatatoren in Kombination mit ss-adrenerg blockierenden Mitteln verwendete, wobei die Funktion der letzteren darin lag, die reflektorische Tachycardie der durch die durch den Vasodilatator induzierte Hypotension bewirkt wurde, zu verringern.
Diese Therapiemethode weist selbstverständlich den Nachteil auf, dass sie zwei verschiedene Arzneimittel und die damit verbundene getrennte Dosierungskontrolle erforderlich macht und eine erhöhte Irrtumsgefahr für den Patienten mit sich bringt, eines oder das andere der Arzneimittel falsch zu verabreichen.
Als antihypertensive Mittel interessant erwiesen sich die neuen 2-Arylalkylamino-1- (m-alkyl- thio-,-alkylsulfinyl-oder-alkylsulfonylphenyD-äthanole der allgemeinen Formel
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worin Ri, R : und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, n 1, 2 oder 3, XI, X2 und X3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, m 0, 1 oder 2 und
Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl darstellen, und deren Säureadditionssalze oder basischen Salze (Y = Wasserstoff).
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der allgemeinen Formel
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worin Ri, R 2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, n 1, 2 oder 3, Xi, X :
und X, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, m 0, 1 oder 2 und
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Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl dar- stellen, und deren Säureadditionssalze oder basischen Salze (Y = H).
Diese Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden Benzolmethanole der vorstehenden Formel (I). Wie im nachfolgenden genauer beschrieben, sind gewisse der Ketone auch als Antihypertensive oder anti arrhythmische Nlittel, geeignet.
Die Benzolmethanole der vorstehenden Formel (I) durch Reduktion der Aminoalkylphenylketone der vorstehenden Formel (II) hergestellt werden.
Gemäss der Erfindung werden die Aminoalkylphenylketone der Formel (II) hergestellt, indem man ein Halogenketon der allgemeinen Formel
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worin R R, m und Y obige Bedeutung haben und
X Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem Phenylalkylamin der allgemeinen Formel
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worin R2. Rg, X,, X2, X, und n die obige Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene p-Hydroxyphenylverbindung (Y = H) verestert oder einen erhaltenen Ester (Y = niedrig Alkanoyl oder Aroyl) hydrolysiert, eine erhaltene Alkylthioverbindung zur Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylverbindung oxydiert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder ein basisches Salz einer phenolischen Verbindung (Y = H) bildet.
Man kann den Blutdruck von Säugern durch Verabreichung an die Säuger einer Menge, die wirksam ist, den Blutdruck zu senken, von einem Benzolmethanol der vorstehenden Formel (I) verringern. Man kann bei Säugern durch Verabreichung eines Benzolmethanols der vorstehenden Formel (I) in einer die Vasodilatation bewirkenden Menge eine Vasodilatation bewirken.
Man kann bei Säugern durch Verabreichung einer zur Senkung des Blutdrucks wirksamen Menge gewisser Verbindungen der vorstehenden Formel (II) den Blutdruck verringern.
Unter"niedrig-Alkanoyl"versteht man gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivalyl oder Capryl.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der hier verwendete Ausdruck"Aroyl"soll Benzoyl und Benzoyl, substituiert durch eine oder zwei niedrig-Alkylgruppen, bedeuten, beispielsweise o-Toluyl, m-Toluyl, p-Toluyl, 3, 4-Di- methylbenzoyl, 3, 5-Dimethylbenzoyl, 2, 5-Dimethylbenzoyl, m-Isopropylbenzoyl oder p-tert. Butylbenzoyl.
Es ist ersichtlich, dass Y in den Formeln (I) und (II) Acylreste bedeuten kann, die sich von. den vorstehenden unterscheiden, da es bekannt ist, dass derartige Ester eine hydrolytische Spaltung unter physiologischen Bedingungen eingehen, wobei in situ die Stammphenole gebildet
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werden, die selbstverständlich die vorstehend aufgezeigte biologische Aktivität besitzen.
Der hier verwendete Ausdruck "Toluolsulfonyl" soll ortho-, meta- und para-Toluolsulfonyl umfassen.
Die Aminoalkylphenylketone der vorstehenden Formel (II) werden durch Umsetzung eines
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N-Dimethylformamid- 65 bis 25 C während 1 bis 4 h oder bis zur im wesentlichen vollständigen Reaktion, wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt, hergestellt werden.
In Fällen, worin Y in der Formel (V) niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, kann die Reaktion mit einem (Arylalkyl)-amin zu einer partiellen Spaltung der Esterfunktion führen, oder kann der Ester der Formel (II) (d. h. wenn Y wie vorstehend definiert ist) in einer getrennten Stufe zum freien Phenol hydrolysiert werden. Falls gewünscht, kann das teilweise deacylierte oder hydrolysierte Produkt erneut nach bekannten bzw. üblichen Verfahrensweisen verestert werden, beispielsweise mit einem Acylhalogenid in Anwesenheit einer starken Säure, wie Trifluoressig- säure.
Obwohl die 3- (niedrig-Alkylsulfinyl) -phenylketone [Formel (Il), worin m = 1 ist] durch Umsetzung eines Halogenketons der Formel (V), worin m = 1 ist, mit einem entsprechenden (ArylalkyD-amin der Formel (VI) erhalten werden können, stellt man die 3- (niedrig-Alkylsulfinyl) - - phenylketone der Formel (II) im allgemeinen vorzugsweise durch Oxydation der entsprechenden Sulfide [Formel (II), worin m = 0 ist] her.
Die Oxydation führt man vorzugsweise durch Behandeln des 3- (niedrig-Alkylthio) -keton- derivats mit handelsüblicher 50%iger Peressigsäure in Methanol bei etwa -10 bis 10 C während etwa 15 min bis 1, 5 h oder bis zur im wesentlichen vollständigen Oxydation, wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt, durch.
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was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird. Das Oxydationsprodukt wird in üblicher Weise isoliert.
Die (Arylalkyl)-amine der Formel (VI) sind allgemein bekannt oder sind, falls sie speziell neu sind, nach den zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren er- hältlich.
So können beispielsweise tertiäre Carbinamine, d. h. (Arylalkyl)-amine der Formel (VI),
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von einer Hydrolyse der resultierenden tertiären Carbinamide hergestellt werden.
(Arylalkyl)-amine der Formel (VI), worin einer oder beide der Reste R : und R3 Wasserstoff sind, können durch Reaktion eines Aldehyds oder Ketons mit entsprechendem Kohlenstoffgehalt mit Ammoniak oder einem Ammoniakderivat nach der in Organic Reactions 4,174 (1948) und Organic Reactions 5,301 (1949) beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.
Die Halogenketone der Formel (V) erhält man durch Halogenieren des entsprechenden Phenylketons mit der nachfolgenden Formel
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worin
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mit Chlor oder Brom. Diese Reaktion führt man zweckmässig durch Behandeln des Ketons der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, mit Brom bei etwa 25 C gegebenen-
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falls in Anwesenheit einer anorganischen Base z. B. von Calciumcarbonat durch. Die Reaktion weist im allgemeinen eine Induktionsperiode auf und in bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, die Reaktion dadurch zu initiieren, dass man das Gemisch einer Ultraviolettbestrahlung aussetzt, bis die Bromierung eingesetzt hat, was sich durch eine Entfärbung und die gleichzeitige Entwicklung von Bromwasserstoff anzeigt.
Falls gewünscht, kann der Substituent Y' in dem resultierenden Halogenketon nach bekannten Verfahrensweisen entfernt werden, beispiels-
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wieY'Methyl bedeutet.
Die entsprechenden Jodketone [Formel (V), worin X die Bedeutung von Jod hat] können durch Umsetzung der Chlor- oder Bromketone mit Natrium- oder Kaliumjodid in Aceton unter den Bedingungen der bekannten Finkelstein-Reaktion hergestellt werden.
Die Phenylketone der vorstehenden Formel (VII) können nach einer Vielzahl von Verfahrensweisen hergestellt werden, die im allgemeinen bekannt sind.
So erhält man beispielsweise die 3- (niedrig-Alkylthio) -phenylketone der Formel (VII), worin Y'niedrig-Alkanoyl oder Aroyl bedeutet, durch Alkylieren der Stamm-3-mercapto-4-hydroxyphenylketone [Formel (VII), worin Y'Wasserstoff bedeutet] mit einem entsprechenden niedrigAlkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niedrig-Alkanon in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z.
B. eines Alkalimetallcarbonats, gefolgt von einer Veresterung der resultierenden 3- (niedrig-Alkylthio)-4-hydroxyphenylketone [Formel (VII), worin Y'Wasserstoff bedeutet] mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, wie einem niedrig-Alkanoyl- oder Aroylhalo- genid oder einem Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol in Anwesenheit eines Säureakzeptors. wie Triäthylamin oder Pyridin.
Die 3-Mercapto-4-hydroxyphenylketone ihrerseits erhält man durch Chlorsulfonieren der allgemein bekannten 4-Hydroxyphenylketone der Formel (VII), worin Y'Wasserstoff bedeutet, mit über-
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im allgemeinen bevorzugt ist, die letzteren als ein Ausgangsmaterial zu verwenden und jegliche gewünschte Oxydation des Sulfids zum Sulfoxyd in einer späteren Stufe der Synthese wie vorstehend beschrieben durchzuführen.
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worin
RI und R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem entsprechenden Oxydationsmittel, wie Ammoniumpersulfat in Anwesenheit von Silbernitrat in wässerigem Medium etwa im Temperaturbereich von 20 bis 70 WC während etwa 2 bis 3 h.
Die 3- (niedrig-Alkylsulfonyl)-anisole ihrerseits erhält man durch Sulfonieren der allgemein
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bekannten Anisole mit einem geeigneten niedrig-Alkylsulfonsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. sym-Tetrachloräthan bei etwa 130 bis 180 C.
Auf Grund der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe bildet die freie Base der Produkte, die durch die Formel (II) dargestellt wird, mit organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sowohl in der Form der freien Base als auch in Form von Säureadditionssalzen nützlich und die Herstellung beider Formen fällt in den Rahmen der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmässigere Anwendungsform und in der Praxis entspricht die Anwendung des Salzes inhärent der Anwendung der Basenform.
Die Säureadditionssalze stellt man aus jeglichen organischen oder anorganischen Säuren her. Man erhält sie in üblicher Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder, falls dies nicht geeignet ist, durch Auflösen entweder der Base und der Säure bzw. sowohl der Base als auch der Säure getrennt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Auflösen sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem Lösungsmittel. Das resultierende Säureadditionssalz isoliert man durch Filtrieren, falls es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, oder durch Verdampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand zurückbleibt.
Die Säurereste oder Anionen in diesen Salzformen sind ihrerseits weder neu noch kritisch und es kann sich daher um jegliches Säureanion oder um jegliche säureartige Substanz handeln, die zur Bildung eines Salzes mit. der Base geeignet ist.
Beispiele für Säuren zur Bildung der Säureadditionssalze umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, a-Mercaptopropionsäure, Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Succinamidsäure, Gerbsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3, 5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Pamoasäure, 3-Hydroxy-2-naphthoe- säure, Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Isäthionsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 1, 4-Naph- thalindisulfonsäure, Butylarsonsäure,
Methanphosphonsäure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Glutarsäure, Phosphorsäure und Arsensäure.
Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die Form der freien Base durch Reaktion mit einer anorganischen Base. Es ist so ersichtlich, dass, falls eines oder mehrere der Charakteristika, wie Löslichkeit, Kristallinität, Molekulargewicht, physikalische Erschei- nungsform, Toxizität od. dgl., einer bestimmten Base oder eines Säureadditionssalzes davon diese Form ungeeignet für den jeweiligen Anwendungszweck machen, sie leicht nach dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen in eine andere geeignetere Form umgewandelt werden kann.
Sollen die erfindungsgemäss erhältichen Verbindungen für pharmazeutische Anwendungszwecke verwendet werden, so umfassen diese Säuren zur Herstellung der Säureadditionssalze vorzugsweise solche Säuren, die in Verbindung mit der freien Base medizinisch verträgliche bzw. brauchbare Salze bilden, d. h. Salze, deren Anionen in medizinischen Dosierungen der Salze relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die günstigen Eigenschaften der freien Base nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Anionen zuzuschreiben sind.
Geeignete medizinisch brauchbare Salze im Rahmen der Erfindung sind solche, die sich von Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Methansulfonsäure und Phosphorsäure.
Die Verbindungen, worin Y Wasserstoff bedeutet, sind selbstverständlich amphoter, da sie sowohl saure phenolische als auch basische Aminogruppen aufweisen und somit Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen bilden.
Wegen der Anwesenheit von mindestens einem bis zu vier Asymmetriezentren in den Verbindungen der Formel (I) (d. h. das Carbinolatom, das Kohlenstoffatom, an das R, im Falle von niedrig-Alkyl gebunden ist, das Kohlenstoffatom, an das R2 und Ru, falls diese nicht gleich sind und das Schwefelatom, falls m = 1 ist, gebunden sind) können diese Verbindungen in
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bis zu 16 stereochemisch isomeren Formen vorliegen, von denen jede entweder individuell oder als Gemisch von jedem der zwei oder mehreren in den Rahmen der Erfindung fallen. Falls gewünscht, kann die Isolierung oder die Herstellung einer speziellen stereochemischen Form oder eines Gemisches von zwei oder mehreren stereochemischen Formen durch Anwendung allgemein bekannter Prinzipien erfolgen.
Bei der Herstellung von entweder einem speziellen Stereoisomeren oder einem speziellen Gemisch von entweder zwei oder mehreren Stereoisomeren ist es vorteilhaft, Zwischenprodukte mit fixierter stereochemischer Konfiguration zu verwenden, wodurch man die Anzahl der stereoisomeren Formen, die in dem Endprodukt vorhanden sind, verringert und so die Isolierung der gewünschten Komponenten vereinfacht.
Dementsprechend spaltet man vor der Reaktion mit einem Halogenketon der Formel (V) ein (Arylalkyl)-amin der Formel (VI), das ein Asymmetriezentrum enthält (d. h. ein Kohlenstoffatom, das unterschiedliche Substituenten R2 und R3 trägt) in ihre optischen (+) und (-) Antipoden nach üblichen Techniken und unter Anwendung üblicher Aufspaltungsmittel, wie optisch aktiver Weinsäure, 0, 0-Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure u. dgl. auf.
Falls gewünscht, können anschliessend entweder das (+) oder das (-)- (Arylalkyl)- - amin mit einem Halogenketon nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise zur Herstellung eines Aminoalkylphenylketons der Formel (II) mit einer bestimmten bzw. fixierten stereochemischen Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die Substituenten R2 und R3 trägt, umgesetzt werden.
Enthält auch das Halogenketon ein Asymmetriezentrum [Formel (V), worin R, niedrig-Alkyl
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zu einem diastereomeren-Paar von Aminoalkylphenylketonen der Formel (II) (RI ist niedrig-Alkyl, m = 0 oder 1), das nach üblichen Methoden getrennt werden kann, z. B. durch fraktionelle Kristallisation eines geeigneten Säureadditionssalzes.
Enthält das Halogenketon kein Asymmetriezentrum [Formel (V), worin R, Wasserstoff ist und m = 0 oder 2 bedeutet], so führt selbstverständlich die Umsetzung mit entweder dem (+)oder (-)- (Arylalkyl)-amin direkt zu einem einzigen (+)-oder (-)-Stereoisomeren des Aminoalkylphenylketons der Formel (II) (R, ist Wasserstoff und m = 0 oder 2).
Die Reduktion des stereochemischen bestimmten Aminoalkylphenylketons, wie vorstehend beschrieben, führt zu einem neuen Asymmetriezentrum (d. h. dem Carbinolkohlenstoffatom) und bildet daher ein diastereomeres Paar von 3- (niedrig-Alkylthio- oder niedrig-Alkylsulfonyl)-benzolmethanolen der Formel (I). Falls gewünscht, können die Diastereomeren nach bekannten Methoden
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Esterderivat [d. h. Y in der Formel (I) ist niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder p-Toluol- sulfonyl], z. B. das Acetat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, und Trennung der Ester durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation eines geeigneten Säureadditionssalzes davon.
Bei der Verabreichung einer antihypertensiv wirksamen Menge einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung an Säuger können die Verbindungen in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, z. B. oral in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, z. B. im Gemisch mit Talkum, Stärke, Milchzucker oder einem andern inerten, d. h. nichttoxischen oder pharmazeutisch brauchbaren pharmazeutischen Träger oder in Form von wässerigen Lösungen, Suspensionen, eingekapselten Suspensionen, Gels, Elixieren, wässerig alkoholischen Lösungen, z. B. im Gemisch mit Zucker oder andern Süssungsmitteln, geschmacksgebenden Mitteln, Farbstoffen, Verdickungsmitteln und andern üblichen pharmazeutischen Excipienten verabreicht werden.
Bei subkutaner, intramuskulärer oder intravenöser Injektion können sie verabreicht werden z. B. als eine Lösung oder Suspension in Wasser oder Erdnussöl unter Anwendung von Excipienten und Trägern, die für diese Verabreichungsmethode üblich sind. Der beste Verabreichungsweg und die beste Dosierungsform hängen von Laboruntersuchungen der Wirksamkeit und Toxizität der gewählten Verbindung ab, die gewöhnlich als Teil der Entwicklungsphase eines Pharmazeutikums durchgeführt werden.
Die Molekülstruktur der erfindungsgemässen Verbindungen wurde auf der Basis ihrer Herstellungsweise und der Untersuchung ihrer IR- und NMR-Spektren bestimmt und durch das Überein-
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stimmen von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalyse repräsentativer Beispiele bestätigt.
Die Identität und Reinheit der einzelnen Stereoisomeren sowie der Zusammensetzung von stereoisomeren Gemischen wurden auf der Basis der optischen Drehung und der FlüssigkeitsHochdruckchromatographie bestimmt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Falls nicht anders angegeben, wurden optische Drehungen an einer 2%igen Lösung der Verbindung in Methanol bestimmt.
Beispiel 1 :
A) Eine Lösung von 65 g p-Äthylanisol und 92 g Methansulfonsäureanhydrid in 300 ml sym-Tetrachloräthan wurde unter Rückfluss 17, 5 h erwärmt. Nach dem Waschen mit heissem Wasser wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne im Vakuum verdampft, wobei man 20 g eines dunklen Öls erhielt, das mit dem Produkt von zwei vorhergehenden Ansätzen vereint und unter verringertem Druck destilliert wurde. Die bei 90 bis 120 C/0, 665 mbar siedende Fraktion wurde gewonnen und durch eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert. Die Verunreinigungen, die bei 45 bis 65 C/0, 665 mbar siedeten, wurden verworfen und der Rückstand wurde erneut destilliert. Die Verunreinigungen, die bei 175 bis 187 C/13, 3 mbar siedeten, wurden verworfen, wobei 30 g fast reines 4-Äthyl-2- (methylsulfonyl) -anisol erhalten wurden.
B) Eine Lösung von 55 g (0, 242 Mol) Ammoniumpersulfat, 520 mg Silbernitrat und 26 g (0, 121 Mol) 4-Äthyl-2- (methylsulfonyl) -anisol in 300 ml Wasser wurde bei 20 C gerührt. Nach 1 h war die Temperatur auf 480C angestiegen und nach 2, 5 h auf 300C abgesunken. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Chloroformextrakte zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxydgel, entaktiviert mit 20 Gew.-% Wasser, adsorbiert. Verunreinigungen wurden auf der Säule mit Äther gewaschen und das Produkt wurde mit heissem Methylenchlorid eluiert, wobei man 18 g 4'-Methoxy-3'- (methylsulfonyl) -acetophenon vom Fp. = 146 bis 1480C erhielt.
C) Zu einer Lösung von 14, 5 g (0, 063 Mol) 4'-Methoy-3'- (methylsulfonyl)-acetophenon in 200 ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 10, 2 g Brom in 40 ml Chloroform gefügt. Nach einer 0, 5stündigen Induktionsperiode begann das Brom aufgebraucht zu werden.
Nach fast vollständiger Zugabe begann das Produkt auszufallen. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff erhielt man 17, 9 g 2-Brom-4'-methoxy-3'- (methylsulfonyl)-acetophenon vom Fp. = 168 bis 1700C.
D) Eine kräftig gerührte Mischung aus 4, 5 g 2-Brom-4'-methoxy-3'- (methylsulfonyl)-acetophenon, 4, 5 g Aluminiumchlorid und 100 ml Chlorbenzol wurde unter Rückfluss 2 h erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser gegossen und mit Äther-Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert und der resultierende loh-farbene kristalline Feststoff wurde gewonnen, wobei man 3, 0 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylsulfonyl)-acetophenon erhielt.
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eine Lösung von 7 g (0, 024 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylsulfonyl)-acetophenon in 20 ml N, N-Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2, 75 h bei DOC gerührt und anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Kühlschrank über Nacht gelagert.
Das Produkt, das auskristallisierte, wurde gewonnen und aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 3, 7 g 4'-Hydroxy-2- {[ 2- (4-meth- oxyphenyD-1-methyläthyl]-amino t-3'- (methylsulfonyl)-acetophenonhydrochlorid erhielt. Fp. = 222 bis 224 C (Zers.).
Beispiel 2 : Zu einer gerührten Lösung von 24 g (0, 135 Mol) 3- (4-Methoxyphenyl)-l-methylpropylamin in 40 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei-50 C während 15 min eine Lösung von 15 g
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Beispiel 5 :
A) Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 4 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 43 g (0, 20 Mol) unvollständig aufgespaltenem (+)-3- (4-Methoxyphenyl)-l-methylpropylamin-
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+5, 60B) Nach einer Arbeitsweise ähnlich der vorstehenden, jedoch unter Ansäuern des Reaktionsgemisches mit 48% Bromwasserstoff an Stelle von 12 n-Chlorwasserstoffsäure (s.
Beispiel 2) und Weglassen des Umkristallisationsschrittes erhielt man nach zweimaliger Umkristallisation aus Chloroform-Isopropylacetat und einmaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Acetat unvollständig aufgespaltenes (+)-4'-Hydroxy-2-{[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino}-3'-methylthio)-aceto-
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Beispiel 6 :
A) Nach einer Arbeitsweise entsprechend der in Beispiel 3C) beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 128 g (0, 72 Mol) unvollständig gespaltenem (+)-3- (4-Methoxyphenyl)-l-methylpropyl-
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= +4, 40B) Zu einer kräftig gerührten Lösung von 180 g (1, 0 Mol) (+) -3- (4-Methoxyphenyl) -1-methyl- propylamin {optische Reinheit 97%, wie durch NMR-Spektroskopie in Anwesenheit des "Shift"Reagens Tris [ (trifluormethyl) hydroxymethylen-α
-camphorato] europium III, Eu (TFC) 3 ermitteltl, und 55 ml Triäthylamin in 300 ml N, N-Dimethylformamid bei -600C wurde während 1, 5 h eine Lösung gefügt, die 160 g (0, 384 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-benzoat in 500 ml N, N-Dimethylformamid enthielt. Es wurde weitere 0, 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 48% Bromwasserstoff angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und auf etwa 320 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 400 ml Isopropylacetat verdünnt und gekühlt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde ge-
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in 60 ml Trifluoressigsäure wurden bei 0 C 3 ml handelsübliche 40%ige Peressigsäure getropft.
Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und die resultierende Lösung wurde zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende gummiartige Produkt wurde in Isopropylacetat gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde gewonnen und aus Methanol-Isopropylacetat umkristallisiert, wobei man 6, 0 g 4'-Hydroxy-2-{[3-(3-brom-4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino)- -3'-(methylsulfinyl)-acetophenon-4'-benzoathydrochlorid. Fp. = 165 bis 167 C, erhielt.
Beispiel 8 : Zu einer gerührten Lösung von 20 g (0, 134 Mol) l, l-Dimethyl-2-phenyläthylamin in 40 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei -500C während 15 min eine Lösung von 14, 5 g (0, 048 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat in 35 ml N, N-Dimethylformamid getropft.
Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 1, 25 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 3, 5 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit 100 ml Wasser, behandelt und sorgfältig mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt.
Die 12, 5 g ausgefällten Produkts wurden gesammelt und mit 6, 0 g Produkt vereint,
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Verwendung von 18, 3 g (0, 135 Mol) l-Methyl-2-phenyläthylamin und 15 g (0, 050 Mol) 2-Brom- - 4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-acetat erhielt man 7, 1 g 4'-hydroxy-2- [ (1-methyl-2-phe- nyläthyl) -amino]-3'- (methylthio) -acetophenon-4'-acetathydrochlorid, Fp. = 172 bis 175 C.
Beispiel 10 :
A) Zu einer gerührten Lösung von 35 g (0, 25 Mol) o- (Methylthio)-phenol und 27, 6 g (0, 30 Mol) Propionylchlorid in 100 ml Nitrobenzol wurden portionsweise während 25 min 46, 5 g (0, 35 Mol) Aluminiumchlorid gefügt. Die Reaktion verlief exotherm und die Temperatur stieg auf 45 bis 500C an. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h bei 60 C und 1 h bei 70 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde an einer Säule von Siliciumdioxydgel adsorbiert und kontinuierlich mit siedendem Methylenchlorid eluiert.
Das Eluat wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 25 g kristallines Produkt erhielt, das anschliessend mit Äther bei-65 C trituriert wurde unter Bildung von 17 g reinem 4'-Hydroxy-3'- (methylthio)-propiophenon.
B) Zu einer gerührten Lösung von 17, 4 g (0, 089 Mol) 4'-Hydroxy-3'- (methylthio)-propio- phenon und 13 ml (0, 090 Mol) Triäthylamin in 200 ml Methylenchloriu wurden tropfenweise während 0, 5 h 7, 65 g (0, 098 Mol) Acetylchlorid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend nacheinander mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Äther gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und durch ein Bett von Siliciumdioxydgel filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei man 21, 4 g 4'-Hydroxy-3'- (methylthio)-propiophenon- - 4'-acetat in Form eines blass gelben Öls erhielt.
C) Zu einer gerührten Lösung von 21, 4 g (0, 088 Mol) 4'-Hydroxy-3'- (methylthio)-propio- phenon-4'-acetat in 250 ml Chloroform wurde eine Lösung von 14, 4 g (0, 090 Mol) Brom in 40 ml Chloroform gefügt. Nach einer 15minütigen Induktionsperiode begann das Brom aufgebraucht zu werden. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 19 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)- - propiophenon-4'-acetat erhielt.
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in 150 ml N, N-Dimethylformamid wurden 19, 6 g (0, 062 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)- - propiophenon-4'-acetat getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 2 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Eisessig angesäuert und gekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und mit Chloroform trituriert, wobei man 6, 35 g 4'-Hydroxy-2- ([2- (4-methoxyphenyl) - -1-methyläthyl]-amino}-3'-(methylthio]-propiophenonacetatsalz, Fp. = 110 bis 112 C, erhielt.
Beispiel 11 : Zu einer gerührten Lösung von 19, 5 g (0, 12 Mol) l, l-Dimethyl-3-phenylpropyl- amin in 100 ml N, N-Dimethylformamid fügte man unter Stickstoff bei-60 C während 0, 5 h tropfenweise eine Lösung von 12 g (0, 04 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-acetat in 40 ml N, N-Dimethylformamid. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei-35 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 10 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 150 ml Chloroform verdünnt und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformlösung wurde auf-65 C gekühlt und mit Äther verdünnt. Die redultierende Ausfällung wurde gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 12 g 2-1 (l, l-Dimethyl-3-phenylpropyl) - - amino ] -4'-hydroxy-3'- (methylthio) -acetophenon-4'-acetathydrochlorid, Fp. = 188 bis 193 C, erhielt.
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Beispiel 12 :
A) Zu einer gerührten Lösung von 65 g (1, 0 Mol) Kaliumcyanid und 73, 7 g (0, 38 Mol) 4- (p-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-butanol in 300 ml n-Butyläther wurden bei 60 C während 1 h 120 ml konzentrierte Schwefelsäure getropft. Nach beendeter Zugabe wurde eine weitere Stunde bei 50 bis 550C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend über 1200 g Eis gegossen, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Die 76, 5 g des zurückbleibenden Öls wurden 3 h unter Rückfluss in 175 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Äther gewaschen, mit 35% wässerigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde unter verringertem
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B) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 29 g (0, 15 1,1-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-propylamin, 15 g (0, 05 Mol) 2-Brom- - 4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-acetat und 10 ml Acetylchlorid erhielt man 9, 5 g 2- { [l, l-Dimethyl-3- (4-methoxyphenyl)-propyl]-amino}-4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-acetat- hydrochlorid, Fp. = 186 bis 190 C.
Beispiel 13 : Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 18 g (0, 12 Mol) 1-MethyI-3-phenylpropylamin, 12 g (0, 04 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy- - 3'- (methylthio)-acetophenon-4'-acetat und 8 ml Acetylchlorid erhielt man 8, 3 g 4'-Hydroxy- - 2- [ (1-methyl-3-phenylpropyl) -amino ] -3'- (methylthio) -acetophenon-4'-acetathydrochlorid, Fp. = 161 bis 165 C.
Beispiel 14 :
A) Zu einem gerührten Gemisch von 52, 5 g (0, 253 Mol) 4- (4-Methoxyphenyl)-1, 1-dimethylbutyl- alkohol und 44, 5 g (0, 685 Mol) pulverförmigem Kaliumcyanid in 200 ml n-Butyläther wurden bei 600C tropfenweise während 1 h 80 ml konzentrierte Schwefelsäure gefügt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 60 bis 650C gehalten und es wurde eine weitere Stunde bei 50 bis 55 C nach beendeter Zugabe gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in 850 ml Eis gegossen, mit 35% igem wässerigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte wurden zur Trockne verdampft und das zurückbleibende Öl wurde unter Rückfluss in 125 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit einem Gemisch von Äther und Benzol gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 35% igem wässerigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit einem Gemisch von Äther und Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde anschliessend mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die wässerige saure Schicht wurde mit 35% igem wässerigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit einem Äther-Benzolgemisch extrahiert.
Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei man 12, 2 g 4- (4-Methoxyphenyl)-l, l-dimethylbutylamin als stroh-farbenes Öl erhielt.
B) Zu einer gerührten Lösung von 19 g (0, 009 Mol) 4- (4-Methoxyphenyl) -l, l-dimethylbutyl- amin in 80 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei -600C tropfenweise während ungefähr 0, 75 h eine Lösung von 10, 0 g (0, 033 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-acetat in 25 ml N, N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei-60 bis-45 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 48%iger Bromwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Äther verdünnt und auf -65OC abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, erneut in Chloroform gelöst und die resultierende Lösung wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformlösung wurde anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und das Endprodukt in einem Kühlschrank über Nacht auskristallisieren gelassen. Man erhielt 10, 5 g kristallines 4'-Hydroxy-2- ( [4- (4-methoxy- phenyl)-l, l-dimethylbutyl]-amino}-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrobromid, Fp. = 180 bis 181 C.
Beispiel 15 : Ein gerührtes Gemisch aus 7, 4 g (0, 015 Mol) optisch reinem (+)-4'-Hydroxy-
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- 2- { [3- (4-methoxyphenyl)-l-methylpropyl]-amino}-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid und 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde 1, 5 hunter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde mit Äthanol und Isopropylacetat trituriert, wobei man 5, 3 g (+) -4'-Hydroxy-2- {[3- (4-hydroxyphenyl) -1-methylpropyl]- - amino}-3'- (methylthio)-acetophenonhydrobromid erhielt, Fp. = 210 bis 213 C.
Beispiel 16 :
A) Zu einer gerührten Lösung von 100 g (0, 55 Mol) 4'-Hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon in 650 ml Dioxan und 300 ml Äther fügte man tropfenweise während 4 h eine Lösung von 147 g Dioxandibromid in 1050 ml 1 : 1-Dioxan-Äther. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen, durch Baumwolle filtriert und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zweimal in Benzol aufgeschlämmt und das Benzol wurde verdampft. Der endgültige Rückstand wurde aus Benzol- Äther kristallisiert, wobei man nach dem Trocknen 107, 5 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)- - acetophenon erhielt.
B) Zu einer gerührten Lösung von 50 g (0, 28 Mol) (-) "-3- (4-Methoxyphenyl) -1-methylpropylamin (optische Reinheit 94%) in 150 ml N, N-Dimethylformamid fügte man bei -600 tropfenweise während 0, 5 h eine Lösung von 30 g (0, 12 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon in 80 ml N, N-Dimethylformamid. Nach vollständiger Zugabe führt man weitere 5, 5 h bei-60 bis-40 C.
Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure angesäuert, mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässerige Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Das Methylenchlorid wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 2-Propanol verdünnt und auf 0 C gekühlt.
Der Feststoff, der sich abschied, wurde gewonnen, wobei man 9, 5 g weisses kristallines Hydrobromidsalz erhielt. Durch Konzentrieren des Filtrats erhielt man weitere 2, 9 g. die in das Hydrochloridsalz in üblicher Weise umgewandeltwurden, wobei man 2, 5 g (-)-4'-Hydroxy-2- ( [3- (4-methoxyphenyl)-
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1-methylpropyl]-amino}-3'- (methylthio)-acetophenonhydrochlorid,- 11, 40, erhielt.
Beispiel 17 : Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 6B) beschriebenen, jedoch
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(methylthio)-acetophenon-4'-benzoatphenyl)-1-methylpropyl]-amino}-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid wurde sorgfältig mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wurde anschliessend mit Essigsäure angesäuert und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 2, 2 ml handels- üblicher 50%iger Peressigsäure in Trifluoressigsäure oxydiert nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode, wobei man 6, 4 g 4'-Hydroxy-2-{[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino}- - 3'- (methylsulfinyl)-acetophenon-4'-benzoathydrochlorid als Gemisch der diastereomeren Sulfoxyde vom Fp. = 158 bis 1590C erhielt.
Beispiel 19 : Ein Gemisch von. 15 g (+)-4'-Hydroxy-2-{[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]- -amino amino}-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid, 140 ml Acetonitril und 40 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak wurde 5 min gerührt, worauf ein Niederschlag auszufallen begann.
Die Mischung wurde auf 0 C gekühlt und das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und mit Äther gewaschen. Durch Trocknen bei 60 C wurde das Produkt zu einer schwarzen gummiartigen Masse.
Letztere wurde in Methanol-Äthylacetat gelöst und durch Siliciumdioxydgel filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Durch Ansäuern der resultierenden Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff erhielt man 2, 5 g blass gelbes kristallines (+)-4'-Hydroxy-2-{[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino}-3'-(methylthio)-acetophenonhydrochlorid, Fp. = 195 bis 198 C.
Beispiel 20 : Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 7 beschriebenen, jedoch unter
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als freie Base entsprechend der Methode von Beispiel 19 hergestellt wurde, und unmittelbar nach 4stündigem Trocknen im Vakuum bei 450C eingesetzt wurde, erhielt man nach Ausfällung mit äthanolischem Chlorwasserstoff aus Aceton/2-Propanol 2, 5 g 4'-Hydroxy-2- ( [3- (4-methoxyphenyl)-
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Zusätzlich zu der antihypertensiven und antiarrhythmischen Aktivität zeigte diese Verbindung auch eine cardiotonische Aktivität. Bei der Untersuchung in vitro bei Dosierungen von 10,30 und 100/ml bewirkte diese Testverbindung einen Geschwindigkeitsanstieg im rechten Vorhof von 0, 3 bzw. 8% ; die rechte Vorhofkraft stieg um 1, 5 bzw. 6% an ; und die Papillarmuskelkraft stieg um 7, 23 bzw. 38% an.
Beim in vitro Test bei Dosierungen von 1, 0. 3, 0 und 10, 0 mg/kg bewirkte die Verbindung ein Ansteigen der cardialen Kontraktionskraft von 22,25 bzw. 59%. In einer zweiten ähnlichen Reihe von in vitro Tests wurden Steigerungen der cardialen Kontraktionskraft von 4,12 und 50% beobachtet.
Beispiel 21 : 26, 1 g (0, 1 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon wurden mit 45 g (0, 25 Mol) 3, 4-Dimethoxyphenäthylamin im wesentlichen nach der in Beispiel 16 beschriebenen Methode umgesetzt. Das zunächst durch Verdampfen der wässerigen Lösung erhaltene Produkt wurde mit heissem Methanol behandelt und das unlösliche N, N-Bis- [ 4-hydroxy-3- (methylthio)- - phenacyl]-3, 4-dimethoxyphenäthylamin wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, mit 2-Propanol verdünnt und gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei erneut von unlöslichem Nebenprodukt abfiltriert wurde.
Das so erhaltene Produkt wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und eine Probe von 5, 5 g wurde in üblicher Weise in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei man 4, 6 g 2- [ [2- (3. 4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-amino}- - 4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenonhydrochlorid, Fp. = 208 bis 212 C, erhielt.
Beispiel 22 : Zu einer gerührten Lösung von 72, 3 g (0, 4 Mol) 3, 4-Dimethoxyphenäthylamin in 275 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei-50 C während 2, 25 h eine Lösung von 39, 3 g (0, 133 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylsulfonyl)-acetophenon in 275 ml N. N-Dimethylformamid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei-40 bis-45 C. anschliessend 1, 5 h bei -30 bis -400C und schliesslich 0, 5 h bei -30 bis -5OC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -200C gekühlt und mit 45 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und der zurückbleibende Sirup wurde mit Äther gewaschen.
Der Sirup wurde in 200 ml Wasser gelöst und über ein Wochenende kristallisieren gelassen.
Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser und Äther gewaschen und aus 95% igem Äthanol umkristallisiert, wobei man 32, 31 g 2- { [2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-amino}-4'-hydroxy- - 3'- (methylsulfonyl)-acetophenonhydrobromid, Fp. = 220 bis 227OC, erhielt. Eine Probe von 10 g wurde in die freie Base umgewandelt, die aus wässerigem Methanol kristallisierte und anschliessend in das Hydrochlorid umgewandelt wurde, Fp. = 227 bis 2330C (Z'rs.).
Beispiel 23 : Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 16B) beschriebenen wurden
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5- 3-phenylpropylamin umgesetzt. Das zunächst durch Verdampfen der wässerigen Lösung erhaltene Produkt wurde in üblicher Weise in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Umkristallisation des letzteren aus wässerigem Methanol erhielt man 7, 1 g 4'-Hydroxy-2-[ (l-methyl-3-phenyl- propyl)-amino]-3'-(methylthio)-acetophenonhydrochlorid, Fp. = 205 bis 208 C.
Beispiel 24 : Zu einer Lösung von 14, 6 g (0, 05 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylsulfonyl)- - acetophenon in 100 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei-40 bis-50 C eine Lösung von 22, 6 g (0, 15 Mol) l-Methyl-3-phenylpropylamin in 100 ml N, N-Dimethylformamid gefügt. Nachdem etwa 30% der Lösung während 1 h zugesetzt worden waren, wurde die restliche Lösung rasch während 10 min zugefügt. Es wurde weiter 1, 25 h bei-40 C und anschliessend 1 h bei -10 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 21 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 25 ml Wasser und 175 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid verdünnt.
Nach 0, 5stündigem Rühren in der Kälte wurde der ausgefällte Feststoff gewonnen, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid und mit Äther gewaschen und aus 350 ml Wasser, enthaltend 20 ml 6 n-Chlorwasser-
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stoffsäure, umkristallisiert. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser und Aceton gewaschen. Beim zweitägigen Stehen ergab das Filtrat eine zweite Ausbeute an Produkt und nach einem Monat Stehen eine dritte Ausbeute. Das endgültige Filtrag wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei man eine vierte Ausbeute an Produkt erhielt.
Jede der vier Ausbeuten wurde aus Methanol-Äthanol umkristallisiert und die resultierenden Produkte wurden vereint, wobei man 10, 0 g 4'-Hydroxy-2-[ (1-methyl-3-phenylpropyl) -amino]-
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3'-Verwendung von 13 g (0, 05 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylthio)-acetophenon und 22 g (0, 135 Mol) 1, 1-Dimethyl-3-phenylpropylamin und Rühren des Reaktionsgemisches 1. 5 h bei : "'100C erhielt man 7, 8 g 2-[ (l, l-Dimethyl-3-phenylpropyl) -amino] -4'-hydroxy-3'- (methylthio) -aceto- phenonhydrochlorid, Fp. = 215 bis 220 C.
Beispiel 26 : Zu einer gerührten Lösung von 44, 5 g (0, 23 Mol) 3- (4-Methoxyphenyl)-l, l-dime- thylpropylamin in 185 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei-50 C während 2, 25 h eine Lösung von 27 g (0, 092 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methylsulfonyl)-acetophenon in 185 ml N, N-Dimethyl- formamid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 3 h gerührt und die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde anschliessend mit 23 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum verdampft.
Das zurückbleibende Öl wurde mit Äther gewaschen und anschliessend in 200 ml Aceton aufgeschlämmt, wobei 3- (4-Methoxyphenyl) - - 1, 1-dimethylpropylaminhydrobromid ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wurde mit Äther verdünnt, wobei das gewünschte Produkt ausfiel. Der so erhaltene Feststoff wurde in 500 ml heissem Acetonitril aufgeschlämmt, gekühlt und durch Filtrieren gewonnen.
Dieses Material wurde in 200 ml heissem Chloroform aufgeschlämmt, gekühlt und filtriert, und ergab 21, 9 g 4'-Hydroxy-2- {[3- (4-methoxyphenyl) -1. 1-dimethyl propyl] -amino} -3'- (me- thylsulfonyl)-acetophenonhydrobromid, Fp. = 220 bis 224 C (Zers.). Eine Probe von 10 g wurde in die freie Base durch Auflösen in Methanol, Basischmachen mit 10% wässerigem Natriumcarbonat, Verdampfen des Methanols, Verdünnen mit Wasser und Kristallisieren der Base umgewandelt, wobei man 5, 4 g vom Fp. = 159 bis 1650C erhielt, die anschliessend in 2, 93 g des Hydrochlorids vom Fp. = 222 bis 232 C (Zers.) umgewandelt wurden.
Beispiel 27 : Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 16B) beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 61 g (0, 29 Mol) Mescalin und 28 g (0, 107 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'- (methyl- thio)-acetophenon erhielt man 33 g kristallines Produkt, das mit einer geringen Menge N, N-Bis- - [4-hydroxy-3- (methylthio) -phenacyl] -3, 4, 5-trimethoxyphenäthylamin verunreinigt war. Das Produkt wurde in siedendem Wasser aufgenommen und das unlösliche Nebenprodukt wurde abfiltriert. Durch Konzentrieren des Filtrats auf ein geringes Volumen erhielt man 18, 2 g 4'-Hydroxy-3'- (methyl-
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Beispiel 28 : Zu einer gerührten Lösung von 76, 0 g (0, 36 Mol) Mescalin in 250 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei-65 C während 3, 5 h eine Lösung von 35, 2 g (0, 12 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy- - 3'- (methylsulfonyl) -acetophenon in 250 ml N, N-Dimethylformamid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei -40 bis -300C gerührt, worauf 0, 75 h bei-30 bis-5 C gerührt wurde. Die Mischung wurde, auf-20 C gekühlt, mit 32 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum verdampft. Der zurückbleibende Sirup wurde sorgfältig mit Äther gewaschen und aus 2-Propanol kristallisiert. Das feste Produkt wurde in verschiedenen Fraktionen gesammelt, von denen die wenigen ersten beträchtliche Mengen an Mescalinhydrobromid enthielten.
Die späteren Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt im wesentlichen frei von Mescalinhydrobromid. Eine Probe von 15 g der späteren Fraktionen wurde in die freie Base umgewandelt und anschliessend in das Hydrochlorid, wobei man 5, 52 g 41-Hydroxy-2- {[2- (3, 4, 5-trimethoxy- phenyl)-äthyl]-amino}-3-(methylsulfonyl)-acetophenonhydrochlorid, Fp. = 230 bis 234 C (Zers. ) erhielt.
Beispiel 29 : Ein Gemisch von 50 g (0, 925 Mol) (+)-4'-Hydroxy-2-{[3-(4-methoxyphenyl)-1-me- thylpropyl] -amino}-3'- (methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid und 500 ml 48%ige Brom-
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wasserstoffsäure wurde gerührt und unter Rückfluss 1 h erwärmt. Beim Kühlen kristallisierte das Produkt. Es wurde gewonnen und aus Äthanol-Isopropylacetat umkristallisiert, wobei man 26, 7 g (+)-4'-Hydroxy-2- [3- (4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino-3'- (methylthio)-acetophenon- hydrobromid erhielt, Fp. = 210 bis 213 C.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (II) zeigten eine nützliche antihypertensive, vasodilatatorische und ss-adrenerg blockierende Wirksamkeit, was aus den Ergebnissen von pharmakologischen Standardtests ersichtlich ist, die an repräsentativen Beispielen wie nachfolgend beschrieben durchgeführt wurden.
Die antihypertensive Wirksamkeit wurde auf der Basis der beobachteten Verringerung des systolischen Blutdruckes, gemessen nach der Methode von H. Kersten et al., J. Lab. and Clin. Med. 32,1090 (1947) folgend auf eine einzige orale Medikation an der unanästhesierten spontan hypertensiven Ratte, beschrieben von Okamato et al., Japan Circulation J. 27,282 (1963) bestimmt.
Die antihypertensive Wirksamkeit wurde auch auf der Basis der anhaltenden Verringerung des Blutdruckes bewertet, die an dem unanästhesierten trainierten, renal hypertensiven Hund folgend auf wiederholte orale Verabreichung nach der Arbeitsweise, beschrieben von Lape et al., Arch. int. Pharmacodyn. 160,342 (1966), beobachtet wurde.
Die vasodilatatorische Wirksamkeit wurde auf der Basis der beobachteten Verringerung des Perfusionsdruckes an dem Hinterglied-Vaskulator des anästhesierten Hundes bewertet, bestimmt nach der Arbeitsweise von Jandhyala et al., European J. Pharm. 17,357 (1972), sowie auch auf der Basis der prozentualen Verringerung des Perfusionsdruckes, gemessen an der isolierten Kaninchenohrarterie, gemäss der Methode von De La Lande et al., Aust. J. Exp. Biol. Med.
Sei. 43,639 (1965).
Die ss-adrenerg blockierende Wirksamkeit wurde an dem mit Phenobarbital behandelten Hund bestimmt und als die Fähigkeit der Testverbindung zur Inhibierung der Erhöhung der Herzgeschwindigkeit, hervorgerufen durch eine 0, 5 mg/kg i. v. Injektion von Isoproterenol- bewertet.
Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführt.
Wie vorstehend festgestellt, weisen bestimmte neue Verbindungen auch eine antiarrhythmische Wirksamkeit auf. Letztere wurde in vivo bestimmt und die Wirksamkeit wurde nach der Fähigkeit der Testverbindung beurteilt, die durch Bariumionen oder Ouabain-Intoxikation bewirkte Arrhythmie in einen normalen Rhythmus umzuwandeln. Es wurden folgende Untersuchungstechniken angewendet :
Durch Ba++-induzierte Arrhythmie
Erwachsene Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 1, 7 bis 2, 3 kg wurden mit 30 bis 35 mg/kg Na-Pentobarbital i. v. über eine Randvene des Ohres anästhesiert. Eine hypoderme Nadel, verbunden über einen Polyäthylenkatheter mit einer 10 cm3-Spritze, wurde in die gleiche Vene eingeführt, die zur Anästhesie verwendet wurde.
Eine BaCl,. 2H. 0-Lösung in Salzlösung wurde anschliessend mit einem konstanten Volumen von 0, 2 cm3 Imin aus einer Infusionspumpe (Harvard Apparatus Model 600) infundiert. Diese Infusion wurde bis zur Beendigung des Experiments nicht unterbrochen. Bei einigen Untersuchungen wurde Bariumchlorid in destilliertem Wasser ohne feststellbare Unterschiede verwendet. Die Standardgeschwindigkeit der BaCI.. 2H. 0-Infusion wurde auf 0, 3 mg/kg/min (1, 2 x 10-6M/kg/min) eingestellt und die Konzentration wurde entsprechend in jedem Falle zur Anpassung an das Gewicht des Kaninchens eingestellt.
War die gewünschte Arrhythmie eingetreten, so wurde die zu untersuchende Verbindung als eine Lösung in Wasser oder Salzlösung in die Randvene des bisher nicht verwendeten Ohres eingeführt. Das verwendete Volumen lag zwischen 0, 5 und 2, 0 cm3/kg und wurde als Bolus während etwa 30 s injiziert. Abweichungen vom Standardvehikel, der Injektionsgeschwindigkeit und dem verabreichten Gesamtvolumen lagen im Ermessen des Operators. Die Standardausgangsdosis für eine unbekannte Verbindung beim ersten Kaninchen betrug 5 x lOM/kg. Im allgemeinen wurden zwei bis drei Kaninchen zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksamkeit
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und des aktiven Dosierungsbereiches verwendet. Es wurden mehrere Dosierungen verabreicht.
Waren einmal die Aktivität und Dosierung angezeigt, so wurden zwei weitere Kaninchen zur Bestätigung der antiarrhythmischen Wirksamkeit'gegen eine multifokale Tachycardie verwendet.
Durch Ouabin induzierte Arrhythmie
Erwachsene Bastardhunde beiderlei Geschlechts wurden nach 16- bis 20stündigem Fasten mit 35 mg/kg Na-Pentobarbital i. v. anästhesiert und auf dem Rücken liegend auf einen Operationstisch gebunden. Ein offener Luftweg wurde durch Einführen einer endotrachealen Kanüle geschaffen und das Tier atmete spontan. Eine Femoralisvene wurde doppelt kanüliert mit einer Injektionskanüle und einer andern Kanüle als Ort für die Ouabain-Infusion. Eine ipsilaterale Femoralisarterie wurde mit einer Kanüle zur Messung des Blutdruckes versehen. Na-PentobarbitalErgänzungsgaben wurden i. v. je nach Bedarf verabreicht.
Zur Messung des Blutdruckes wurden Statham P23A-Blutdruckübertragungsvorrichtungen verwendet und Elektrocardiogramme (Ableitung Il oder V wurden mit monopolaren Nadelelektroden abgenommen. Beide Parameter wurden von einem Grass-Polygraphen ausgedruckt. Jedem Hund wurden 36 pg/kg Ouabain i. v. während 1 min verabreicht (die Lösung enthielt 50 pg/ml Ouabain in isotonischer Salzlösung), worauf eine konstante Ouabain-Infusion (0, 6 pg/kg/min) 5 min später begonnen wurde. Die Infusionslösung wurde so hergestellt, dass die entsprechende Do- sierung/min in 0, 5 ml verabreicht wurde.
Wenn der vorherrschende Rhythmus der folgenden Arrhythmie eine ventrikuläre Tachycardie (manchmal knotenartig) war, so wurde versucht, diese Arrhythmie mit der zu untersuchenden Verbindung umzuwandeln. Bis zu 10-'M/kg der zu untersuchenden Verbindung wurde in einem Volumen von 1 ml/kg während einer 5minütigen Infusionsperiode verabreicht. Wurde eine Umwandlung oder ein cardiotoxischer Effekt beobachtet, bevor 10-'M/kg verabreicht waren, so wurde die Dosis notiert und an einem zweiten Hund wiederholt.
Die Untersuchung wurde routinemässig unter Verwendung von Paaren von Hunden mit einer 15minütigen Startzeitdifferenz durchgeführt. Alle ECG-Intervall- und Dauermessungen wurden nach der Ableitung II durchgeführt, mit einer Darstellungsgeschwindigkeit von 100 mm/s. Die Herzgeschwindigkeiten wurden nach Ableitung II mit einer Darstellungsgeschwindigkeit von 100 mm/s gemessen. Die Herzgeschwindigkeiten wurden von Ableitung II QRS-Komplexen bei 25 mm/s genommen. Der Blutdruck wurde unter Messung der Sensibilität eines 13, 3 mbar/mm
EMI16.1
Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden als aktiv (A) oder als inaktiv (I) bei der zu untersuchenden Dosierung in M/kg angezeigt.
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Tabelle A
EMI17.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> antihypertensive <SEP> adrenerge
<tb> von <SEP> Aktivität <SEP> Aktivität
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb>
Spontan <SEP> hypertensive <SEP> renal <SEP> hypertensiver <SEP> ss-Blockade <SEP> beim
<tb> Ratte, <SEP> AHD.. <SEP> a <SEP> Hund <SEP> MEDIO, <SEP> mg/kg <SEP> Hund
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 3 <SEP> x <SEP> täglich <SEP> AEDs. <SEP> c, <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> 6A <SEP> > 50,0(-22)d
<tb> 7 <SEP> 30
<tb> 6B <SEP> > 50 <SEP> (-17) <SEP> > 1. <SEP> 0 <SEP> (0%) <SEP> f <SEP>
<tb> 16B <SEP> > <SEP> 50 <SEP> (-14) <SEP> > <SEP> l, <SEP> 0 <SEP> (10%) <SEP>
<tb> 17 <SEP> zirka <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> (33%)
<tb> 18 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> (-18) <SEP>
<tb> 20 <SEP> zirka <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 20(0)e,g <SEP> > 1,0(18%)
<tb> 21 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> (-22) <SEP> > <SEP> 1.
<SEP> 0 <SEP> (0%) <SEP>
<tb> 22 <SEP> > 50(-20) <SEP> > 1,0(0%)
<tb> 23 <SEP> > 50(-22) <SEP> > <SEP> 1,0(17%)
<tb> 24 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> (-31) <SEP> > <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> (0%) <SEP>
<tb> 25 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> (-29) <SEP> > <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> (11%) <SEP>
<tb> 26 <SEP> > <SEP> 50(-18) <SEP> > 1,0(0%)
<tb> 28 <SEP> > zirka <SEP> 50,0
<tb>
(a) Ah" = einzige orale Dosis erforderlich zur Induktion einer durchschnitt- lich 40 mm Verringerung des systolischen Blutdrucks an der unanästhesierten spontan hypertensiven Ratte.
(b) MED, 0 = minimal wiederholte orale tägliche Dosis, erforderlich zur Be- wirkung einer andauernden Senkung des Blutdrucks um 10% oder grösser am unanästhesierten trainierten renal hypertensiven
Hund.
(c) AED58 = schätzungsweise intravenöse Dosis, erforderlich zur Bewirkung einer 50%igen Inhibierung des Anstiegs der Herzgeschwindigkeit, hervorgerufen durch Isoproterenol beim mit PentoLarbital be- handelten Hund.
(d) Akute Verringerung des Blutdrucks (in mmHg), beobachtet bei der angege- benen Dosierung.
(e) Akute prozentuale Verringerung des Blutdrucks, beobachtet bei der angege- benen Dosierung.
(f) Akute prozentuale Inhibierung des Anstiegs der Herzgeschwindigkeit über das Kontrollniveau, das bei der angegebenen Dosierung beobachtet wurde.
(g) Verabreicht einmal täglich.
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Tabelle B Antiarrhythmische Aktivität
EMI18.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Umwandlung <SEP> der <SEP> durch <SEP> Umwandlung <SEP> der <SEP> durch
<tb> von <SEP> Ouabain <SEP> induzierten <SEP> Ba++-induzierten
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Arrhythmie <SEP> Arrhythmie
<tb> 6B <SEP> A, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-'
<tb> 16B <SEP> A, <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-5
<tb> 17 <SEP> I. <SEP> 2,5 <SEP> # <SEP> 10-3b <SEP> A, <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 10-4
<tb>
(b) toxisch bei 2. 5 x 10-5, inaktiv unter 2, 5 x 10-5
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhältigen 4-Hydroxy-bzw. 4-Acyloxyphenyl- - aminoalkylketonderivaten der allgemeinen Formel
EMI18.2
worin R,, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, n 1, 2 oder 3, Xt, X2 und X, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, m 0, 1 oder 2 und
Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl darstellen, und deren Säureadditionssalzen oder basischen Salzen (Y = Wasserstoff), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenketon der allgemeinen Formel
EMI18.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.