NO791391L - Nye isokinolinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Nye isokinolinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO791391L
NO791391L NO791391A NO791391A NO791391L NO 791391 L NO791391 L NO 791391L NO 791391 A NO791391 A NO 791391A NO 791391 A NO791391 A NO 791391A NO 791391 L NO791391 L NO 791391L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
alkyl
residue
substituted
Prior art date
Application number
NO791391A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Bartmann
Elmar Konz
Harry Maurice Geyer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO791391L publication Critical patent/NO791391L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Nye isokinoliirderivater og fremgangsmåte til deres fremstilling.

Description

3-amino-4-fenyl-isokinolinderivater med virkning
på sentralnervesystemet omtales i DOS 2.030.6 75 og 3-piperazino-isokinoliner med sterk henvisning på thrombocytaggregasjonen omtales i DOS 2.503.961.
Det er nå funnet i 3-stilling basisk substituerte isokinoliner som har verdifulle farmakologiske, spesielt psyko-trope egenskaper.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig isokinoliner med den generelle formel I:
hvori m hpfvr p>n pl 1 p>r -t-n —<_>„ betyr en aminogruppe med formel -
hvori og Rc- er like eller, forskjellige og betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, idet alkylrestene ■ også kan være substituerte med hydroksy-, C-^-C^-alkoksy eller en aminogruppe med formel
• hvori Rg og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, eller sammen med riitro-genatomet betyr en heterocyk.lisk ring med inntil 7
karbonatomer. Alkylrestene R. og R^kan også sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 8-leddet ring, idet den heterocykliske ring kan være substituert karbonatom med en C]_-Cg-alkyl-, C-^-C^-alkoksy-, hydroksy-, karboksy- eller C-^-C^-alkoksykarbonyl-gruppe, og hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, idet det siste kan være substituert med hydrogen, tienyl-, furyl-, pyridyl- eller formylgruppen,
en C^-Cg-alkenyloksykarbony 1- eller C-^-Cg-alkinyl-oksykarbonylgruppe, en eventuelt med hydroksy-eller C-^-<C>^-alkoksygrupper substituert C-^-Cg-alkoksy-karbonylgruppe, en fenylrest som kan være substituert en eller flere ganger med C^-C4~alkyl-, c^~ c^~ alkoksy, metylendioksy-, hydroksy-, nitro- eller aminogruppe eller halogen, og idet hydrogenatomet ved nitrogenatomet videre kan være erstattet med resten
-CORg, hvori Rg betyr en tienyl-, furyl-, pyridyl-rest, eller en eventuelt som angitt ovenfor substituert fenylrest, eller en C-^-Cg-alkylgruppe, som på sin side kan være substituert med hydroksy, C^-C^-alkoksy-, C-^-Cg-dialk<y>l<å>mino, etylendioksy-, trimetylendioksyd-gruppe eller en eventuelt som ovenfor angitt substituert fenylrest; R2 betyr en fenylrest som eventuelt er mono- eller di substituert med halogen-, hydroksy-, nitro-, amino eller en med en eller to alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarbonrester substituert aminogruppe med to til atten karbonatomer, idet nitrogenatomet også kan være innesluttet i en heterocyklisk ring, en acylamino-, alkyl- eller alkoksygruppe med hver gang 1-6 karbonatomer, en benzyloksy- eller en trifluormetylgruppe, videre en pyridyl- eller tienylrest, R^betyr hydrogen, halogen, hydroksy-, alkyl- eller alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, nitro-, amino-, benzyloksy, metylendioksy- eller etylendioksygruppe, samt deres fysiologisk tålbare salter, fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske tilberedninger og an-vendelsen av forbindelsene. Spesielt omfatter oppfinnelsen forbindelser, hvori Rnbetyr en aminogruppe med formel
hvori R4og R5er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en'.rettlinjet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylrest med 1-4 karbonatomer, idet alkylresten også sammen med nitrogenatomet kan danne en 5- til 7-leddet ring, hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, idet sistnevnte kan være substituert med hydrogen, tienyl-, furyl-, pyridyl- eller formylgruppe, en eventuelt med hydroksy-, eller C-^-C^-alkoksygrupper substituert C^-C^-alkoksykarbonylgruppe, fenylresten som kan være substituert en eller flere ganger med C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoksy-, metylendioksy-, hydroksy-, nitro-eller aminogruppe eller'halogen og idet hydrogenatomet ved nitrogenet kan være erstattet videre med resten -CORg, hvori Rg betyr en tienyl-, furyl-, pyridylrest eller eventuelt en som ovenfor angitt substituert fenylrest, eller kan være substituert med en C-^-C^-alkylgruppe som på sin side kan være substituert med hydroksy, en C-^-C^-alkoksy-, C-^-C^-dialkylamino eller en eventuelt som ovenfor angitt substituert fenylrest, hvori videre, når R^er hydrogen eller C]_-C^-alkyl, R^betyr en aminoalkylrest med formel
hvori Rg og R^ har ovennevnte betydning og' A-^ betyr en rettlinjet eller forgrenet C^-Cg-alkylengruppe, som kan være substituert med hydroksy eller C-^-C^-alkoksygrupper. •
De foretrukne substituenter for R2er en eventuelt med halogen, nitro, alkyl- eller alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, aminogruppe mono- eller disubstituert fenylring og R^ betyr hydrogen, halogen, hydroksy, nitro-, amino, alkyl eller alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer.
Av helt spesiell interesse er forbindelser, hvori
R^betyr en aminorest med formel
hvori alkylresten R^og
R sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring og hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med et N- eller 0-atom, spesielt pyrrolidino-, piperidino-, hexametylenimino-, morfo-lino, 4-hydroksypiperidino, 4-karbetoksypiperidino og 1-piper- azinylresten
hvori X betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl, B-hydroksyetyl, 3,4-metylendioksybenzyl, fenyl med metoksy, klor, nitro eller amino substituert fenyl, 3,4,5-trimetoksybenzoyl, 3, 4-metylendioksybenzoyl, 2-furoyl, 2-tienyl, C-^-C^-alkoksy-karbonyl, idet alkylresten i sistnevnte kan være erstattet med OH eller metoksy og etoksy, eller når betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl, betyr R^ en aminoalkylrest med formel
hvori
A, , R og R_. har ovennevnte betydning,
l • b /
For R2har fenylresten, som eventuelt er mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy-, nitro-, amino- eller metoksygrupper og R^betyr hydrogen, halogen, hydroksy eller metoksygrupper, fortrinnsvis i 6- og/eller 7-stilling helt spesiell betydning. Oppfinnelsens gjenstand er videre'fremgangsmåte til fremstilling såvel som farmasøytiske tilberedninger av disse forbindelser.
Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med formel I erkarakterisertmed at
a) forbindelser med formel II
hvori Y er lik klor eller brom og R2, R, og ra har den til formel I nevnte betydning- omsettes med et amin med formel
hvori R^ og R,- har den for formel I nevnte betydning, eller
b) forbindelser med formel III
hvori Y er.lik klor eller brom og R2og R^ har den til formel II nevnte betydning, omsettes med et amin med formel hvori R^og R<- har den for formel I nevnte betydning, eller c) forbindelse med formel IV hvori Rj_' R2'R3°^m har ^en ^or ^ orme^- 1 nevnte betydning med den forholdsregel at resten R, inneholder en sekundær aminogruppe, omsettes med et alkyleringsmiddel med formel Z-Rn, hvori Z betyr jod, klor eller brom, og' R^ betyr en rettlinjet eller forgrenet C-^-Cg-alkylrest som kan være substituert med hydroksy-, C-^-C^-alkoksy, C-^-C^-dialky lamino-, etylendioksy-, trimetylendioksy eller gruppen
hvori Rg og R^har den for formel I an-
gitte betydning, eller ved eventuelt substituert fenyl, eller betyr en C^-Cg-alkenyl- eller C^-Cg-alkinylrest, eller med et klormaursyreester med formel Cl-CO^(C-^-C^ )'-alkyl, idet alkylrestene har hydroksy- eller C-^-C^-alkoksygrupper eller med en forbindelse med formel Cl-CORg, hvori Rg har den til formel I nevnte betydning, eller
d) forbindelse méd formel I
hvori Rj_, R2, R3har den til formel I nevnte betydning og hvis
R2betyr fenylringen, substitueres denne etterpå, eller
e) en rest R^eller eventuelt ved fenylringen i 1-stilling tilstedeværende substituenter endres således, at det
oppstår ytterligere forbindelser med den generelle formel I.
Ved fremgangsmåte a) tilsettes'minst den dobbelte ekvivalente mengde amin,, da et mol amin bringes til dannelse av det avspaltede halogenhydrogen, idet det ofte er av fordel for reaksjonsaksellerering å anvende et til 15-ganger overskudd av amin. Arbeider man med ekvimolare mengder amin, kan man tilsette tertiære aminer, som picolin, 1,4-diazabicyklo(2,2,2)-octan, 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en eller kaliumkarbonat som syre- oppfanger. Som oppløsningsmiddel kommer det på tale, hvis de anvendes til omsetningen, indifferente, vannfrie, organiske oppløsningsmidler som etylenglykolmonoetyleter, oktanol dietylen-glykoldimetyleter, -dietylenglykodibutyleter, toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen., triklorbenzen, dimetylformamid, di-metylsulfoksyd eller hexametylfosforsyretriamid. Reaksjonen ut-føres vanligvis ved en temperatur mellom 80 og 220°C, fortrinnsvis mellom 12 0-180°C, nemlig inntil karbondioksydutviklingen er avsluttet. Utgangsforbindelsehe II for fremgangsmåte a), kan fremstilles i henhold til tysk søknad P. 28 11 361.3, f.eks. ved om-setning av forbindelser med formel V:
hvori R2, R3og m har den for formel I nevnte betydning, med et Vilsmeier-addukt fra et syreamid med et syreklorid eller -bromid til forbindelser med formel VI hvori Y betyr klor eller brom og B og C betyr alkyl eller cyklo-alkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl og etterfølgende oksydasjon til forbindelser med formel VII
hvori Y betyr klor eller brom og R2og R^har den til formel I nevnte betydriing. Etterfølgende oksydasjon av formylgruppen til karboksylgruppe gir da forbindelser med formel II.
Ved fremgangsmåte b) omsettes forbindelsene med formel II på samme måte som i fremgangsmåte a) med et amin. Ut-gangsforbindelsene III for fremgangsmåte b) kan foregå ved at-forbindelser VIII:
hvori R2, har den til formel I nevnte betydning>settes et syreklorid eller -bromid, som f.eks. tionylklorid, fosforoksy-klorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosfortribromid. Forbindelsene VIII kan fremstilles etter litteraturkjente fremgangsmåter, f.eks. ved cyklisering av O-acylfenyleddiksyre med ammoniakk, (se f.eks. Khim, Geterotskil, Soedin. 1976, 8,
1103 og Rocz.chem. 51 (1977), 4, 691).
I henhold til fremgangsmåte c) alkyleres sekundære aminogrupper etter i og for seg kjente metoder med alkyleringsmiddel Z-Rg.
Etter fremgangsmåte d) kan det i den aromatiske
rest R2ved hjelp av elektrofil substitusjon innføres substituenter. Dertil hører fremfor alt halogenering, sulfonering eller nitrering, idet nitreringen spesielt har interesse. Man går da frem således a-t forbindelser med formel I underkastes de vanlige nitreringsbetingelser (svovelsyre, salpetersyre, isav-.kjøling) .
I henhold til fremgangsmåte e) kan nu den etter-følgende resten R2innførte eller allerede tilstedeværende sub-stituent R^etterpå, f.eks. en nitrogruppe ved reduksjon, en aminogruppe ved alkylering eller en metoksygruppe ved eteravspalt-ning endres således at det oppstår ytterligere forbindelser med formel I. Noen eksempler fra det utal av muligheter skal for-klare dette. Ved reduksjon av en aromatisk nitrogruppe får.man en aminoforbindelse, f.eks. når R2betyr 4-nitrofenylresten,
den tilsvarende 4-aminofenylforbindelse. Denne reduksjon gjennom-føres som vanlig, f.eks. med Raney-nikkel i etanol eller med jernpulver i saltsur oppløsning. Som ytterligere eksempel an-føres acyleringen av en aminogruppe. Således, lar R2seg eksempelvis, hvis det betyr 4-aminofenylresten, under de vanlige betingel-'ser, som f.eks. med acetanhydrid i pyridin,'ved lavere temperaturer
(0-10°C) overfører i 4-acetylaminofenylresten. Diazoteringen av en aromatisk aminogruppe med etterfølgende reaksjon med en nukleofil gruppe er en ytterligere mulighet til endring av allerede tilstedeværende- substituenter. Således lar eksempelvis med salpetersyrling (vanligvis fremstilt av natriumnitrit og svovelsyre) en rest R2, når den betyr 4-aminofenylgruppen, ved lave'temperaturer (0-5°C)' overføre i det tilsvarende diazoniumsalt, som deretter eksempelvis med saltsyre i nærvær av kobberklorid gir 4-klorfenylresten, ved sammenkoking 4-hydroksyfenylgruppen. Spaltningen av en alkoksygruppe til tilsvarende hydroksyforbindelse er likeledes en metode til omdannelse av de forskjellige substituenter. Således gir eksempelvis eterspaltningen av en 7-metoksy-forbindelse (R-^OCH^) med eksempelvis bromhydrogen i vandig eddiksyre ved temperaturer mellom 50 og 120°C den tilsvarende 7-hydroksyf orbindelse., Oksydasjonen av en metylgruppe til karboksylgruppe eller reduksjon av en aldoksimgruppe til en aminogruppe skal nevnes som ytterligere eksempler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle terapeutiske egenskaper. Således viser de ved siden av andre farmakologiske egenskaper en virkning på sentralnervesystemet.
De kan ikke bare hindre de ved elektrisk strøm utløste kramper og forlenge hexabarbitalnarkosen, men også oppheve den den ved tetrabenazin forårsakte ptosis hos mus. På grunn av alle disse egenskaper kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes som virksomme stoffer av antidepressivt virkende legemidler.
De nye forbindelser kan anvendes enten alene eller blandet med fysiologisk tålbare hjelpe- og bærestoffer. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige stoffer, eller bringes ved vanlige metoder i egnede administreringsformer som tabletter, stikk-kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes magnesiumkarbonat, melkesukker eller maisstivelse. Derved kan tilberedningen, såvel foregå som tørr-.eller fuktig-granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis'spesielt på tale plante- eller dyriske oljer, som f.eks. solsikkeolje eller levertran.
En spesiell anvendelsesform ligger i den intravenøse applikasjon. For dette formål bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter i oppløsning med de dertil vanlige stoffer. Slike fysiologisk tålbare salter-dannes f.eks-.
med følgende syrer: klor-, brom- eller jodhydrogensyre, fosfor-
syre, svovelsyre, metylsvovelsyre, amidosulfonsyre, salpetersyre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravstyre, vinsyre, melkesyre, malonsyre, fumarsyre, oksalsyre, sitronsyre, eplesyre, slimsyre', benzosyre, salicylsyre, acetursyre, embonsyre, naftalin-1,5-disulfonsyre, ascorbinsyre, fenyleddiksyre, p-amino-salicylsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre eller syntetiske harpikser som inneholder sure grupper, f.eks. slike med ioneutvekselvirk-
ning.' Som oppløsningsmiddel av de tilsvarende fysiologisk tålbare salter av de aktive forbindelser for en intravenøs applikasjon' > m'u kommer det f.eks. på tale: vann, fysiologiske koksaltoppløsninger eller alkohol, som f.eks. etanol, propandiol eller glycerol,
dertil også sukkeroppløsninger som f.eks. glukose- eller mannitt-oppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Eksempel 1
3- N- metylpiperazino- l- fenyl- isokinolin
30 g 3-klor-l-fenyl-isokinolin-4-karboksylsyre opp-varmes i 90 ml metylpiperazin iløpet av 2 timer ved 150°C. Reaksjonsblandingen holdes 6 timer ved 150°C, inntil karbondioksydutviklingen er avsluttet. Reaksjonsblandingen avkjøles, fordeles mellom vann og toluen, toluenfasen vaskes med vann og etter tørkning fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. ■ Det oljeaktige residu overføres med etanolisk saltsyre i det krystallinske hydroklorid med smp. 278-282°C.
Utgangsmaterialet 3-klor-l-fenyl-isokinolin-4-karboksylsyre fremstilles som følger:
53,5 g 3-klor-l-fenyl-isokinolin-4-aldehyd suspen-
deres i 1,5 1 aceton og 500 ml fosfatpuffer av pH 7. Ved 40°C innfører man porsjonsvis iløpet av 2 timer 40 g kaliumpermanganat og etteromrører ved denne temperatur i 2 timer. Det 'overskytende kaliumpermanganat spaltes med 10 g natriumhydrogensulfit og opp-løsningen innroteres til 500 ml og filtreres. Filtratet bringes med konsentrert saltsyre til pH 4 og ekstraheres grundig med eddik-ester. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, blir det tilbake 41,1 g 3-klor-l-fenyl-isokinolin-4-karboksylsyre med smp.208°C.
Som ovenfor fremstilles de 3-substituerte isokinoliner av Eksemplene i Tabell 1 av 3-klor-l-fenyl-isokinolin-4-karbok-sylsyre og de tilsvarende baser.
Eksempel 10
3- N- butyl- piperazino- l- fenyl- isokinolin
6,65 g 3-piperazino-l-fenyl-isokinolin og 4,73 g N-butylbromid kokes med 4,88 g natriumkarbonat og 0,2 g kaliumjodid i 150 ml toluen i 4 dager under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen vaskes etter avkjøling med vann, tørkes og innroteres. Det blir tilbake en brun olje som med etanolisk saltsyre gir
5,7 g krystallinsk hydroklorid av 3-N-butylpiperazino-l-fenyl-isokinolin med smp.216-218°C.
Eksempel 11
3- N-/ 3-( 4- fluorbenzoyl)- propyl7- piperazino- l- fenyl- isokinolin
6,65 g 3-piperazino-l-fenyl-isokinokin, 6,9 g u-klor-4-fluorbutyrofenon, 4,88 g natriumkarbonat og 0,2 g kaliumjodid kokes i 150 ml toluen i 5 dager under tilbakeløp. Opparbeidelsen som i Eks. 10 gir 8,4 g mørk harpiks, som med etanolisk saltsyre krystalliserer som hydroklorid med smp. 217-220°C.
Eksempel 12'
3- N- metylpiperazinio- l-( 4- aminofenyl)- isokinolin
4,8 g 3-N-metyl-pipera'zino-l-(4-nitrofenyl)-iso-kinolinhydroklorid hydrogeneres i 900 ml metanol med 1 g palladium på dyrkull (10%ig) ved værelsetemperatur og en atmosfære hydrogen-trykk. Etter én time er den teoretiske hydrogenmengde tatt opp, katalysatoren frafiltrert og oppløsningen innrotert. Man iso-lerer 3,9 g 3-N-metylpiperazinp-l-(4-aminofenyl)-isokinolin-. hydroklorid med smp. 247-248°C.

Claims (6)

1. Isokinolin med formel I
hvori: m betyr en eller to betyr en aminogruppe med formel
hvori R^ og R,- er like eller forskjellige og betyr hydrogen, eller en rettlinjet eller forgrenet,mettet eller umettet alkylrest med 1-8 karbonatomer, idet alkylresten også kan være substituert med hydroksy-, Cj -C^ -alkoksy eller en aminogruppe med formel -N^ <R>7 hvori Rg og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer, eller sammen med nitrogenatomet betyr en heterocyklisk ring med inntil 7 karbonatomer, alkylrestene R^ og R^ kan også sammen med nitrogenatomet bety en 5- til 8-leddet ring, idet den heterocykliske ring kan være substituert ved-et karbonatom med en C^ -Cg-alkyl-, C-^-C^-alkoksy-, hydroksy-, karboksy- eller C] _-C4 -alkoksykarbonylgruppe, og hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med et oksygen-, svovel-eller nitrogenatom, idet sistnevnte kan være substituert med hydrogen, tienyl-, furyl-, pyridyl- eller formylgruppen, en C^ -Cg-alkenyloksykarbonyl- eller C3 -Cg-alkinyloksykarbonyl-gruppe, en eventuelt med hydroksy- eller C-^-C^-■ alkoksygrupper substituert C-^ -(-g-alkoksykarbonyl-gruppe, en fenylrest, som kan være substituert en eller flere ganger med C^ -C^ -alkyl-, C-^ -C^ -alkoksy, metylendioksy-, hydroksy-, nitro- eller aminogruppe eller halogen, og idet hydrogenatomet ved nitrogen videre kan være erstattet med resten -CORg, hvori Rg betyr en tienyl-, furyl-, pyridylrest eller en eventuelt som ovenfor angitt substituert fenylrest, eller en C-^-Cg-alkylgruppe, som på sin side kan være substituert med hydroksy, C^ -C^ -alkoksy-, C-^-Cg-dialkylamino, etylendioksy-, trimetylendioksygruppe eller en eventuelt som ovenfor angitt substituert fenylrest,
1*2 betyr en fenylrest som eventuelt er mono- eller disubstituert med halogen-, hydroksy-, nitro-, amino- . eller en med en eller to alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarbonrester substituerte aminogrupper med to til atten karbonatomer, idet nitrogenatomet også kan være innesluttet i en heterocyklisk ring, en acylamino-, alkyl- eller alkoksygruppe med hver gang 1-6 karbonatomer, en benzyloksy-eller en trifluormetylgruppe, eller bety en pyridyl-eller tienylrest, R 3 betyr hydrogen, halogen, hydroksy-, alkyl- eller alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, nitro-, amino-, benzyloksy, metylendioksy- eller etylendioksygruppe, samt deres fysiologisk tålbare salter.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved at a) forbindelser med formel II
hvori Y betyr klor eller brom og R£ , R^ og m har den under formel I nevnte betydning omsettes med et amin med formel
hvori R^ og'Ri- har den under formel I nevnte betydning, eller b) forbindelser med formel III
hvori Y betyr klor eller brom og R„, R., og m har den under formel II nevnte betydning omsettes med et amin med formel H-N^ <R>5 hvori R^ og R^ har den under formel I nevnte betydning, ellerc) forbindelser med formel IV
hvori R^ , R2, R3 og m har den under formel I nevnte betydning med den forholdsregel at i resten R^ er inneholdt en sekundær aminogruppe, omsettes med et alkyleringsmiddel med formel Z-Rg, hvori Z betyr jod, klor eller brom, og R9 betyr en rettlinjet eller forgrenet C^ -Cg-alkylrest, som kan være- substituert med hydroksy-, C-^ -C^ -alkoksy, C-^-C^-dialkylamino-, etylendioksy-, trimetylendioksy eller gruppen
hvori Rg og R7 har den under formel I nevnte betydning, eller med eventuelt substituert fenyl, eller betyr en C3~Cg .alkenyl- eller C^ -Cg-alkinylrest, eller omsettes med en klormaursyreester med formel Cl-CC^ (C-^ -C^ )-alkyl, idet alkylrestene har hydroksy- eller C^-C^-alkoksygrupper eller omsettes med en forbindelse med formel Cl-CORg, hvori Rg har den under formel I nevnte betydning, eller d) forbindelser med formel I
hvori R-^, R2 , R3 og m har den under formel I nevnte betydning, og hvis R2 betyr fenylringen, substitueres denne fenylring etterpå, eller e) .en rest R^ eller eventuelt ved fenylringen i I-stilling tilstedeværende substituenter endres således, at det oppstår ytterligere forbindelser med den generelle formel I.
3. Isokinoliner med formel I til anvendelse i en terapeutisk fremgangsmåte.
4. Farmasøytiske tilberedninger, karakterisert ved at de inneholder en forbindelse med formel I eller består av denne.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger ifølge, krav 4, karakterisert ved at en forbindelse med formel I, eventuelt sammen med vanlige farmasø ytiske bærer og/eller stabilisatorer bringes i en for farmasøytiske formål egnet administreringsform.
6. Anvendelse av forbindelser med den i krav 1 nevnte formel ved behandling av kramper og som antidepressivum.
NO791391A 1978-04-27 1979-04-26 Nye isokinolinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling NO791391L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782818403 DE2818403A1 (de) 1978-04-27 1978-04-27 Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791391L true NO791391L (no) 1979-10-30

Family

ID=6038097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791391A NO791391L (no) 1978-04-27 1979-04-26 Nye isokinolinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4282222A (no)
EP (1) EP0005232B1 (no)
JP (1) JPS54148792A (no)
AU (1) AU526681B2 (no)
CA (1) CA1149809A (no)
DE (2) DE2818403A1 (no)
DK (1) DK170679A (no)
EG (1) EG13857A (no)
ES (2) ES479820A1 (no)
FI (1) FI791343A (no)
GR (1) GR71694B (no)
HU (1) HU182028B (no)
IL (1) IL57138A0 (no)
NO (1) NO791391L (no)
PT (1) PT69553A (no)
ZA (1) ZA792018B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
CA1255674A (en) * 1983-09-29 1989-06-13 Hendrik Timmerman Quinazoline and isoquinoline derivatives with biocidal action
GB8328052D0 (en) * 1983-10-20 1983-11-23 Beecham Group Plc Compounds
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
WO1999011622A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
WO2001090077A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
WO2001091796A2 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
GB0229281D0 (en) * 2002-12-16 2003-01-22 Novartis Ag Organic compounds
EP1891039A1 (en) * 2005-05-20 2008-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline derivatives useful as modulators of ion channels

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
DE2030675A1 (en) * 1969-06-23 1971-02-11 Arthur D Little, Inc , Cambridge, Mass (V St A) 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs
AU465390B2 (en) * 1971-12-31 1975-09-10 Ici Australia Limited Isoquinolines
AT342057B (de) * 1974-04-25 1978-03-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
JPS54148792A (en) 1979-11-21
US4282222A (en) 1981-08-04
AU526681B2 (en) 1983-01-27
PT69553A (de) 1979-05-01
HU182028B (en) 1983-12-28
ES482472A1 (es) 1980-04-01
GR71694B (no) 1983-06-21
AU4648079A (en) 1979-11-22
DE2963573D1 (en) 1982-10-21
EP0005232B1 (de) 1982-08-25
FI791343A (fi) 1979-10-28
ES479820A1 (es) 1979-11-16
IL57138A0 (en) 1979-07-25
EG13857A (en) 1982-06-30
EP0005232A1 (de) 1979-11-14
ZA792018B (en) 1980-05-28
CA1149809A (en) 1983-07-12
DK170679A (da) 1979-10-28
DE2818403A1 (de) 1979-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO791391L (no) Nye isokinolinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
SU1251801A3 (ru) Способ получени 2-замещенных 4-амино-6,7-диметоксихинолинов или их фармацевтически приемлемых солей
HUT71799A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, process for producing them
NO764299L (no)
US4260611A (en) Isoquinoline derivatives
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
AU675880B2 (en) 1(2H-1-benzopyran-2-one-8-yl)-piperazine derivatives
US3557119A (en) 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-1h-benzo(d,e)(1,7) naphthyridine derivatives
US3823148A (en) 4-biphenylyl isoquinoline derivatives
IE42978B1 (en) Triaryl alkyl azabicyclo compounds
Korytnyk et al. Chemistry and biology of vitamin B6. 31. Synthesis and physicochemical and biological properties of 6-halogen-substituted vitamin B6 analogs
NO833217L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser og deres anvendelse
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US2619484A (en) Y-dihydro - sh-dibenz
US3873543A (en) 3-Substituted-as-triazino(5,6-c) quinoline derivatives
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US4260763A (en) Isoquinoline aldehydes
US4185105A (en) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use
NO830758L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater
Nogrady et al. Pyridazino [4, 5-b] indole derivatives
KR820002385B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
EP0462808A2 (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase