HU182028B

HU182028B - Process for producing isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Info

Publication number: HU182028B
Application number: HU79HO2144A
Authority: HU
Inventors: Wilhelm Bartmann; Lemar Konz; Harry M Geyer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1978-04-27
Filing date: 1979-04-24
Publication date: 1983-12-28
Also published as: CA1149809A; EG13857A; US4282222A; NO791391L; DK170679A; EP0005232A1; ZA792018B; DE2963573D1; DE2818403A1; AU526681B2; PT69553A; ES479820A1; JPS54148792A; FI791343A; IL57138A0; EP0005232B1; ES482472A1; AU4648079A; GR71694B

Description

c/ valamilyen /ÍV/ általános képletü vegyületet - a /IV/ ál-< talános képletben R^’ a fent R^-re megadott jelentésen belül valamilyen NHR^ általános képletü szekunder aminocsoportot je-í jent, ahol R^ jelentése 14 szénatomos alkilcsoport és R₂, R^ ég m jelentése a fent megadott - valamilyen /X/ általános képletü alkilezőszerrel - a /X/ általános képletben Z jelentése jód-, klór- vagy brómatom és R^ jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénlánca alkilcsoport - a szubsztituensek: adott esetben egy vagy két metoxicsoporttal szubsztituált fenil-, di-/l-4 szénatomos aIki1/-amino-, 5-7 tagú telített, nitrogénatartalmu heterociklusos gyűrűvel, mely adott esetben további heteroatomként oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz és a második nitrogónatomhoz metoxi-fenil-csoport kapcsolódik, szubsztituálva lehetnek - reagálhatunk, vagy d/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, me.lyek képletében R^, R^ és m jelentése a fent megadott és R₂ jelentése nitro-fenilesöpört, valamilyen /1*/ általános képletü vegyületet - az /1’/ általános képletben Rp R^ és m jelentése a fent megadott és Rg’ jelentése fenilcsoport r Rg’-fenil-csoportját utólag nitrocsoporttal szubsztituáljak.

és adott esetben egy olyan /1/ általános képletü vegyületet, melynek képletében R₂ jelentése niürofenilesöpört, redukálunk vagy egy olyan /1/ általános képletü vegyület, melynek képletében R₂ jelentése hidroxi-fenil- és R^ jelentése hidroxilcsoport, észterezünk vagy egy olyan /1/ általános képletü vegyületet, melynek képletében R₂ és/vagy R^ jelentése halogénatom, hidrolizálunk vagy egy olyan /1/ általános képletü vegyületet, melynek képletében Rg és/vagy R^ jelentése 1-4 gzénatomos alkoxicsoport, hasítunk, és adott esetben a bármely eljárás szerint kapott terméket a fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, és a kapott terméket izoláljuk.

Ismert, hogy a 5-piperazino-izokinolin erősen gátolja a trombociták agregációját /lásd a 2 503 961 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot/, továbbá hogy a 3-amino-4-fenil-izokinolin-származékok hatnak a központi idegrendszerre. A 2 030 675 számú német szövetségi köztársáságbeli közrebocsátási irat szerint az utóbbi vegyületek neuromuszkuláris blokkoló, anasztetikus és analgetikus hatásúak, felhasználhatók a központi idegrendszerre ható depresszánsként.

Fentiek alapján meglepő, hogy a találmány szerint előállított izokinolin-szárraazékok, melyek szerkezete csak kismértékben különbözik a fent nevezett ismert vegyületekétől, teljesen ellentétesen hatnak a központi idegrendszerre, mivel belőlük antidepressziós gyógyszerkészítmények állíthatók elő.

Λ találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik azok az /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben

R^ előnyös jelentése valamilyen -NR^R^ általános képletü aminocsoport, amelyben

R_Z| és Rcj jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot, 1-4 szénatomos, egye

-2182.028 nea vagy elágazó szénláncu alkilcsoportot, vagy R^ és R<- a közbezárt nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos csoportot képez, amely adott esetben egy szénatom helyett oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, különösen a piperidino-4 imidazolino-, morfolino-, diazepino- vagy piperazonocsoportot, mely utóbbi két csoport nitrogén-i vagy szénatomján 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szén* atomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinií-, 1-4 szénatomos hidroxialkil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal, adott esetbon egy vagy két metoxicsoporttal szubsztituált fenil-, formil-, benzoil-amino- vagy mono- vagy dihalogén-benzoil·? -/1-5 szénatomos/alkil-csoporttal szubsztituálva lehet,

Rn előnyös jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, aminocsoport-» tál mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,

R, ' előnyös jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-,nit? ro-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport, m előnyös jelentése a fent megadott.

Különösen előnyösek azok az /1/ általános képletü vegyületek, melyekben

R^ előnyös jelentése valamilyen -NR^R^ általános képletü csoport, amelyben

R^ és R(- a közbezárt nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos csoportot képez, amely adott esetben egy szénatom helyett oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz - előnyösen piperidino-,imidazolino-, . morf olino- és N-X-piperazinil-il-csoportot, melyben

X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, β-hidroxi-etil-, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Rp előnyös jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, amino- vagy metoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,

Rz előnyös jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil^p vagy metoxicsoport - aholis a szubsztituensek célszerűen 6- és/vagy 7-helyzetüek, m jelentése 1 vagy 2.

a/ eljárás

Az a/ eljárás értelmében úgy járunk el, hogy 1 mól /Yíf általános képletü vegyületet legalább 2 mólekvivalensnyi /IX/ általános képletü aminnal reagáltatunk, mivel 1 mól amin elhasználódik a reakció közben keletkezett hidrogénhalo^enid lekötésére.· A reakció meggyorsítása érdekében azonban néha előnyösen - legfeljebb - 15 szőrös feleslegü amint alkalmazunk. Ha ekvimoláros mennyiségű aminnal dolgozunk, úgy savlekötőszerként a reakcióelegyhez még valamilyen tercier amint adunk -például Eikolint, 1,4-diaza-bicikloΓ5,2,2~Ι-oktánt, 1,5-diaza-biciklo 5,4,Ö^undec-5-ént vagy kálium-karbonátot.

Amennyiben a reakcióhoz oldószereket alkalmazunk, u^y ezek célszerűen indifferens., vízmentes szerves oldószerek - például

-3182.028 étilónrlikol-monoeteléter, oktanol, dietilénglikol-dimetiléter, dietilénglikol-dibutiléter, toluol, xilol, klór-benzol, diklór-benzol,’triklór-benzol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy hexametil-foszforsav-triamid.

A reakciót általában 80 - 220 °C - előnyösen 120 - 180 °Chőmérsékleten folytatjuk le. A reakciónak akkor van vége, ha megszűnik a széndioxid-fejlődés.

' A /11/ általános képletü kiindulási vegyületet a P 28 11 361.3 számú Német Szövetségi Közt ársas ág-be 11 szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamilyen /V/ általános képletü vegyületet - az /V/ általános képletben R₂, R^ és m jelentése a tárgyi körben megadott - valamilyen - savamidból és savkloridból képezett - Vilsmeier-addukttal reagáltatunk, a kapott /VI/ általános képletü vegyületet - a /VI/ általános képletben R₂, R^ és m jelentése a tárgyi körben megadott, Y jelentése klór-vagy brómatom és B és C jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport - oxidáljuk, és a kapott /VII/ általános képletü vegyület -a /VII/ általános képletben R₂, R^ és m jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése klór- vagy brómatom - forrni lesoportját karboxilcsoporttá oxidáljuk.

eljárás

A b/ eljárás értelmében valamilyen /111/ általános képletü vegyületet reagáltatunk a /IX/ általános képletü aminnal az a/ eljárásban leírtakkal analóg módon.

A /111/ általános képletü kiindulási vegyületet oly módon állitjuk elő, hogy valamilyen /VIII/ általános képletü vegyületet - a /VITT/ általános képletben Rg, R^ és m .jelentése a tárgyi körben megadott - valamilyen savkloriddal vagy - bromiddalpeldául tionil-kloriddal, foszfor-oxikloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy £oszfor-tribromoddal - reagáltatunk. A /VIII/ általános képletü vegyületeket pedig ismert módon állíthatjuk elő, például 0-aci1-fenilecetsav-származékok ammóniáé ciklizálásával JJKhim: Geterokslkl. S.oedin,, 8. 1103 /1976/5 Rocz. chem., 21» ^» /1977/J.

c/ eljárás

A c eljárás értelmében valamilyen /IV/ általános képletü vegyület R^’-szekunder aminocsoportját alkilezzük.

d/ eljárás

A d/ eljárás értelmében valamilyen /1*/ általános képletü vegyület R₂’-fenilesöpörtját utólag szubsztituáljuk elektrofil szubsztitúció segitségével. Ilyen reakció például a nitrálás. A nitrálást a szokásos nitrálási reakciókörülmények - kénsav, salétromsav, jéghütés - között végezzük.

Adott esetben a kapott /1/ általános képletü vegyületek R^ csoportját vagy az Rg-fenilesöpörton lévő szubsztituenst a tárgyi körben megadott jelentésen belül egy másik csoporttá alakítjuk; például aminocsoport kialakítása nitrocsoport redukciójav a 1 ·

Az aminocsoport kialakítására például akkor kerül sor, ha az R₂ = 4-nitrofenil-csoportot 4-aminofenil-csoporttá akarjuk redukálni. A redukciót a szokásos módon végezzük, például Raney-4182.028

-nikollel ős etanollal vagy vaspor és sósav keverékével.

Az helyén hidroxi1-csoportot tartalmazó vegyületet.például a 7-hidroxicsoportOt tartalmazó vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7-metoxicsoportot tartalmazó vegyület éterhasitását hidrogén-bromiddal végezzük vizes ecetsav-oldat-^;ben 50 - 120 °C hőmérsékleten.

A találmány szerinti uj vegyületeknek értékes gyógyászati, hatásuk van, igy egyéb farmakológiai hatásuk mellett a közpon- ’ ti idegrendszerre is hatnak. Nemcsak gátolják az elektromos * áram okozta görcsöket és meghosszabbítják a hexabarbitállal kiváltott narkózist, hanem egereknél eliminálják a tetrabenzazin-okozta ptózist. A felsorolt tulajdonságok következtében a találmány szerinti vegyületeket antidepressziv hatású gyógyszer-’ -készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk.

A hatóanyagok farmakológiai hatásának bemutatására a következő vizsgálatokat végeztük el:

A./ Egereken intraperitoneális adagolással mért akut toxicitás

Kisérleti állatként 20-30 g súlyú him egereket /Gassner, NMRI/ használtunk. Csoportokként 6-6 állatot vizsgáltunk. A vizsgálandó anyagot 1 ^-os metil-hidroxi-eti1-cellulózban /tilózban/ szuszpendáltuk és az állatoknak 10 ml/kg testsúly térfogatban adagoltuk intraperitoneálisan /i.p./. A hatóanyagot 3, 10, 30 és 100 mg/kg testsúly dózisban alkalmaztuk. Az akut letális dózis értéket /ΑΕΏ^θ/ grafikusan határoztuk meg az adagolás után 24 órán belül elhalt egerek számából és a következő táblázatban mutatjuk be.

B./ Tetrabenzinnal indukált ptosis gátlása egereknél intraperitoneális adagolás esetén

Kísérleti állatként 20-25 g súlyú him egereket /Gassner, NMRI/ használtunk. Csoportokként 5~5 állatot vizsgáltunk. A vizsgálandó anyagot 1 %-os metil-hidroxi-etil-cellulózban /tilózben/ szuszpendáltuk ég az állatoknak 10 ml/kg testsúly térfogatban adagoltuk intraperitoneálisan /i.p./. A hatóanyagot 5» 10 ég 20 mg/kg testsúly dózisban alkalmaztuk. A kontroll csoportnak 10 ml/kg tilózt adagoltunk i.p. .

‘ A vizsgálandó anyagot 30 perccel a tetrabenacin adagolás /i.p./ előtt adtuk be. A kontroll csoport 1 %-os tilózt es tetrabenacint kapott ugyanilyen időben.

perccel a tetrabenacin injekció /40 m^/kg i.p./ után az állatokat egyenként müanyagdobozba helyeztük es 1 perccel később a következő séma szerint megállapítottuk a gátlás mértékét: gátlás szemek ezernek szemek szemel: szemek ED50 lág indexet /maximálisan 4/ 5θ %-kal csökkenti. Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze.

index: teljesen zárva 3/4 részben 1/2 részben 1/4 részben nyitva értékként azt zárva zárva zárva gátlás/ gátlás/ gátlás/ gátlás/ gátlás/ az értéket fogadtuk el, amely az átlagos gátC./ A noradrenalin viszontfelvételének gátlása a sinaptosomákban

Patkányagyak sina'ptosomáit a Whittaker módszerrel /Handbook

-5182.028 of Neurochemistry 2, 237-364, Editor A. Lajtha, London and New York 1969/ izoláltuk és a monoamin felvételt a Schacht-Heptner módszerrel /Biochemical Pharmac. 23, 3413 - 3422/ mértük. A ^1ZíC-noradrenalln felvételt egy Krebs-Henseleit-bikarbonátpufferben, pH = 7,4 mértük, amely 11 mmol glükózt tartalmaz. 2,5 ml ginaptosoma-szuszpenziót jelzett noradrenalinna1 inkubáltuk 37 °C hőmérsékleten a vizsgálandó anyaggal együtt és anélkül, Az inkubálási idő 4 perc. A további felvételt jeges hűtéssel állítottuk meg. A nem specifikus adszorpció kizárása végett egy' kontroll próbát 0 °C hőmérsékleten inkubáltunk egyébként azono^j körülmények között. A felvett noradrenalint a membránszürési j technikával egy 25 mm átmérőjű és 0,6 /um pórus méretű celluléenitrát szűrővel ellátott Millipore Sampling Manifold-dal mértük·. A sinaptosorcákat csökkentett nyomáson összegyűjtöttük és rádióaktivitásukat Packard-trikarbon-szcintillációs számlálóval mértük. A felvett noradrenalin mennyiségét az inkubációs keverékhez adagolt rádióaktivitás százalékában adtuk meg.

A következő táblázat az ΙΟ^θ értékeket /inhibition concenbration/ a vizsgált anyag azon koncentrációját adják meg, melyek a ^1ZíC-noradrenalin felvételét 50 %-ban gátolják.

I. Táblázat

A farmakológiai vizsgálatok eredményei

Példa száma	ald₅₀ /mg/kg/ i.p.	Tetrabenazin-ptosis ED^q /mg/kg/i.p.	Noradreanlinfelvételének gátlása IOr-n mmol 50	Terápiái index aid₅₀TBZ-pto
1.	75,0	0,5	0,04	150
3*	200,0	0,17	0,021	1180
7.*	175,0	0,53	-	330
12.	175,0	0,60	-	290
13.	' 85,0	0,23	0,084	370
27*	173,0	0,48	0,028	360
28.	>300,0	0,54	0,23	>550
29.	194,0	0,91	.0,17	210
3o*	55,0	0,12	>1,0	460
31*	>300,0	0,21	-	>1440
32*	173,0	0,21	-	825
33.	194,0	1,25	-	155
14*	125,0	0,36	0,008	350
34*	227,0	0,21	0,027	1080
35.	194,0	0,15	0,90	1300
15*	200,0	0,43	0,13	460
36;	110,0	0,24	0,07	460
37.	110,0	0,06	0,022 /	1840
38.	110,0	0,76	0,10	1450
39·	200,0	0,20	0,015	1000
40.	227,0	0,54	0,15	420
41;	300,0	0,77		380
42.	193,0	0,17	0,035	1140
43.	200,0	0,37		540
44.	230,0	0,80 ·	0,023	280
45 ·	193,0	0,76	0,15	255

-6182.028

108 imipramin 75,0 desiprarain 75,0

2,10

0,70

0,080

0,025

A találmány szerinti hatóanyagokat összekeverjük fiziológiai szempontból alkalmas segéd- és/vag^ hordozóanyagokkal, és igy kapjuk a különböző gyógyszerkészítményeket.

Orális készítményeket úgy kapunk, hogy a találmány szerin·ti hatóanyagokat összekeverjük a gyógyszergyártásban szokásos anyagokkal és igy kapunk tablettákat, kapszulákat, kúpokat, vir zes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókat vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat, száraz vagy nedves granulátumokat. E ké4szittnényekhez előnyösen a következő ínért hordozóanyagokat alkalmazhatjuk: például szilárd hordozóanyagként magnézium-karbonátot, tejcukrot, kukorica-keményítőt, olajos hordozóanyagként vagy oldószerként növényi vagy állati olajokat, például napraforgó-olajat vagy csukamáj-olajat.

Az intravénás készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat vagy fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászati készítményeknél szokásos anyagok segítségével oldatba visszük.

A találmány szerinti hatóanyagok például a következő savakkal képeznek fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sókat: sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, foszforsav, kénsav, amido-szulfonsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav,propionsav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, malonsav, fumársav,oxálsav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetursav, erabonsav, naftalin-l,5~diszulfonsav, aszkorbinsav, feni1-ecetsav, p-amíno-szalicilsav, hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, vagy savas csoportokat tartalmazó szintetikus gyanták, például ioncserélő gyanták.

Az intravénás készítményekhez alkalmazható, a találmány szerinti vegyületek fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóit oldó oldószerek például a következők: viz, fiziológiás nátrium-klorid-oldat, vagy.alkohol - például etanol. propán-diol vagy glicerin -, vagy valamilyen cukor-oldat, például glükóz- vagy ’mannit-oldat, vagy a fenti oldószerekből készült elegyek. . ..

1. példa

1-Fenil-J-/N-metil-piperazino/-izokinolin-hidroklórid g 1-fenil-3-klór-izokinolin-4-karbonsavat 90 ml N-metil-piperazinban 2 óra leforgása alatt 150 °C hőmérsékletre hevítünk., A reakcióelegyet 6 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten tartjuk. Ha befejeződött a széndioxid-fejlődés, lehűtjük a reakcióelegyet, és viz és toluol közötti megosztásnak vetjük alá. Az elválasztott toluolos fázist vizzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban leporoljuk az oldószert. Az olajos maradékot hidrogén-kloriddal telített etanol segítségével a kristályos hidrokloriddá alakítjuk. Op: 278 - 282 °C.

A kiindulási 1-fenil-3-klór-izokinolin-4-karbonsav előállítása

53,5 g 1-fenil-3-klór-izokinolin-4-aldehidet 1,5 1 aceton és 500 ml pH = 7-es foszfát-puffer-oldat elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 40°C hőmérsékleten, 2 óra leforgása alatt részletekben 40 g kálium-permanganátot adagolunk és a reakció·'-, elegyet 40 °C hőmérsékleten további 2 órán keresztül keverjük. A kúlium-perraanganút feleslegét elbontjuk 10 g nátrium-hidro-;

-7182.028 gén-szulfittál, az oldatot rotációs bepárló segítségével 500 ml-re koncentráljuk, majd szűrjük. A szürlet pH-ját koncentrált sósav-oldat segítségével 4-re állítjuk be és etilacetáttal alaposan extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és igy kapunk 41,1 g cim szerinti kiindulási vegyületet.

Op: 208 °C.

Az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő az I. táblázatban összefoglalt /1/ általános képletü vegyületeket és e vegyületek savaddíciós sóit. A II. táblázatban megadjuk R·^, R₂és Rj jelentését /m jelentése 1/ valamint a végtermék op-ját.

II. Táblázat /1/ általános képletü vegyületek

Példa száms	‘ ^R1 1 ^x	r₂	^E5	Op: °C/só	/op °C/
2.	N-metil-piperazino-	fenil-	7-klór-	131-133/HCl	/307-309/
3.	piperazino-	fenil-	hidrogén-	107-118/HC1	/284-287/
4*	piperidino-	fenil-	hidrogén-	olaj /HC1	/115-157/
5.	N-f ortnil-piperazino-	fenil-	hidrogén-	133-135
6 ·	N-metil -piperazino	4-klór-f enil-	hidrogén-	/HC1	/277-280/
7.	N-metil -piperazino	2-tolil-	hidrogén-	gyanta/HCl	/216-218/
8.	N-metil-piperazino-	2-fluor-fenil	hidrogén-	gyanta/HCl	/146-150/
9.	N-metil-piperazino-	4-nitro-fonil-	hidrogén	/HC1	/287-289/

10. példa

3-/N-Butil-piperazino/-l-feni1-izokinolin-hidroklorid

6,65 6 1-f eni l-J-piperazino-izokino lint és 4,75 g N-butil-bromidot 4,88 g nátrium-karbonáttal ós 0,2 g káliumjodiddal 150 ml toluolban 4 napon keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel mossuk, szárítjuk ég rotációs bepárló segítségével bepároljuk. Barna olaj marad viszsza, amelyet hidrogén-kloriddal telített etanolla 1 kezelve 5,7 g kristályos cim szerinti terméket kapunk.

Op.: 216 - 218 °C.

11. példa

1-F eni 1-3-4 N-[3-/4-fluor-benzoi l/-propi 11 -piperazinor-izokinolin ^c -j

6»65 g l-fenil-3-piperazino-izokinolint, 6,9 g 4-fluor-U^klor-butirofenont, 4,88 g nátrium-karbonátot és 0,2 g kálium-jodidot 140 ml toluolban 5 napon keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy feldolgozását a 10. példa szerint; végezzük, és igy 8,4 g sötét színű gyantát kapunk, amelyet hidrogén-kloriddal telített etanollal kezelve kristályos cim szerinti terméket kapunk.

Op.: 217 - 220°C.

-8182.028

12. ró Ida

1-/4-Ami no-feni l/-3-/N-metil-piperazino/-izokinolin-hidro-klorid

4.8 3-/N-metil-piperazino/-l-/4-nitro-fenil/-izokinolin-hidrokloridot 900 ml metanolban 1 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládium jelenlétiben, szobahőmérsékleten, 1 atmoszféra hidrogéngáz-nyomáson hidrogénezünk. A nitro-ceoportot tartalmazó izokinolin-származék 1 óra alatt felveszi az elméleti mennyiségű hidrogént. A katalizátort ekkor kiszűrjük és az oldatot rotációs bepárló'segítségével bepároljuk. így kapunk

3,9 g cim szerinti terméket.

Op: 247- 248 °C.

13« példa

3-piperazino-l-/2-fluor-fenil/-izokinolin .

3-klór-l-/2-fluor-feniy-izokinolinból az 1. példában leirt módon piperazinnal állítjuk elő a cim szerinti vegyületet. A hidroklorid só olvadáspont ja:222 - 225°C

13. példa

3-piperazino-l-/4-hidroxi-fenil/-izokinolin

3.8 g 3-piperazino-l-/4-butoxi—fenil/-izokinolint 20 ml 33 %-os hidrogénbromid-jégecet oldatban és 20 ml 48 %-os vizes hidrogénbromid oldatban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban beszűkítjük és a maradékot vizben oldjuk. Az oldat pH-ját félig telített nátriumhidroxiddal 10-re állítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist száritjuk ós vákuumban bepároljuk, a terméket hidrokloridként izoláljuk.

Olvadáspont: 257 - 262 °C.

15» példa

3-piperazino-l-/2-metoxi—fenil/-izokinolin és 3-/4-metil-piperazino/-l-/2-metoxi-fenil/-izokinolin

1.9 5 3-piperazino-l-/2-hidroxi-fenil/-izokinolint 200 ml metanolban feleslegben vett éteres diazometán oldattal elegyítünk. Az oldatot 48 órán keresztül szobahőmérsékleten tároljuk, majd bepároljuk és a maradékot szilikagélen kloroform-metanol 9:1 eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 0,5 g 3-/4-metil-piperazino/-l-/2-metoxi-fenil/-izokinolint kapunk kemény gyanta formájában, melynek hidroklorid sója 233 - 236 °C hőmérsékleten olvad. A kromatográfiás oszlopot metanollal eluálva 0,7 g

3-piperazino-l-/2-metoxi-fenil/-izokinolint kapunk, melynek hidroklorid sója 100 °C hőmérsékleten bomlik.

16. példa

3-piperazino-l-fenil-izokinolin

4,8 g 3-klór-l-feni1-izokinolint 50 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben 20 g piperazinnal forralunk 3 napon keresztül visszafolyatás közben. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot viz és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetásos fázist vizzel mossuk, szárítjuk és az oldószert leszivatjuk. Ily módon 4,2 g cim szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 107 - íltí °C.

A 3-klór-l-fenil-izokinolin kiinduló anyag előállítása;

g 3-hidroxi-l-feni1-izokinolint 220 ml foszforoxikloridban 24 órán keresztül autoklávban 180 - 200 °C hőmérsékleten hevítünk. Lehűlés után a feleslegee foszforoxikloridot le

-9182.028 desztilláljuk és a maradékot toluol és viz között megosztjuk, A toluolos fázist vízzel és nátrium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módpn 16,8 g 3-klór-fenil-izokinoli'nt kapunk, melynek olvadáspontja: 86 - 87 °C.

17. példa

3-piperazino-l-tolil-izokinolin

3-klór-l-tolil-izokinolinból kiindulva a 16. példában leirt módon piperazinnal kapjuk a cim szerinti terméket világosbarna gyanta formájában. A hidrogénklorid só olvadáspontja: 228 - 230 °0.

18, példa

-/4-me t i 1-pipe ráz ino/-7-ni t r o-1-f eni 1—izokinolin g 374-metil-í)iperazino/-l-fenil-izokinolint 1,5 liter vízben jeghütés közben 250 <nl 65 %-os salétromsavval elegyítünk. A hőmérsékletet engedjük 10 °0-ra emelkedni és a reakciót elegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük 1 órán keresztül. Az oldatot leöntjük a csapadékról, kálium-karbonáttal lugositjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kloroform-metanol eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 4,8 g cim szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 199 - 200 °0.

19» példa

3-/4-karbetoxi-piperazino/-l-fenil-izokinolin

5,8 g 3-piperazino-l-fenil-izokinolint feloldunk 100 ml toluolban, hozzáadunk 4,24 g klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk az elegyhez és 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A szervetlen csapadékot leszűrjük, a toluolos oldatot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diizo-propil-éterből átkristályositva nyerjük a terméket, melynek olvadáspontja: 111 - 113°C.

20. példa

3-/4-metil-piperazino/-l-/4-raetoxi-fenil/-izokinolin

2,7 g 3-N-metil-piperazino-l-/4-hidroxi-fenil/-izokinolint 150 ml metanolban oldunk, feleslegben alkalmazott éteres diazometán oldattal elegyítjük és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A felesleges diazometánt jégecettel lekötjük és az oldatot beszűkítjük. A sárgás olajat hidrogén-klorid gázzal telitett abszolút etanolból át kristályosítva kapjuk a cim szerinti vegyület hidrogén-klorid sóját, melynek olvadáspontja :-273 - 276 °C.

21. példa

3-/4-metil-piperazino/-l-/4-hidroxi-fenil/-izokinolin

5,4 g 374-metil-piperazino/-l-/4-fluor-fenil/-izokinolintí 30 g kalium-hidroxiddal 60 ml butanolban lassan 225 °C hőmérsékletre hevítünk és ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 órán keresztül. Az olvadékot vízben oldjuk és sósavval pH-ját 8-9 értékre állítjuk. A vizes oldatot toluollal extraháljuk. Ily módon 1,3 g amorf terméket kapunk, melynek hidrokloridja 269-270 °C hőmérsékleten olvad.

22« példa

6-hidroxi-373-dimetilamino-propilamino/-l-f eni 1-izokinolin

1,6 g 6-butoxi-3-/3-dimetilamino-propilamino/-l-fenil-izokinolint 50 g piridin-hidrokloridban 5 órán keresztül 160 °C

-10182 0?« hőmérsékleten hevítünk. Lehűlés után vizzel hígítjuk és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az oldatot toluollal és a kapott toluolos fázist 2 n nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A nátrium-hidroxidot koncentrált sósavval megsavanyitjuk és ezután nátrium-karbonáttal lugositjuk. A terméket metilén-kloridf dal izoláljuk, melynek dioxalát sója 140-145,°C hőmérsékleten olvad.

23., példa

5-/2-di éti lamino-et iIamino/-l-/4-amino-fenil/-lzokinolin 3-/2-diéti lamino-etilamino/-l-/4₇nitro-fenil/-lzokinolinból a 12. példában leirt módon hldrogénezéseel kapjuk a cím szerinti vegyületet olajos formában, melynek trioxalát sója 135 - 138 °0 hőmérsékleten olvad.

24. példa

3.6- bi sz-/4-met i1-pipera zi no/-l-/2-fluor-fenil/-iz okinoli^

3,3 g 6-fluor-3-/4-metil-piperazino/-l-/2-fluor-feni1/-

-izokinolint 25 ml N-metil-piperazinnal visszafolyatás közben főzünk 6 órán keresztül, A reakcióselegyet lehűtjük, vizzel hígítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos fázist szárítjuk es az oldószert bepároljuk. Az olajos maradékból 2,7 g dihidro* klorid só állítható elő, melynek olvadáspontja: 291 - 293 ^ÖC.

25. példa ,6-dipiperazino-l-/2-f luor-f eni 1/M.zokinolin

A 24. példával analóg módon állítható elő 6-f luor-3-piper* azino-l-/2-fluor-fenil/-izokinolinból és piperazinból a cim ' szerinti termék. A dihidroklorid olvadáspontja: 245 - 255 °C.

26. példa

3.6- bisz-/3-dimetilarnino-propilamino/-l-fenil-izokinolin

A 24. példával analóg módon állítható elő 6-fluor-3-/3-di* metilamin.o-propilamino/~l-fenil-izokinolinból és .3-dimetilamino-propilaminból a cim'szerinti termék. A tetraoxalát só olvadáspontja: 90 - 110 °C.

Hasonló módon állíthatók elő a következő /1/ általános képletü vegyületek

Példa száma	^S1	^B2	^s3	Op/só °0	Op/bázis °C
27.	1,4-diazaciklo heptán-l-il	fenil	H	238-240 /HOl	olaj
28. t	4-metil-piper- azino	2-klór-6-fluor-fenil	H	272-274 /HOl/	olaj
29.	piperazino	2-klór-6-fluor-fenil	H	263-265 /HC1/	olaj
30.	4-/2-hidroxi-etil/-piperazino	fenil	H	262-265 /HOl/	olaj
31.	4-metll-piper-azino	2-fluor-fenil	6-f 1 uor	230-233 /HC1/	116-11/
32.	piperazino	2-f1uor-fenil	6-f1uor	263-266 /HC1/	olaj
33.	4-n-butil-piperazino	,2-fluor-fenil	H	165-167 - -/HOl/	olaj

-11182.028

Példa száma	^H1	^R2	^H3	Op/só °C	Op/bázis °C
34.	piperazino	2-hidroxi-fenil	H	268-269 /HC1/	168-171
35.	piperazino	4-hidroxi-fenil	H	173-180 /HC1/	olaj
36.	piperazino	tőül	H	228-230 /HC1/	gyanta
37.	piperazino	2-fluor-fenil	H	222-225 /HC1/	olaj
38.	N-metil-piperazino	4-fluor-fenil	H	274-277	olaj
39.	N-metil-piperazino	4-hidroxi-fenil	H	269-270 /HC1/	gyanta
40.	piperazino	4-meti1-fenil	H	262-264 /H01/	gyanta
41.	N-metil-piperazino	3-amino-fenil	H	270-280 /HC1/	olaj
42.	piperazino	2-klór-fenil	H	273-276 /HC1/	olaj
43.	N-metil-piperazino	2-hidroxi-fenil	H	284-287 /HC1/	gyanta
44.	2-metil-piperazino	fenil	H	264-265 /HC1/	olaj
45.	N-metil-piperazino	2-klór-fenil	H	amorf /HC1/	gyanta
46.	4-metil-piperazino	fenil 6-	-klór	307-309 /HC1/	131-133
47.	3-dimetilamino- -propilaminő	fenil	H i	149-151 /dioxalát/	76-78
48.	4-benzoilamíno-piperazino	fenil	H	—	224-225
49.	piperazino	4-klór-fenil	H	284-287 /HC1/	olaj
50.	mórfolinó	fenil	H	-	104-105
51.	piperazino	2-metil- 6- -fenil	-klór	296-299 /HC1/	olaj
52.	imidazolino	fenil	H	290-293 /HC1/	156-159
53.	4-metil-piperazino	fenil 5-flvtor	295-298 /HC1/	125-127
54.	piperazino	fenil 5·	-metil	267-270 /HC1/	107-109
55. 56.	amino 2-dietilamino-etilamino	fenil fenil	H 268-272 /HC1/ H 152-154 /dioxalát/	olaj 152-154

-12182.028

Példa száma	^R1	h₂	^H3	Op/só °C	Op/bázi. °G
57-	2-morfolino-etilamino	fenil	H	246-248 /2HG1/		olaj
58.	3-morfolino-propilamino	fenil	H	152-155 /dimaleinát/	olaj
59.	4-metil-piperazino	feiail	6,7-trimetilén	244-246 /HC1/		olaj
60.	4-/2-metoxi-fenil/-piperazino	fenil	H	142-144 /Hűl/
61.	2-/2,4-dimet-	fenil	H	89-93		olaj

oxi-fenil/-et11-

	amino
62.	2-dietilamino-etilamino	2-fluor-fenil	H	130-133 /dioxalát/	olaj
63.	4-metil-piperazino	fenil	6,7-dimetoxi	239-241 /HC1/	olaj
64.	3-/4-/2-metoxi- fenil -fenil/-piperaz i no-pr opila mi no	H	126-129 /dimaleinát/	olaj
65·	2-dietilamino-etilamino	fenil	6,7-dimetoxi	140-142 /dimaleinát/	olaj
66.	2-piperidil-etilamino	fenil	H	165-168 /dioxalát/	olaj
67.	3-dietilamino-propilamino	fenil	H	102-105 /dioxalát/	olaj
68.	metilamino	fenil	H	179-181 /HC1/	olaj
69.	dimetilamino	fenil	H	216-218 /HC1/	olaj
70.	3-dibut ilamino-propilaminő	fenil	H	140-150 /dioxalát/	olaj
71.	3-dimetilamino-propilamino	fenil	6-fluor	122-126 /dioxalát/	olaj
72.	piperazino	fenil	7-metoxi	• 204-207 /oxalát/	olaj
73.	3-metil-piperazino	fenil	H	138-140 /olaj/	olaj
74.	3,5-dimetil-piperazino	fenil	H	305-309 /HC1/	olaj
75.	2,5-dimetil-piperazino	fenil	H	232-235 /HC1/	olaj
76.	piperazino 4-trifluor- metil-fenil	H	297-300 /HC1/	olaj
77.	2-rdietilamino-	fenil	6-f luor	139-143	olaj

-étilamino

-13182.028

Példa száma	^R1		«3	Op/só i c	gp/bázis
78.	4-/3-/4-fluor- 4	-klór	H	193-196	olaj
	-benzoil/-pro- pil-/piperazino	fenil		/HC1/

79.	4-/4-fluor-benzoil/-piperazi-	fenil	H	—	167-169
	no
80.	luor-	2-fluor-	H	195-198	olaj
	benzoi1-propi1/- -piperazino	-fenil		/HC1/

81.	zj._/3_/4_f luor-	2-metil-	H	172-175	olaj
	benzoil/-propil/-piperazino	-fenil		/HC1/

82.	4-n-butil-pipe-	2-fluor-	H	165-167	olaj
	razino	fenil		/HC1/
83.	4-/3-/4-Íluor-	fenil	H	.198-201	olaj
	benzoil/-propil/-l,4-diazac i klohept án-l-i1			/HC1/


84.	4-/3-/2,4-difluor	- fenil	H	187-189	olaj
	be nz oil/-propi1/- -piperazino			/HC1/

85.	4-/3-/4-fluorben-	2-metoxi-	- H	92-94	olaj
	zoi1/-propil/-piperazino	-fenil		/HC1/

86.	4-/3-/4-fluor-	fenil	H	140-150	olaj
	-benzoil/-propil/-3-metil-			/HC1/

	-piperazlno
87.	4-allil-piperazi-	fenil	H	247-248	olaj
	no			/HG1/
88.	4-propargil-pipe-	fenil	H	244-245	olaj
	razino			/HC1/
89.	3-diraetil-amino-	fenil	H	149-151	76-78
	-propil			/dioxalát/
90.	2-dietil-amino-	fenil	H	152-154	olaj
	-etil-araino			/dioxalát/
91.	2-morfolino-eti1-	fenil	H	246-248	olaj
	-amino			/2HC1/
92.	2-morfolino-pro-	fenil	H	152-155	olaj
	pil-amino			/diraaleinát/
95.	2-dietil-amino-	2-fluor-	H	130-135	olaj
	-etil-amino	-fenil		/dioxalát/
94.	2-dietil-amino-	fenil	6,7-di-	140-142	olaj
	-etil-amino		metoxi	/dimaleinát/
95.	2-piperidil-etil-amino	fenil	H	165-168 /dioxalát/	olaj
96.	3-dibutil-aminő-	fenil	H	140-150	olaj
	-propil-amino			/dioxalát/	15

-14182.028

Példa száma	^R1	r₂	^a3	Op/só Op/bázis °C °C
97.	2-dietil-amino-etil-amino	fenil	6-fluor	139-143 /dioxalát/	olaj
98.	2-dietil-amino- -etil-amino	4-aminő-fenil	H	135-138 /dioxalát/	olaj
99.	3-dimetil-amino-propil-amino	fenil	6-bútoxi	159-162 /dioxalát/	olaj
100.	3-dimetil-amino- -propi 1-atnino	fenil	6-hidroxi	140-145 /dioxalát/	olaj
101.	2-pirrolidino-etil-amino	fenil	H	126-128 /dioxalát/	olaj
102.	l-metil-l-/2-metil-amino-etil-n/-amino	fenil	H	148-150 / HC1/	olaj

Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás uj /1/ általános képletü 3-amino-4-fenil-izokinolin-származékok és e vegyületek fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóinak előállítására - az /1/ általános képletben

Rj jelentése valamilyen -NR^R^ általános képletü aminocsoport, amelyben r₄ és Re jelentése azonos vagy különböző és lehetnek hidro* ^? génatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, mikor is ha

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szenatomos alkilcsoport, akkor R^ jelentése alkilcsoport, mely alkilcsoportok 1-4 szenatomos dialkilaminocsoporttal, adott esetben egy vagy két metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal vagy 5-7 tagú telitett, nitrogénatrtalmu heterociklusos gyűrűvel, mely adott esetben további heteroatomként oxigénvagy nitrogénatomot tartalmaz és a második nitrogénato.nhoz metoxi-fenil-csoport kapcsolódik,szubsztituálva lehetnek; vagy az R^ és R^ alkilcsoportok a közbezárt nitrogénatommal együtt 5~7 tagú gyűrűt képeznek, mely egy szénatom helyett nitrogén vagy oxigénatomot is tartalmazhat, különösen a piperidino-, imidazolino-, morfolino-, diazepino- vagy piperazinocsoport, ahol ez utóbbi két csoport nitrogén- vagy szénatomján 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-,1-4 szenatomos hidroxi-alki 1-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, adott esetben egy vagy' két metoxicsoporttal szubsztituált fenil-, formil-, benzoi1-amino- vagy mono- vagy dihalogén-benzoil-1-5-szénatomos/alkil-csoporttal szubsztituálva lehet,

R~ jelentése adott esetben egy vagy két haloménatómmal, nitro-, ’ amino- vagy hidroxilcsoportta], 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trimetilén vagy trifluorme ti lene söpört tál szubsztituált fenilcsoport,

-15182.028

R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, hidroxil* vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoport, 1-4 szénatomes dialkilamino-/l-6 szénatomos/-alkilaminocsoport, m jelentése 1 vagy 2 -, azzal jellemezve, hogy.

a/ valamilyen /11/ általános képletü vegyületet - a /11/ általános képletben R₂, Rj és m jelentése a tárgyi körben megadott és Ϊ jelentése klór- vagy brómatom - valamilyen /IX/ általános képletü aminnal - a /IX/ általános képletben R^ és R^ jelentése Rj-nél a tárgyi körben megadott - reagáltatunk 80-220°0 közötti hőmérsékleten, vagy b/ valamilyen /111/ általános képletü vegyületet - a /111/ általános képletben R₂, R^ és m jelentése a tárgyi körben megadott Y jelentése klór- vagy brómatom - valamilyen /IX/ általános képletü aminnal - /IX/ általános képletben R^ és R^ jelentése Rj-nél a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy c/ valamilyen /IV/ általános képletü vegyületet - a /IV/ általános képletben R/ a tárgyi körben R^-re megadott jelentésen belül valamilyen NHR^ általános képletü szekunder aminocsoportot jelent, ahol R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R₂* R₃ ég m jelentése a tárgyi körben megadott - valamilyen /X/ általános képletü alkilezőszerrel - a /X/ általános képletben · Z jelentés jód-, klór- vagy brómatom és Ηθ jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport - a szubsztituensek; adott esetben egy vagy két metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, di-/l-4 szénatomos alkil/-aminocsoporttal 5-7 tagú telitett, nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűvel, mely adott esetben további heteroatomként oxigén- vagy nitrogénatoraot tartalmaz és a második nitrogénatomhoz metoxi-feni1-csoport kapcsolódik, szubsztituálva lehetnek; reagáltatunk, vagy d/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, melynek képletében R^ és R^ és m jelentése a tárgyi körben megadott és R₂ jelentése nitrofenilesöpört, valamely /1*/ általános képletü vegyületet, a képletben R·^ és R^ és n jelentése a tárgyi körben megadott és R₂’ jelentése fenilesöpört, R₂*-fenil-csoportját utólag nitrocsoporttal szubsztituáljuk;

és kivánt esetben egy olyan /1/ általános képletü vegyületet, melynek képletében R₂ jelentése nitrofenilesoport, redukálunk vagy egy olyan /1/ általános képletü vegyületet, melynek képletében R₂ jelentése hidroxi-fenil- és R^ jelentése halogénatom, hidrolizálunk vagy egy olyan /1/ általános képletü vegyületet, melynek képletében R₂ és/vagy R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hasítunk; 5 és kivánt esetben a kapott terméket a fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk és a kapott terméket izoláljuk.

-16182.028
2. Eljárás görcsoldó és antidepressziv hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1, igénypont szerint előállított /1/ általános képletü vegyületbol, a képletben Rp Rg. Rj és m az 1. igénypontban megadott jelentésű, a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és stabilizálóanyagokkal kombinálva, ismert módon gyógyszerkészítményeket» előnyösen tablettákat, oldatokat készítünk.